一種鹽酸甲氧那明的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥原料和化工中間體合成領(lǐng)域，具體設(shè)及到鹽酸甲氧那明的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸甲氧那明，化學(xué)名：2-甲氧基-N，a-二甲苯乙胺的鹽酸鹽，為護(hù)腎上腺素受體激 動(dòng)藥，具有松弛支氣管平滑肌解除支氣管疫李的作用。其平喘作用強(qiáng)于麻黃堿，中樞興奮及 屯、血管方面則較弱。
[0003] 目前的報(bào)道的合成方法多采用金屬催化氨化反應(yīng)：
[0004] Heinzelman R.V.報(bào)道了一種合成方法（Journal of the American Qiemical Society, 1953,75:921-5)，鄰甲氧基苯基丙酬，用氧化銷(xiāo)作催化劑，甲胺溶于甲醇中（7.7% 濃度），在=個(gè)大氣壓的條件下加壓氨化，時(shí)間1-3小時(shí)，收率90%。
[0005] ZenicM H等報(bào)道了另外的一個(gè)合成方法（Yakugaku ZassM ,1957,77:256-8.)， 鄰甲氧基苯基丙酬3克和20克30 %的甲胺甲醇溶液，在雷尼儀和二氯化銷(xiāo)的催化氨化下得 到 1.6克產(chǎn)物。
[0006] 中國(guó)專(zhuān)利"一種鹽酸甲氧那明的合成方法'（CN200910264415.9)，在鄰甲氧基苯基 丙酬和甲胺醇溶液的催化氨化反應(yīng)中，采用鈕碳為催化劑。
[0007] 上述用鄰甲氧基苯基丙酬和甲胺甲醇反應(yīng)的方法中，要用到氧化銷(xiāo)、二氯化銷(xiāo)、鈕 碳作催化劑，催化劑價(jià)格昂貴，會(huì)顯著增加生產(chǎn)成本;且在加氨氣過(guò)程中，容易發(fā)生爆炸，危 險(xiǎn)性較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種鹽酸甲氧那明的合成方法， 采用棚氨化鋼或棚氨化鐘還原鄰甲氧基苯基目虧，成本低，產(chǎn)品含量高，容易工業(yè)化，摩爾收 率大于80%。
[0009]本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：
[0010] 反應(yīng)公式如下；
[0011]
[0012] -種鹽酸甲氧那明的合成方法，其步驟如下：
[OOU] (1)合成鄰甲氧基苯基朽:將鄰甲氧基苯基丙酬、溶劑A加入反應(yīng)蓋中攬拌，在20~ 35°C下，通入一甲胺氣，通氣時(shí)間為11~13小時(shí)，監(jiān)測(cè)鄰甲氧基苯基丙酬含量低于5%后，停 止反應(yīng)，反應(yīng)液不需要進(jìn)一步處理，直接用于下一步反應(yīng)；
[0014] (2)合成鹽酸甲氧那明游離堿:降溫至-8~-10°C，在步驟（1)的反應(yīng)液中加入棚氨 化鋼或棚氨化鐘，反應(yīng)1~1.5小時(shí)，加入水破壞未反應(yīng)的棚氨化鋼或棚氨化鐘，反應(yīng)結(jié)束 后，反應(yīng)液分離純化得到鹽酸甲氧那明游離堿；
[0015] (3)合成鹽酸甲氧那明：將步驟（2)中得到的鹽酸甲氧那明游離堿溶于無(wú)水乙醇 中，在(TC W下，加入鹽酸/乙醇溶液調(diào)節(jié)PH=2~3，反應(yīng)液分離純化得到鹽酸甲氧那明。
[0016] 步驟(1)中，所述溶劑A為甲醇，乙醇，乙酸乙醋。
[0017] 所述棚氨化鋼或棚氨化鐘的質(zhì)量用量為鄰甲氧基苯基丙酬的質(zhì)量的0.18~0.2 倍。
[0018] 步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑A的質(zhì)量用量為鄰甲氧基苯基丙酬的質(zhì)量的3~3.5倍。
[0019] 步驟(3)中，所述無(wú)水乙醇的質(zhì)量用量為鄰甲氧基苯基丙酬的質(zhì)量的0.8~1倍。
[0020] 有益效果:本發(fā)明解決了【背景技術(shù)】中存在的缺陷，采用棚氨化鋼或棚氨化鐘還原 鄰甲氧基苯基目虧，大大降低反應(yīng)成本;反應(yīng)條件溫和，避免了加氨反應(yīng)發(fā)生爆炸的可能及所 需的催化劑鈕碳或二月氧化銷(xiāo)等貴金屬;同時(shí)摩爾收率大于80%，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
【具體實(shí)施方式】
[0021] W下實(shí)施例僅為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明方案之用，并非任何形式的對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步 限制。
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 將鄰甲氧基苯基丙酬80kg和甲醇240g加入反應(yīng)蓋內(nèi)，在25°C下攬拌混合30分鐘 后，通過(guò)一甲胺氣，溫度控制在20°C，通氣約11小時(shí)后，反應(yīng)至鄰甲氧基苯基丙酬的濃度低 于反應(yīng)液的5%，停止通氣。
[0024] 降溫至-8°C，分次加入棚氨化鋼14.4kg，攬拌1小時(shí)，加入50kg水破壞未反應(yīng)的棚 氨化鋼;真空蒸饋蒸除溶劑，再加入IOOkg水，攬拌1.5小時(shí)，靜置1小時(shí)，打開(kāi)分水器將水層 分出，真空蒸饋蒸除水。
[0025] 加入無(wú)水乙醇64kg，攬拌1小時(shí)后過(guò)濾，降溫至(TC W下，濾液中滴加鹽酸/乙醇溶 液調(diào)節(jié)PH = 2;在-8°C下，析晶12小時(shí)，過(guò)濾得鹽酸甲氧那明粗品，無(wú)水乙醇重結(jié)晶后，真空 80°C干燥4小時(shí)，得鹽酸甲氧那明86.5kg，產(chǎn)率為82.3%。
[00%] 實(shí)施例2
[0027]將鄰甲氧基苯基丙酬80kg和甲醇280kg加入反應(yīng)蓋內(nèi)，在25°C下攬拌混合30分鐘 后，通過(guò)一甲胺氣，溫度控制在35°C，通氣約13小時(shí)后，反應(yīng)至鄰甲氧基苯基丙酬的濃度低 于反應(yīng)液的5%，停止通氣。
[002引降溫至-10°C，分次加入棚氨化鋼16kg，攬拌1小時(shí)，加入50kg水破壞未反應(yīng)的棚氨 化鋼;真空蒸饋蒸除溶劑，再加入IOOkg水，攬拌1.5小時(shí)，靜置1小時(shí)，打開(kāi)分水器將水層分 出，真空蒸饋蒸除水。
[0029] 加入無(wú)水乙醇80kg，攬拌1小時(shí)后過(guò)濾，降溫至(TC W下，濾液中滴加鹽酸/乙醇溶 液調(diào)節(jié)PH = 3;在-8°C下，析晶12小時(shí)，過(guò)濾得鹽酸甲氧那明粗品，無(wú)水乙醇重結(jié)晶后，真空 80°C干燥4小時(shí)，得鹽酸甲氧那明87.2kg，產(chǎn)率為83.0%。
[0030] 實(shí)施例3
[0031 ]將鄰甲氧基苯基丙酬80kg和甲醇264kg加入反應(yīng)蓋內(nèi)，在25°C下攬拌混合30分鐘 后，通過(guò)一甲胺氣，溫度控制在30°C，通氣約12小時(shí)后，反應(yīng)至鄰甲氧基苯基丙酬的濃度低 于反應(yīng)液的5%，停止通氣。
[0032] 降溫至-9°C，分次加入棚氨化鋼15.2kg，攬拌1小時(shí)，加入50kg水破壞未反應(yīng)的棚 氨化鋼;真空蒸饋蒸除溶劑，再加入IOOkg水，攬拌1.5小時(shí)，靜置1小時(shí)，打開(kāi)分水器將水層 分出，真空蒸饋蒸除水。
[0033] 加入無(wú)水乙醇72kg，攬拌1小時(shí)后過(guò)濾，降溫至(TC W下，濾液中滴加鹽酸/乙醇溶 液調(diào)節(jié)PH = 2;在-8°C下，析晶12小時(shí)，過(guò)濾得鹽酸甲氧那明粗品，無(wú)水乙醇重結(jié)晶后，真空 80°C干燥4小時(shí)，得鹽酸甲氧那明88.5kg，產(chǎn)率為84.2%。
[0034] 實(shí)施例3
[0035] 將鄰甲氧基苯基丙酬80kg和甲醇264kg加入反應(yīng)蓋內(nèi)，在25°C下攬拌混合30分鐘 后，通過(guò)一甲胺氣，溫度控制在30°C，通氣約12小時(shí)后，反應(yīng)至鄰甲氧基苯基丙酬的濃度低 于反應(yīng)液的5%，停止通氣。
[0036] 降溫至-9°C，分次加入棚氨化鐘16kg，攬拌1小時(shí)，加入50kg水破壞未反應(yīng)的棚氨 化鐘;真空蒸饋蒸除溶劑，再加入IOOkg水，攬拌1.5小時(shí)，靜置1小時(shí)，打開(kāi)分水器將水層分 出，真空蒸饋蒸除水。
[0037] 加入無(wú)水乙醇72kg，攬拌1小時(shí)后過(guò)濾，降溫至(TC W下，濾液中滴加鹽酸/乙醇溶 液調(diào)節(jié)PH = 2;在-8°C下，析晶12小時(shí)，過(guò)濾得鹽酸甲氧那明粗品，無(wú)水乙醇重結(jié)晶后，真空 80°C干燥4小時(shí)，得鹽酸甲氧那明85.6kg，產(chǎn)率為81.4%。
[0038] 應(yīng)當(dāng)理解，W上所描述的具體實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。由 本發(fā)明的精神所引伸出的顯而易見(jiàn)的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸甲氧那明的合成方法，其特征在于:其步驟如下： (1) 合成鄰甲氧基苯基肟:將鄰甲氧基苯基丙酮、溶劑A加入反應(yīng)釜中攪拌，在20~35°C 下，通入一甲胺氣，通氣時(shí)間為11~13小時(shí)，監(jiān)測(cè)鄰甲氧基苯基丙酮含量低于5%后，停止反 應(yīng)，反應(yīng)液不需要進(jìn)一步處理，直接用于下一步反應(yīng)； (2) 合成鹽酸甲氧那明游離堿:降溫至-8~-10°C，在步驟(1)的反應(yīng)液中加入硼氫化鈉 或硼氫化鉀，反應(yīng)1~1.5小時(shí)，加入水破壞未反應(yīng)的硼氫化鈉或硼氫化鉀，反應(yīng)結(jié)束后，反 應(yīng)液分離純化得到鹽酸甲氧那明游離堿； (3) 合成鹽酸甲氧那明：將步驟(2)中得到的鹽酸甲氧那明游離堿溶于無(wú)水乙醇中，在0 °C以下，加入鹽酸/乙醇溶液調(diào)節(jié)PH=2~3，反應(yīng)液分離純化得到鹽酸甲氧那明。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（1)中，所述溶劑A為甲醇，乙醇， 乙酸乙酯。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:其中硼氫化鈉或硼氫化鉀的質(zhì)量用量 為鄰甲氧基苯基丙酮的質(zhì)量的〇. 18~0.2倍。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:在步驟（1)中，其中有機(jī)溶劑A的質(zhì)量 用量為鄰甲氧基苯基丙酮的質(zhì)量的3~3.5倍。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:在步驟(3)中，其中無(wú)水乙醇的質(zhì)量用 量為鄰甲氧基苯基丙酮的質(zhì)量的0.8~1倍。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種鹽酸甲氧那明的合成方法，以鄰甲氧基苯基丙酮和一甲胺為原料，在有機(jī)溶劑中合成鄰甲氧基苯基肟；鄰甲氧基苯基肟經(jīng)過(guò)硼氫化鈉或硼氫化鉀還原得到鹽酸甲氧那明游離堿；鹽酸甲氧那明游離堿的溶液中加入鹽酸/乙醇溶液調(diào)節(jié)PH＝2～3，分離純化得到鹽酸甲氧那明。本發(fā)明采用硼氫化鈉或硼氫化鉀，大大降低反應(yīng)成本；反應(yīng)條件溫和，避免了加氫氣反應(yīng)爆炸的可能及加氫工藝所需的鈀碳或鉑金等貴金屬催化劑，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
【IPC分類(lèi)】C07C249/02, C07C217/60, C07C251/16, C07C213/02, C07C213/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105669469
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610121097
【發(fā)明人】史衛(wèi)明, 王小亮, 戴文昌
【申請(qǐng)人】常州瑞明藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年3月3日