本發(fā)明涉及農(nóng)藥合成，具體來說涉及一種含苯并噻唑的黃酮醇衍生物的制備方法及其在抗病毒方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、天然產(chǎn)物及其仿生農(nóng)藥具有對環(huán)境友好，作用位點獨特和高選擇性的特點，在防治植物病害方面起著越來越重要的作用。黃酮醇是一種特殊的黃酮化合物，也稱為3-羥基黃酮，廣泛存在于植物界中，約有2000多種，約占黃酮類化合物總數(shù)的1/3，最常見的有山奈酚、楊梅素和槲皮素等。黃酮醇具有諸多重要的藥理作用和生物活性，其一般具有很強的抗氧化作用、抑菌、抗病毒、抗癌等作用。因此，以此類化合物為先導(dǎo)，對其結(jié)構(gòu)進行改造，極有可能獲得具有優(yōu)良抗植物病毒活性的有機活性分子。這也說明，黃酮醇類化合物具有進一步的研究和應(yīng)用價值。

2、2017年，黃等(黃民國,阮祥輝,張菊平,李琴,王一會,陳麗娟,張橙,李普,薛偉.有機化學(xué),2017,37(08):2145-2152.)報道合成了一系列含有含磷酸酯基團的黃酮醇衍生物。生物測定結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對柑橘潰瘍病菌、水稻白葉枯病菌均具有較好的抑制活性。

3、2015年，han等(han,y.；ding,y.；xie,d.d；hu,d.y.；li,p.；li,x.t.；xue,w.；jin,l.h.；song,b.a.eur.j.med.chem.2015,92:732-737.)報道合成了一系列含有1,4-戊二烯-3-酮基團的黃酮醇類化合物，并評估了它們的抗病毒活性。生物活性測定表明，大部分化合物對黃瓜花葉病毒具有較強的抗病毒活性。

4、2023年，gong等(gong?c.y；meng?k.n；sun?z.l；zeng?w；an?y.s；zhou?h.q；qiuy.j；liu?d；xue?w.chem.biodivers.2023,21(2):e202301737)設(shè)計合成了一系列含喹唑啉酮的黃酮醇衍生物，抗病毒生物活性測試結(jié)果表明：化合物k5對tmv表現(xiàn)出顯著的治療活性,其50％有效濃度(ec50)值為139.6μg/ml，優(yōu)于商品藥寧南霉素296.0μg/ml。

5、黃酮醇源自天然產(chǎn)物，到目前為止，含有苯并噻唑的黃酮醇衍生物及其在農(nóng)藥方面的應(yīng)用卻未有報道，其對煙草花葉病毒的活性測試也未見報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種含苯并噻唑的黃酮醇衍生物的制備方法及應(yīng)用，通過將具有活性的苯并噻唑引入到黃酮醇的結(jié)構(gòu)中，合成了一系列具有抗植物病毒的含苯并噻唑的黃酮醇衍生物。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

3、一種含苯并噻唑的黃酮醇衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下所示：

4、

5、其中，當(dāng)r1不為氫原子時，r1為鄰位、對位或間位含有一個甲基、甲氧基、叔丁基或鹵原子，r2為甲基、甲氧基或鹵原子，鹵原子為氟、氯、溴。

6、一種含苯并噻唑的黃酮醇衍生物的制備方法，其合成路線如下：

7、(1)以鄰羥基苯乙酮與取代苯甲醛進行羥醛縮合反應(yīng)得到(e)-1-(2-羥基苯基)-3-(取代苯基)丙-2-烯-1-酮(中間體1)；

8、

9、(2)(e)-1-(2-羥基苯基)-3-(取代苯基)丙-2-烯-1-酮和氫氧化鈉以及雙氧水，以乙醇為溶劑，在室溫條件下制備3-羥基-2-(取代苯基)-4h-色烯-4-酮(中間體2)；

10、

11、(3)以取代2-氨基苯并噻唑與氯乙酰氯，以二氯甲烷為溶劑，碳酸鉀為縛酸劑，在室溫條件下發(fā)生取代反應(yīng)得到2-氯-n-(取代苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺(中間體3)；

12、

13、(4)2-氯-n-(取代苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺和3-羥基-2-(取代苯基)-4h-色烯-4-酮，以n,n-二甲基甲酰胺為溶劑，碳酸鉀為縛酸劑，100℃回流得到含苯并噻唑的黃酮醇衍生物(l)

14、

15、含苯并噻唑的黃酮醇衍生物在抗植物病毒的應(yīng)用。

16、所述的植物病毒為煙草花葉病毒。

17、本發(fā)明的有益技術(shù)效果如下：本申請將具有優(yōu)良活性的2-氨基苯并噻唑基團引入黃酮醇的結(jié)構(gòu)中，即黃酮醇的3-位羥基上連接2-氯-n-(取代苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺結(jié)構(gòu)。合成了一系列含苯并噻唑的黃酮醇衍生物，通過對所合成含苯并噻唑的黃酮醇衍生物的抗病毒活性測試，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物有優(yōu)良的抗植物病毒活性，可用于制備抗植物病毒的藥劑。

18、具體的，化合物l17，l20和l24對tmv的治療活性分別為67.5，71.8和66.4％，優(yōu)于寧南霉素(60.1％)；化合物l20和l21的抗tmv的保護活性分別為64.9和63.9％，優(yōu)于寧南霉素(61.2％)。根據(jù)初篩結(jié)果，對部分化合物進行了抗病毒活性的ec50測試，由測試結(jié)果可知，l17、l20、l24的ec50值分別為223.2、90.5、146.9μg/ml，優(yōu)于寧南霉素(252.0μg/ml)；l20和l21的ec50保護活性分別為202.2和162.6μg/ml，優(yōu)于寧南霉素(204.2μg/ml)。

技術(shù)特征：

1.一種含苯并噻唑的黃酮醇衍生物，其特征在于：結(jié)構(gòu)式如式l所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含苯并噻唑結(jié)構(gòu)的黃酮醇類衍生物，其特征在于：所述的鹵原子為氟、氯、溴。

3.一種如權(quán)利要求1所述含苯并噻唑的黃酮醇衍生物的制備方法，其特征在于：包括具體以下步驟：

4.如權(quán)利要求1或2所述的含苯并噻唑的黃酮醇衍生物在制備抗植物病毒藥物中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的植物病毒為煙草花葉病毒。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種含苯并噻唑的黃酮醇衍生物，其特征在于：結(jié)構(gòu)式如式L所示：其中：當(dāng)R1不為氫原子時，R1為鄰位、對位或間位含有一個甲基、甲氧基、叔丁基或鹵原子，R2為甲基、甲氧基或鹵原子。本發(fā)明通過對所公開的含苯并噻唑的黃酮醇衍生物進行抗病毒活性測試，證明本發(fā)明公開的含苯并噻唑的黃酮醇衍生物有很好的抗病毒活性，可應(yīng)用于制備抑制植物病毒藥劑。

技術(shù)研發(fā)人員：薛偉,田姣,白雪梅,楊涵,耿小婷,田芳,楊穎,申丹,胡慶雪
受保護的技術(shù)使用者：貴州大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8