本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及兩親性納米藥物，還涉及兩親性納米藥物的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

隨著人們生活水平的提高，健康問(wèn)題也日益突出。而癌癥正是目前影響人類身體健康，威脅人類生命的主要疾病之一。因此，世界衛(wèi)生組織和各國(guó)衛(wèi)生部門將攻克癌癥作為一項(xiàng)首要任務(wù)。目前治療癌癥的方法主要有三種：一是手術(shù)治療，也是最古老的癌癥治療方法，即用手術(shù)切除的方法將癌變組織切除，防止癌細(xì)胞擴(kuò)散。二是采用化療或者放療的方法，三是藥物治療。手術(shù)切除的方法對(duì)人體創(chuàng)傷較大，導(dǎo)致患者免疫力下降，對(duì)疾病的抵抗能力下降。而且手術(shù)切除屬于局部性治療，更多的只適用于癌癥早期。同時(shí)手術(shù)治療也存在這一定的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移。用放療的方法，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死其他正常細(xì)胞，而使病人產(chǎn)生全身性的癥狀反應(yīng)。而藥物治療，特別是靶向藥物治療，能夠高效殺死癌細(xì)胞，而對(duì)患者身體毒副作用大大減低，使患者的整體效果得到很大的改善。而我們研究中的藥物索拉非尼(sorafenib)正是一種靶向治療藥物，與化療藥物不同，其能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成，而非細(xì)胞毒效應(yīng)，因此，索拉非尼具有潛在廣譜的抗腫瘤作用。治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝腫瘤細(xì)胞；治療不能手術(shù)的腎腫瘤細(xì)胞；治療對(duì)放射性碘治療不再有效的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、逐步分化型甲狀腺患者。索拉非尼無(wú)細(xì)胞毒效應(yīng)，可穩(wěn)定病情，延長(zhǎng)患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存期。索拉非尼也是世界上第一個(gè)也是唯一一個(gè)被醫(yī)學(xué)證實(shí)能夠可以顯著延長(zhǎng)肝癌患者生存時(shí)間的有效治療藥物。而正是這一系列的優(yōu)勢(shì)促進(jìn)了索拉非尼的發(fā)展和應(yīng)用。其應(yīng)用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者的治療具有重要意義。

索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成的作用機(jī)制如下：通過(guò)抑制raf-1和b-raf絲氨酸和蘇氨酸激酶的活性，從而抑制ras/raf/mek/erk信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；索拉非尼抑制腫瘤新生血管生成。腫瘤的生長(zhǎng)依賴新生血管的形成，vegfr和pdgfr是最重要的促進(jìn)血管形成的調(diào)節(jié)因子。索拉非尼對(duì)這兩種受體的酪氨酸激酶活性有抑制作用，因此，阻斷腫瘤新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

索拉非尼是基于對(duì)腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)機(jī)制進(jìn)一步明確的基礎(chǔ)上研制成功的新藥，具有獨(dú)特的多靶點(diǎn)抗腫瘤作用。無(wú)細(xì)胞毒效應(yīng)，可穩(wěn)定病情，延長(zhǎng)患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存期。其在晚期。腎癌治療中所取得的成功給靶向藥物的研發(fā)帶來(lái)了新的啟迪，在歐洲其治療肝癌作為第2個(gè)適應(yīng)癥已經(jīng)同意批準(zhǔn)，在美國(guó)也得到了肯定的意見(jiàn)。如何制定最佳的方案以提高其療效是我們當(dāng)今研究中面臨的重要問(wèn)題。

索拉非尼的疏水性強(qiáng)，生物利用度低，所以改善其水溶性是我們急需解決的問(wèn)題。甲苯磺酸索拉非尼的研制成功，給晚期肝癌患者帶來(lái)了福音?，F(xiàn)有的劑型是甲苯磺酸索拉非尼片，推薦的劑量是400毫克一次，每日兩次，盡管已經(jīng)減少了劑量，但任有不可避免的不良事件的發(fā)生。多個(gè)臨床研究表明，索拉非尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、乏力、手足綜合癥、高血壓、皮疹、嘔吐等。其多為輕中度，經(jīng)減量及對(duì)癥治療后可緩解，最主要的3/4級(jí)不良反應(yīng)包括乏力、手足綜合癥和腹瀉。減量、中斷或退出索拉非尼治療可能影響藥物的療效。因此，早期有效地控制不良反應(yīng)，同時(shí)維持索拉非尼治療，對(duì)于提高臨床療效，提高患者的生活質(zhì)量和對(duì)藥物的依從性尤為重要。降低索拉非尼的毒副作用，提高生物利用度，增加藥物的水溶性等仍是我們亟待解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種兩親性納米藥物；本發(fā)明的目的之二在于提供兩親性納米藥物的制備方法，本發(fā)明的目的之三在于提供兩親性納米藥物的應(yīng)用。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

1、一種兩親性納米藥物，其結(jié)構(gòu)為a-b-l-d，其中a為親水性基團(tuán)，選自或peg200～10000；b為n為1～10的正整數(shù)；l為可斷裂基團(tuán)，選自d為疏水性藥物，選自阿霉素、喜樹(shù)堿、吉西他濱、伊立替康、紫杉醇或雷公藤甲素。

本發(fā)明中，所述peg200～10000為直鏈peg200～10000、支鏈peg200～10000或3-8臂peg200～10000。

本發(fā)明中，所述可斷裂基團(tuán)為

本發(fā)明中，所述疏水性藥物選自

本發(fā)明中，其結(jié)構(gòu)為t-a-b-l-d形式，其中t為靶向基團(tuán)，選自半乳糖、lhrh、乳糖或葉酸。

優(yōu)選的，其結(jié)構(gòu)如式ⅱ所示：

所述a、b和c為氫、

2、所述兩親性納米藥物的制備方法，包括如下步驟：

(1)將可斷裂的二硫鍵通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)接到氨基功能化的peg上，制備得到末端功能化且具有兩親性peg分子；

(2)將步驟(1)所述兩親性peg分子與疏水性藥物的酰胺基上的氫進(jìn)行反應(yīng)，從而得到兩親性納米藥物。

優(yōu)選的，所述疏水性藥物選自阿霉素、喜樹(shù)堿、吉西他濱、伊立替康、紫杉醇或雷公藤甲素。

3、所述兩親性納米藥物制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選的，所述兩親性納米藥物為索拉菲尼兩親性納米藥物，所述腫瘤為肝癌。

本發(fā)明的有益效果在于：在眾多腫瘤治療藥物中，疏水性強(qiáng)，生物利用度低，毒副作用大。索拉非尼的本發(fā)明利用兩親性分子的特殊結(jié)構(gòu)，既改善了疏水性藥物的水溶性，又使新得到的分子在水溶性中能夠形成納米粒子，從而提高了藥物的被動(dòng)靶向性，增強(qiáng)了藥效，減少了可能的副作用。本發(fā)明所設(shè)計(jì)的新藥物分子，水溶性好，結(jié)構(gòu)確定，易于進(jìn)行重復(fù)和表征，并且較好的治療作用。

附圖說(shuō)明

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，本發(fā)明提供如下附圖進(jìn)行說(shuō)明：

圖1為scns氫譜圖。

圖2為scns在水溶液中的粒徑。

圖3為scns與索拉非尼抗肝癌細(xì)胞(hepg2)結(jié)果(a：索拉非尼；b：scns)。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。

實(shí)施例1

將可斷裂的二硫鍵通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)接到氨基功能化的peg上，制備得到末端功能化且具有兩親性的peg分子(化合物ⅰ)，具體路線如下：

然后將化合物i與索拉菲尼a部分酰胺基氫進(jìn)行反應(yīng)，從而得到最終化合物scns，具體路線如下：

化合物scns氫譜圖結(jié)果如圖1所示。結(jié)果表明：經(jīng)過(guò)邁克爾加成反應(yīng)，索拉菲尼被成功的接到了peg上。

實(shí)施例2

將實(shí)施例1合成的scns的水溶性與索拉菲尼的溶解性進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，結(jié)果如表1所示。

表1、scns與索拉菲尼的水溶性比較

結(jié)果顯示，索拉菲尼幾乎完全不溶于水，而經(jīng)改進(jìn)后的化合物scns具有良好的水溶性。

實(shí)施例3

將scns在水溶液中的形貌進(jìn)行了粒徑測(cè)定，結(jié)果如圖2所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，得到的化合物在水溶性中形成了200nm左右的納米顆粒，有利于進(jìn)入細(xì)胞和靜脈給藥。

實(shí)施例4

將scns以及索拉菲尼進(jìn)行了肝癌細(xì)胞(hepg2)的mtt實(shí)驗(yàn)，具體方法如下：

1、取96孔板，每孔加入100μl培養(yǎng)液，將細(xì)胞懸液制備好后，輕輕混勻，再往加有培養(yǎng)液的孔中加入10ul細(xì)胞懸液?；靹蛑蠓湃?％co2，37℃培養(yǎng)箱孵育24小時(shí)。

2、24小時(shí)后，按照一定的濃度梯度加入對(duì)應(yīng)量的藥物，5％co2，37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時(shí)。

3、48小時(shí)后，吸出培養(yǎng)液，每個(gè)孔中加入20μlmtt溶液(mtt配成的終濃度為5mg/ml，用pbs做溶劑)，5％co2，37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4小時(shí)。

4、每個(gè)孔中加入100μldmso，即可看到有紫色的甲瓚析出。將溶劑與甲瓚充分混勻，酶標(biāo)儀檢測(cè)吸光度，即可得出細(xì)胞生存狀態(tài)。

結(jié)果如圖3所示，結(jié)果顯示，隨著scns濃度逐漸增加，肝癌細(xì)胞的存活率降低，并且趨勢(shì)與索拉菲尼基本一致，表明本發(fā)明制得的scns同樣具有很好的抗肝癌作用。

最后說(shuō)明的是，以上優(yōu)選實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過(guò)上述優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其作出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。