本發(fā)明屬于化學(xué)制藥，具體涉及一種(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法。
背景技術(shù)：
1、左乙拉西坦，別名樂(lè)凡替拉西坦、利維西坦、左旋乙拉西坦，化學(xué)名為(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。該藥物是由比利時(shí)ucb公司開(kāi)發(fā)的一種廣譜性抗癲癇藥，主要用于治療局限性及繼發(fā)性全身癲癇。與同類藥物相比，左乙拉西坦具有治療指數(shù)高、安全指數(shù)高、可用于單獨(dú)治療、不與其它抗癲癇藥物發(fā)生相互作用、副作用輕微、耐受性好、藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指數(shù)優(yōu)良等特點(diǎn)，因此是臨床上抗癲癇常用藥物之一。
2、(s)-2-氨基丁酰胺是化學(xué)合成制備左乙拉西坦過(guò)程中的一種重要中間體，其再通過(guò)與4-氯丁酰氯反應(yīng)得到成品左乙拉西坦。因此，(s)-2-氨基丁酰胺的質(zhì)量和收率可以直接關(guān)系到左乙拉西坦的質(zhì)量和成本。
3、現(xiàn)有技術(shù)中，已有對(duì)(s)-2-氨基丁酰胺制備方法的較多報(bào)道。例如中國(guó)專利cn111440083a中，其以l-2-氨基丁酸為起始物料，通過(guò)與氯化亞砜酯化反應(yīng)，以及通過(guò)通氨氣進(jìn)行氨解反應(yīng)來(lái)制備獲得(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。但結(jié)合實(shí)際產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)角度而言，由于這種工藝涉及直接向反應(yīng)釜通氨氣操作，因此操作較為復(fù)雜且安全隱患較大。另外，由于其工藝路線后期需要利用甲醇作溶劑進(jìn)行氨解反應(yīng)，使得整體反應(yīng)速度較慢，一般需要48h以上才能反應(yīng)完全，因此效率較低且檢測(cè)結(jié)果表明這種路線的雜質(zhì)含量較高。再如中國(guó)專利cn107673984a，其以s-2-氨基丁酸甲酯為起始物料，工藝路線包括：在c1～c3烷基醇中發(fā)生氨解反應(yīng)、加入醇類溶劑和通氨氣、成鹽后養(yǎng)晶、純化等步驟。但研究該工藝路線后可以發(fā)現(xiàn)：該反應(yīng)工藝中所采用的s-2-氨基丁酸甲酯物料不便于實(shí)際的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用（產(chǎn)業(yè)中應(yīng)用該物料時(shí)，常溫下其為粘稠狀產(chǎn)品形態(tài)，無(wú)論運(yùn)輸還是生產(chǎn)應(yīng)用，均不夠便利，而且目前該產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)規(guī)模相對(duì)有限）；其與前述工藝類似，也需借助醇類溶劑進(jìn)行氨解反應(yīng)，耗時(shí)較長(zhǎng)（至少需36h以上），而且其回收純化操作較為繁瑣。
4、總之，鑒于（s）-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽是制備高質(zhì)量左乙拉西坦的關(guān)鍵前提，因此，對(duì)于該原料的生產(chǎn)制備工藝進(jìn)行進(jìn)一步研究和完善，對(duì)于左乙拉西坦的生產(chǎn)完善和品質(zhì)保障具有十分重要的技術(shù)意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本申請(qǐng)目的在于提供一種（s）-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽的制備方法，從而為后續(xù)左乙拉西坦的制備奠定良好的原料基礎(chǔ)。
2、本申請(qǐng)所采取的技術(shù)方案具體如下。
3、一種(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法，該方法包括如下步驟：
4、（1）以l-2-氨基丁酸（化合物1）為反應(yīng)原料，將氯化亞砜滴加到事先溶于醇液中l(wèi)-2-氨基丁酸中，室溫（大約15~28℃左右）條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)10~20h；
5、反應(yīng)完成后，減壓濃縮至干；
6、所述醇液，具體例如為甲醇、乙醇或異丙醇；
7、以質(zhì)量比計(jì)，l-2-氨基丁酸：甲醇：氯化亞砜=1:2~4：1~2；
8、（2）在步驟（1）的減壓濃縮后干燥物中加入堿液，充分溶解后轉(zhuǎn)移加至氨水中，進(jìn)行氨解反應(yīng)6~15h，反應(yīng)溫度：-5?~?10℃；
9、氨解反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾、減壓濃縮至干；
10、以質(zhì)量比計(jì)，堿（堿液中堿的干物質(zhì)量）：l-2氨基丁酸=0.05~0.5:1；
11、所述堿，可以是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，具體例如為：氫氧化鈣、氧化鈣、氫氧化鈉、氨等；
12、所述氨水，為25%~40%的氨水溶液；
13、以質(zhì)量比計(jì)，氨水：l-2-氨基丁酸=4~10:1；
14、（3）在步驟（2）減壓濃縮后干燥物中加入醇液，充分?jǐn)嚢枞芙饩鶆蚝?，調(diào)節(jié)ph=1；
15、最后過(guò)濾、減壓濃縮、結(jié)晶，所得即為(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽；
16、所述醇液，具體例如為甲醇、乙醇或異丙醇；
17、以質(zhì)量比計(jì)，醇液：l-2-氨基丁酸=1~5:1。
18、基于現(xiàn)有(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法缺陷，發(fā)明人對(duì)相關(guān)工藝路線和操作進(jìn)行了進(jìn)一步改進(jìn)，具體而言：
19、（1）第一步的酯化反應(yīng)結(jié)束后，第二步的氨解反應(yīng)在水中進(jìn)行，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程處于均相狀態(tài)，因此有利于提高反應(yīng)速度，且生成雜質(zhì)較少，也有利于提高產(chǎn)品收率和提高產(chǎn)品質(zhì)量；
20、（2）第一步的酯化反應(yīng)完成后，堿液的加入可以快速中和上一步反應(yīng)體系中殘留的氯化氫成分，從而有助于提高第一步所得酯化產(chǎn)物的穩(wěn)定性，同時(shí)也能避免酸性氣體在氨解時(shí)與氨水反應(yīng)的放熱，進(jìn)而影響第二步的氨解反應(yīng)，從而有助于減少氨解反應(yīng)過(guò)程中雜質(zhì)的生成，同樣有助于提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率；
21、（3）在第二步氨解反應(yīng)完成后，反應(yīng)產(chǎn)物僅需過(guò)濾、濃縮和結(jié)晶操作，工藝技術(shù)較為成熟，而且最終產(chǎn)物質(zhì)量好、收率高，檢測(cè)結(jié)果表明，所得（s）-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽總摩爾收率大于90%，純度99.5%以上，利于工業(yè)化的生產(chǎn)推廣應(yīng)用。
22、總體上，本申請(qǐng)所提供的（s）-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法其反應(yīng)體系較為溫和，反應(yīng)速度較快，而且反應(yīng)過(guò)程雜質(zhì)較少，且具有較高的產(chǎn)品收率和較高的產(chǎn)品純度，因此，有利于產(chǎn)業(yè)化的生產(chǎn)推廣應(yīng)用，具有較好的技術(shù)實(shí)用價(jià)值。
1.一種(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述醇液為甲醇；以質(zhì)量比計(jì)，l-2-氨基丁酸：甲醇：氯化亞砜=1:2~4：1~2。
3.如權(quán)利要求1所述(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法，其特征在于，步驟（2）中，以質(zhì)量比計(jì)，堿液中堿的干物質(zhì)堿：l-2氨基丁酸=0.05~0.5:1。
4.如權(quán)利要求1所述(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述堿為：氫氧化鈣、氧化鈣、氫氧化鈉或氨。
5.如權(quán)利要求1所述(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法，其特征在于，步驟（2）中，所述氨水，為25%~40%的氨水溶液；以質(zhì)量比計(jì)，氨水：l-2-氨基丁酸=4~10:1。
6.如權(quán)利要求1所述(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽制備方法，其特征在于，步驟（3）中，所述醇液為甲醇、乙醇或異丙醇；以質(zhì)量比計(jì)，醇液：l-2-氨基丁酸=1~5:1。