本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)，特別涉及aim2的表達(dá)抑制劑在制備用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、多囊卵巢綜合征(polycystic?ovary?syndrome，pcos)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病，全球患病率為10％-13％。該疾病常以雄激素過多、排卵功能障礙及卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣?。研究表明，pcos患者出現(xiàn)排卵功能障礙的主要原因是卵泡發(fā)育異常，并且其與卵母細(xì)胞周圍的顆粒細(xì)胞異常增殖與顆粒細(xì)胞程序性死亡密切相關(guān)。

2、最近研究表明卵巢顆粒細(xì)胞中存在一種全新的細(xì)胞程序性死亡方式即泛凋亡(panoptosis)，并與卵巢早衰密切相關(guān)。panoptosis涵蓋了細(xì)胞焦亡、凋亡與壞死性凋亡三種主要形式。在顆粒細(xì)胞中，某些病理刺激如氧化應(yīng)激、感染等可激活細(xì)胞焦亡通路，破壞卵泡微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，影響卵子發(fā)育成熟。多項(xiàng)研究表明，pcos存在顆粒細(xì)胞焦亡，且細(xì)胞焦亡異常與pcos等疾病相關(guān)，導(dǎo)致顆粒細(xì)胞功能障礙和卵泡閉鎖增加。項(xiàng)雨等人的研究“高雄激素通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡影響卵巢顆粒細(xì)胞增殖”也表明，pcos中高雄激素可以激活慢性炎癥，從而誘發(fā)卵巢顆粒細(xì)胞焦亡，影響其增殖。pcos亦存在顆粒細(xì)胞凋亡。凋亡是一種受基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡，主要通過內(nèi)源性(線粒體介導(dǎo))和外源性(死亡受體介導(dǎo))途徑激活半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞發(fā)生皺縮、染色質(zhì)凝聚和dna片段化，最終被吞噬細(xì)胞清除而不引發(fā)炎癥。研究顯示，pcos卵巢顆粒細(xì)胞凋亡增加并與其排卵障礙的發(fā)生有關(guān)。壞死性凋亡是一種介于凋亡與壞死之間的細(xì)胞死亡方式，由腫瘤壞死因子受體(tnfr)等介導(dǎo)，激活受體相互作用蛋白激酶(ripk)1和ripk3，形成壞死小體，導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性破壞和細(xì)胞內(nèi)容物釋放，引發(fā)炎癥反應(yīng)，且該過程不依賴半胱天冬酶。最新研究表明，壞死性凋亡相關(guān)基因在pcos的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。上述研究均證實(shí)顆粒細(xì)胞程序性死亡與pcos發(fā)病密切相關(guān)，然而，pcos是否存在顆粒細(xì)胞panoptosis及其與pcos發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，目前尚未見其他研究報(bào)道。

3、因此，亟需開發(fā)有效的多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡(panoptosis)治療靶點(diǎn)以及用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的是提供aim2作為靶標(biāo)在制備用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)aim2在多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡中高表達(dá)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過靶向抑制aim2的表達(dá)，進(jìn)而抑制pcos顆粒細(xì)胞panoptosis，因此aim2的表達(dá)抑制劑可用于制備用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、在本發(fā)明的第一方面，提供了aim2作為靶標(biāo)在篩選預(yù)防、緩解和/或治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物中的應(yīng)用，所述篩選的方式包括篩選能夠抑制aim2基因表達(dá)的物質(zhì)。

4、在本發(fā)明的第二方面，提供了aim2的表達(dá)抑制劑在制備用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物中的應(yīng)用。

5、進(jìn)一步地，所述aim2的表達(dá)抑制劑包括以下成分中的至少一種：

6、aim2抑制劑、拮抗劑、下調(diào)劑、阻滯劑、阻斷劑；

7、aim2的敲除試劑。

8、進(jìn)一步地，所述aim2抑制劑包括特異性結(jié)合aim2的蛋白、特異性干擾aim2基因表達(dá)、加工的小干擾分子、或者包含所述特異性干擾aim2基因表達(dá)、加工的小干擾分子的重組載體。

9、進(jìn)一步地，所述aim2抑制劑包括：aim2抑制性寡核苷酸a151，核苷酸序列如seq?idno.1所示。

10、進(jìn)一步地，所述用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物為改善sah小鼠神經(jīng)功能損傷和腦水腫、減少脂質(zhì)過氧化損傷的藥物。

11、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物，所述藥物包括aim2抑制劑和aim2的敲除試劑中的至少一種。所述aim2抑制劑包括aim2抑制性寡核苷酸a151，核苷酸序列如seq?id?no.1所示。

12、所述aim2敲除試劑包括：靶向目標(biāo)基因的shrna和/或grna。

13、所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。所述輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、賦形劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑或著色劑中的至少一種。所述藥物的劑型包括顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑或分散劑中的至少一種。

14、在本發(fā)明的第四方面，提供了aim2作為分子標(biāo)志物在制備多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的診斷和/或預(yù)后產(chǎn)品中的應(yīng)用。

15、進(jìn)一步，aim2的檢測(cè)試劑在制備多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的診斷和/或預(yù)后產(chǎn)品中的應(yīng)用。

16、進(jìn)一步，所述aim2的檢測(cè)試劑包括aim2蛋白的檢測(cè)試劑(如elisa檢測(cè)試劑盒)，在其他實(shí)施方式中，所述aim2的檢測(cè)試劑還包括aim2的檢測(cè)引物或免疫組化檢測(cè)試劑。

17、本發(fā)明實(shí)施例中的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案，至少具有如下技術(shù)效果或優(yōu)點(diǎn)：

18、本發(fā)明提供aim2作為靶標(biāo)在制備用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)aim2在pcos患者顆粒細(xì)胞及卵巢中高表達(dá)，且能誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞panoptosis，而aim2抑制劑a151可以抑制pcos顆粒細(xì)胞panoptosis。這些結(jié)果表明aim2是pcos顆粒細(xì)胞panoptosis藥物治療的新靶點(diǎn)。表明aim2的敲除試劑或/和aim2抑制劑是一種潛在的用于pcos顆粒細(xì)胞panoptosis藥物治療的新型藥。

技術(shù)特征：

1.aim2作為靶標(biāo)在篩選用于預(yù)防、緩解和/或治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述篩選的方式包括篩選能夠抑制aim2基因表達(dá)的物質(zhì)。

2.aim2的表達(dá)抑制劑在制備用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物中的應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述aim2的表達(dá)抑制劑包括以下成分中的至少一種：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述aim2抑制劑包括特異性結(jié)合aim2的蛋白、特異性干擾aim2基因表達(dá)、加工的小干擾分子、或者包含所述特異性干擾aim2基因表達(dá)、加工的小干擾分子的重組載體。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述aim2抑制劑包括：aim2抑制性寡核苷酸a151，核苷酸序列如seq?id?no.1所示。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物為改善sah小鼠神經(jīng)功能損傷和腦水腫、減少脂質(zhì)過氧化損傷的藥物。

7.一種用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物，其特征在于，所述藥物包括aim2抑制劑、拮抗劑、下調(diào)劑、阻滯劑、阻斷劑和aim2的敲除試劑中的至少一種。

8.aim2作為分子標(biāo)志物在制備多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的診斷和/或預(yù)后產(chǎn)品中的應(yīng)用。

9.aim2的檢測(cè)試劑在制備多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的診斷和/或預(yù)后產(chǎn)品中的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述aim2的檢測(cè)試劑包括aim2的檢測(cè)引物或免疫組化檢測(cè)試劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了AIM2的表達(dá)抑制劑在制備用于治療多囊卵巢綜合征顆粒細(xì)胞泛凋亡的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)AIM2在PCOS患者顆粒細(xì)胞及卵巢中高表達(dá)，且能誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞PANoptosis，而AIM2抑制劑A151可以抑制PCOS顆粒細(xì)胞PANoptosis。這些結(jié)果表明AIM2是PCOS顆粒細(xì)胞PANoptosis藥物治療的新靶點(diǎn)。表明AIM2的敲除試劑或/和AIM2抑制劑是一種潛在的用于PCOS顆粒細(xì)胞PANoptosis藥物治療的新型藥。

技術(shù)研發(fā)人員：李賽姣,張倩杰,李輝,許銘陽(yáng),孟奕岑,李維,李星
受保護(hù)的技術(shù)使用者：武漢大學(xué)人民醫(yī)院（湖北省人民醫(yī)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8