本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)，具體涉及腸-腦軸代謝通路在治療pcos睡眠障礙引起的抑郁焦慮中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、多囊卵巢綜合征(polycystic?ovary?syndrome，pcos)是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，其臨床癥狀多種多樣(包括：排卵障礙、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂等)，患病率從12％到21％不等。由于臨床表型多樣，pcos發(fā)病機制復(fù)雜，且具體病因不詳給臨床診療帶來了困難。多囊卵巢綜合征患者生活質(zhì)量低下，如體型肥胖、痤瘡、不孕、內(nèi)分泌紊亂、焦慮及抑郁等，生活方式管理已然成為pcos臨床治療的重要部分。研究還發(fā)現(xiàn)40％的pcos患者出現(xiàn)了睡眠障礙，且其睡眠質(zhì)量與患者的焦慮及抑郁密切相關(guān)。

2、抑郁癥可由多種因素共同引起，包括身體健康、家族史、環(huán)境和激素紊亂等。一項對雙胞胎的綜合薈萃分析表明，環(huán)境影響占重度抑郁癥風險的55％-66％，表明環(huán)境因素是抑郁癥的重要原因。在環(huán)境因素中，晝夜節(jié)律紊亂在抑郁癥患者中很常見。晝夜節(jié)律是指24小時內(nèi)生理節(jié)律，如睡眠/覺醒周期、進食周期、代謝周期以及激素分泌。一項澳大利亞國家隊列研究表明，多囊卵巢綜合征患者的睡眠時間與非多囊卵巢綜合征患者相似，但更容易出現(xiàn)睡眠困難。其他研究發(fā)現(xiàn)，對于pcos患者，激素紊亂(如高雄激素癥)和其他代謝紊亂(如胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常)也是抑郁癥的重要危險因素。由此可見，睡眠障礙和激素紊亂可能是pcos患者抑郁的共同致病因素。

3、腸道微生物區(qū)系是腸-腦軸的重要樞紐。近年來對人體腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，宿主晝夜節(jié)律直接影響腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能，睡眠剝奪會導(dǎo)致人類腸道微生態(tài)失調(diào)、循環(huán)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)認知障礙。腸道微生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致的“微生物-腸-腦軸”功能障礙被認為是抑郁癥的重要原因。在一項大型微生物群隊列研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)微生物群的組成與宿主的生活質(zhì)量和抑郁癥有關(guān)。更有趣的是，移植來自抑郁癥患者的糞便微生物群可以通過改變宿主代謝來誘導(dǎo)小鼠的抑郁樣行為。近年來對人體腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的組成可受宿主晝夜節(jié)律的影響。前人研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪會導(dǎo)致人類腸道生態(tài)失調(diào)、炎癥反應(yīng)和認知障礙。此外，pcos患者的內(nèi)分泌激素紊亂和脂質(zhì)代謝異常也會調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和功能。

4、微生物-腸-腦軸，特別是微生物色氨酸(trp)的代謝，在抑郁癥的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。色氨酸作為一種人體必需氨基酸，是合成5-羥色胺(5-ht)和犬尿氨酸的前體。腸道微生物直接調(diào)控色氨酸的代謝。下游代謝產(chǎn)物(如5-羥色胺、犬尿氨酸和喹啉酸等)均是重要的神經(jīng)生物活性分子，在精神疾病中發(fā)揮重要作用。特別是，色氨酸-犬尿氨酸代謝途徑(kp)，將色氨酸轉(zhuǎn)化為一系列犬尿氨酸代謝物(如犬尿氨酸和喹啉酸)，這些代謝物可以穿過血腦屏障(bbb)，參與調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài)。與健康對照相比，多囊卵巢綜合征患者血漿中的色氨酸、犬尿氨酸和喹啉酸的水平顯著升高。且抑郁癥小鼠血清和海馬中色氨酸和5-羥色胺濃度降低，喹啉酸濃度升高。然而，睡眠障礙如何通過腸-腦軸調(diào)控大腦色氨酸代謝導(dǎo)致pcos患者焦慮抑郁的代謝機制仍不清楚。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對上述問題，提供一種腸-腦軸代謝通路在治療pcos睡眠障礙引起的抑郁焦慮中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明為了實現(xiàn)其目的，采用的技術(shù)方案是：

3、本發(fā)明提供一種腸-腦軸代謝通路在作為靶標在篩選治療pcos睡眠障礙引起的抑郁焦慮的藥物中的應(yīng)用。

4、所述腸-腦軸代謝通路為海馬脂肪酸過氧化的腸-腦軸代謝通路。

5、進一步地，所述腸-腦軸代謝通路為色氨酸-犬尿氨酸代謝通路。

6、進一步地，所述色氨酸-犬尿氨酸代謝通路為海馬和腸道色氨酸-犬尿氨酸代謝通路。

7、進一步地，所述藥物抑制海馬脂肪酸過氧化。

8、進一步地，所述藥物抑制海馬脂肪酸過氧化，抑制海馬炎癥，進而抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶的活性，抑制腦內(nèi)犬尿氨酸和喹啉酸水平，從而抑制喹啉酸的神經(jīng)毒性作用誘導(dǎo)的焦慮和抑郁。

9、進一步地，所述藥物下調(diào)色氨酸-犬尿氨酸代謝通路降低腸道中犬尿氨酸和喹啉的濃度。

10、進一步地，所述藥物抑制炎性氧化脂質(zhì)介導(dǎo)的色氨酸代謝。

11、本發(fā)明的有益效果是：

12、本發(fā)明研究首次通過對海馬脂肪酸過氧化的腸-腦軸代謝組學(xué)分析，研究了睡眠剝奪對pcos小鼠焦慮和抑郁的影響。提出了pcos睡眠障礙中抑郁焦慮的腸-腦軸作用機制為：睡眠剝奪最初會改變腸道微生物群的組成和多樣性(例如lactobacillus和ruminococcus豐度降低)，導(dǎo)致色氨酸、犬尿氨酸和喹啉酸水平升高。此外，睡眠剝奪誘發(fā)的全身性炎癥可能會增加腸屏障和血腦屏障的通透性，促進脂肪酸和色氨酸衍生物進入大腦。隨后，腦內(nèi)ω-6多不飽和脂肪酸(pufas)的過氧化反應(yīng)觸發(fā)炎癥(如tnf-α和il-6l)，從而上調(diào)吲哚胺2,3-雙加氧酶(ido)的活性，導(dǎo)致腦內(nèi)犬尿氨酸和喹啉酸水平升高。最終，喹啉酸的神經(jīng)毒性作用誘導(dǎo)了pcos小鼠的焦慮和抑郁。

13、本發(fā)明提供了在睡眠障礙pcos相關(guān)焦慮和抑郁的腸-腦代謝調(diào)節(jié)的新見解，為其治療提供了新的靶標和方向。

技術(shù)特征：

1.腸-腦軸代謝通路在作為靶標在篩選治療pcos睡眠障礙引起的抑郁焦慮的藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腸-腦軸代謝通路為海馬脂肪酸過氧化的腸-腦軸代謝通路。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腸-腦軸代謝通路為色氨酸-犬尿氨酸代謝通路。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述色氨酸-犬尿氨酸代謝通路為海馬和腸道色氨酸-犬尿氨酸代謝通路。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物抑制海馬脂肪酸過氧化。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物抑制海馬脂肪酸過氧化，抑制海馬炎癥，進而抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶的活性，抑制腦內(nèi)犬尿氨酸和喹啉酸水平，從而抑制喹啉酸的神經(jīng)毒性作用誘導(dǎo)的焦慮和抑郁。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物下調(diào)色氨酸-犬尿氨酸代謝通路降低腸道中犬尿氨酸和喹啉的濃度。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物抑制炎性氧化脂質(zhì)介導(dǎo)的色氨酸代謝。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種腸?腦軸代謝通路在作為靶標在篩選治療PCOS睡眠障礙引起的抑郁焦慮的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明研究首次通過對海馬脂肪酸過氧化的腸?腦軸代謝組學(xué)分析，研究了睡眠剝奪對PCOS小鼠焦慮和抑郁的影響，闡明了PCOS睡眠障礙中抑郁焦慮的腸?腦軸作用機制，提供了在睡眠障礙PCOS相關(guān)焦慮和抑郁的腸?腦代謝調(diào)節(jié)的新見解，為其治療提供了新的靶標和方向。

技術(shù)研發(fā)人員：韓婷,韓頂立,楊洋
受保護的技術(shù)使用者：重慶醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8