本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學，具體涉及一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽、藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、細胞程序性壞死(necroptosis)是一種具有壞死樣的細胞程序性死亡形式。與細胞凋亡不同，程序性壞死具有其獨特的形態(tài)特征：細胞腫脹、質(zhì)膜破裂，并釋放細胞內(nèi)容物。這一過程會導致?lián)p傷相關(guān)分子模式(damage?associated?molecular?pattern，damp)滲入周圍組織，進而引起大量炎性細胞浸潤，最終引發(fā)周圍組織的炎癥反應(yīng)。

2、程序性壞死涉及多種病理生理過程，特別是在炎癥性疾病中扮演重要角色，包括炎癥性腸病、銀屑病、急性腎臟損傷、急慢腎臟病、類風濕關(guān)節(jié)炎等。如何通過藥物治療該程序性壞死相關(guān)的炎癥性疾病成為亟待解決的問題。

3、鑒于上述缺陷，本發(fā)明創(chuàng)作者經(jīng)過長時間的研究和實踐終于獲得了本發(fā)明。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于解決如何通過藥物治療程序性壞死相關(guān)的炎癥性疾病的問題，提供了一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽、藥物組合物及其應(yīng)用。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開了一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)通式如下所示：

3、

4、其中，r1獨立選自2-甲基、3-甲基、4-甲基，2-氟，3-氟或4-氟；

5、x選自n或o；

6、r2選自h，甲基或哌啶-4-基。

7、選自以下任一種化合物：

8、

9、本發(fā)明還公開了一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)通式如下所示：

10、其中，ar1選自

11、ar2獨立選自選自以下芳香環(huán)或芳香環(huán)系：

12、

13、

14、

15、選自以下任一種化合物：

16、

17、

18、本發(fā)明還公開了一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)通式如下所示：

19、

20、其中，ar獨立選自以下的芳香環(huán)或芳香環(huán)系：

21、

22、

23、x選自o或nch3。

24、選自以下任一種化合物：

25、

26、

27、

28、本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，包括一種或多種治療有效量的上述具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。

29、本發(fā)明還公開了上述具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療與胞程序性壞死相關(guān)的炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。

30、所述炎癥性疾病包括炎癥性腸病、銀屑病、神經(jīng)炎癥、急慢性肝臟炎癥、關(guān)節(jié)炎癥、急性腎臟損傷、急性腎衰竭、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺病、病原體肺炎。

31、與現(xiàn)有技術(shù)比較本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明中喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，在體外實驗中對細胞程序性壞死具有較好的抑制作用，可以抑制濃度依賴地抑制tnf誘導的細胞程序性壞死，本發(fā)明制備的化合物n-(2-氟苯基)-7-(6-嗎啉并吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺在葡聚糖硫酸鈉(dss)誘導的小鼠急性結(jié)腸炎模型中表現(xiàn)出積極的治療效果，它能夠有效緩解小鼠結(jié)腸炎癥狀，為治療炎癥性腸病提供了新的潛在治療藥物。本發(fā)明制備的化合物n-(2,6-二氟苯基)-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺對小鼠銀屑病模型中也表現(xiàn)出積極的治療效果，可以明顯改善銀屑病模型小鼠的癥狀。

技術(shù)特征：

1.一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如下所示：

2.如權(quán)利要求1所述的一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自以下任一種化合物：

3.一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如下所示：

4.如權(quán)利要求3所述的一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自以下任一種化合物：

5.一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如下所示：

6.如權(quán)利要求5所述的一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自以下任一種化合物：

7.一種藥物組合物，其特征在于，包括一種或多種治療有效量的如權(quán)利要求1～6任一項所述的具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料。

8.如權(quán)利要求1～6任一項所述的一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療與胞程序性壞死相關(guān)的炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。

9.如權(quán)利要求8所述的一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療與胞程序性壞死相關(guān)的炎癥性疾病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述炎癥性疾病包括炎癥性腸病、銀屑病、神經(jīng)炎癥、急慢性肝臟炎癥、關(guān)節(jié)炎癥、急性腎臟損傷、急性腎衰竭、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺病、病原體肺炎。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類具有抗炎活性的喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽、藥物組合物及其應(yīng)用，這一類喹唑啉類化合物或其藥學上可接受的鹽，在體外實驗中對細胞程序性壞死具有較好的抑制作用，可以抑制濃度依賴地抑制TNF誘導的細胞程序性壞死，為治療炎癥性腸病提供了新的潛在治療藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：劉明明,石靜波,劉學松,劉新華,馬舵,洪亞玲,李沖,吳正興,陳清領(lǐng),顧明震,李濤,熊鵬飛
受保護的技術(shù)使用者：安徽醫(yī)科大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8