本公開涉及一種包含寡核苷酸分子的化合物、一種包含所述寡核苷酸分子的組合物、一種預防或治療疾病的方法、一種減輕或延緩疾病的一種或多種病征或癥狀的方法、一種靶向遞送化合物的方法、一種降低或抑制特定組織、器官或細胞中靶分子表達和/或活性的方法，以及一種增加化合物的血腦屏障穿透的方法。

背景技術：

1、治療腦部疾病和癌癥的創(chuàng)新策略的開發(fā)一直是被深入研究和探索的課題。近年來，rna干擾(rnai)已成為一種前景廣闊的治療途徑，尤其是通過小干擾rna(sirna)和samirnatm技術的使用。

2、然而，將rnai分子高效地、靶向地遞送至特定組織和細胞(尤其是腦)所面臨的挑戰(zhàn)阻礙了這種療法成功的臨床應用。血腦屏障(bbb)是將中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)與全身循環(huán)隔開的高選擇性屏障，是將治療劑遞送至腦的主要難關。此外，就癌癥而言，如何在有效地將rnai分子遞送至腫瘤細胞的同時最大限度地減少脫靶效應是一項重大挑戰(zhàn)。

3、因此，開發(fā)一種能夠克服這些屏障并向腦和腫瘤細胞提供靶向遞送的高效遞送系統(tǒng)具有巨大的治療潛力。這種系統(tǒng)將提高基于rnai的療法的效果和特異性，從而改善對患有腦部疾病和癌癥的患者的治療結果。

技術實現(xiàn)思路

1、在一個方面，本文提供了一種包含式16的結構的化合物：

2、a-x-r-y-b

3、式16，

4、其中：

5、r是寡核苷酸分子；

6、a是親水部分；

7、b是疏水部分；并且

8、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭；

9、其中葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物與a末端、b末端或其組合共價連接；以及

10、其中r調節(jié)靶分子的表達水平和/或活性水平。

11、在一些實施方案中，葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物通過第二接頭與a末端、b末端或其組合共價連接。

12、在一些實施方案中，第二接頭是-nh(ch2)nconh-ch2-ch(oh)-ch2-。

13、在一些實施方案中，葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物與a末端共價連接。在一些實施方案中，葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物與b末端共價連接。在一些實施方案中，葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物與a和b二者的末端共價連接。

14、在一些實施方案中，本公開提供了一種包含式16結構的化合物：

15、a-x-r-y-b

16、式16，

17、其中：

18、r是寡核苷酸分子；

19、a是親水部分；

20、b是疏水部分；并且

21、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭；

22、其中葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物通過第二接頭與a末端、b末端或其組合共價連接；

23、其中第二接頭是-nh(ch2)nconh-ch2-ch(oh)-ch2-；和

24、其中r調節(jié)靶分子的表達水平和/或活性水平。

25、在一些實施方案中，所述化合物包含式14或式15的結構：

26、(li)-a-x-r-y-b

27、式14；

28、a-x-r-y-b-(lj)

29、式15；并且

30、其中l(wèi)是glut的配體分子或其功能類似物；

31、其中i和j獨立地是0至10的整數(shù)；以及

32、其中，當i為0時，j為1至10的整數(shù)；且當j為0時，i為1至10的整數(shù)。

33、在一些實施方案中，glut的配體分子是糖。

34、在一些實施方案中，糖選自由果糖、半乳糖、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、木糖、脫氫抗壞血酸和海藻糖組成的組。

35、在一些實施方案中，glut的配體分子選自由果糖、半乳糖、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、木糖、脫氫抗壞血酸、海藻糖和尿酸鹽組成的組。

36、在一些實施方案中，glut選自由glut1-glut14組成的組。

37、在一些實施方案中，glut的配體分子是果糖，并且glut選自由glut2、glut5、glut7、glut8、glut9、glut11和glut12組成的組。

38、在一些實施方案中，glut的配體分子是半乳糖，并且glut選自由glut1、glut2、glut3、glut4和glut14組成的組。

39、在一些實施方案中，glut的配體分子是葡萄糖，并且glut選自由glut1、glut2、glut3、glut4、glut6、glut7、glut8、glut9、glut10、glut11和glut12組成的組。

40、在一些實施方案中，glut的配體分子是甘露糖，并且glut選自glut1、glut2、glut3和glut4組成的組。

41、在一些實施方案中，glut的配體分子是木糖并且glut是glut3。

42、在一些實施方案中，glut的配體分子是脫氫抗壞血酸并且glut是glut4。

43、在一些實施方案中，glut的配體分子是海藻糖并且glut是glut8。

44、在一些實施方案中，glut的配體分子是尿酸鹽并且glut是glut9。

45、在一些實施方案中，r是雙鏈寡核苷酸分子或單鏈寡核苷酸分子。

46、在一些實施方案中，r是抑制性寡核苷酸分子。

47、在一些實施方案中，抑制性寡核苷酸分子降低或抑制靶分子的表達和/或活性。

48、在一些實施方案中，靶分子選自bace1-as、bace1、早老素1(ps1)、rock-ii、i2pp-2a、acat-1、nogo受體、突變體早老素1(l392vps-1)、app、tau、vdac1、α-突觸核蛋白、亨廷頓蛋白(htt)、notch1、lingo-1、nr4a2、trif、caspase-2、camkii、神經(jīng)膠質纖維酸性蛋白(gfap)、波形蛋白、ephb3、inos、nischarin或rhoa組成的組的任一個。具體地，靶分子可以是bace1-as、bace1、早老素1(ps1)、rock-ii、i2pp-2a、acat-1、nogo受體、突變體早老素1(l392vps-1)、app、tau、vdac1、α-突觸核蛋白、亨廷頓蛋白(htt)、notch1、lingo-1、nr4a2、trif、caspase-2、camkii、神經(jīng)膠質纖維酸性蛋白(gfap)、波形蛋白、ephb3、inos、nischarin或rhoa的mrna轉錄物。

49、在一些實施方案中，抑制性寡核苷酸分子是sirna、shrna、mirna、amirna、反義寡核苷酸分子、rnai劑或其任意組合。

50、在一些實施方案中，r是包含有義鏈和反義鏈的雙鏈寡核苷酸分子，反義鏈包含與有義鏈互補的序列。

51、在一些實施方案中，有義鏈或反義鏈的長度為19至31個核苷酸。

52、在一些實施方案中，至少有一個磷酸基團與反義鏈的5'末端連接。

53、在一些實施方案中，化合物包含式2的結構：

54、a-x-s-y-b

55、as

56、式2，

57、其中s是有義鏈，并且as是反義鏈。

58、在一些實施方案中，r是由5至50個寡核苷酸、10至40個寡核苷酸或15至30個寡核苷酸組成的反義寡核苷酸分子。

59、在一些實施方案中，r是dna、rna或其組合。在一些實施方案中，r是雙鏈寡核苷酸，其包含rna/rna、dna/dna或dna/rna雜交形式的序列。

60、在一些實施方案中，r包含含有硫代磷酸酯接頭、磷酸二酰胺接頭、硼磷酸鹽接頭、甲基磷酸酯接頭或其任意組合的骨架修飾。

61、在一些實施方案中，r包含鎖核酸、肽核酸、未鎖核酸或其任意組合。

62、在一些實施方案中，r包含2'-o-甲基部分、2'-氟基部分、2'-o-甲氧基乙基部分、2'-甲基部分、2'-甲氧基部分、2'-氨基部分、2'-o-丙基部分、2'-o-2-甲硫基乙基部分、2'-o-3-氨基丙基部分、2'-o-3-二甲基氨基丙基部分、2'-o-n-甲基乙酰氨基部分或2'-o二甲基氨基氧乙基部分。

63、在一些實施方案中，r包含經(jīng)修飾的糖部分。

64、在一些實施方案中，親水部分是選自由聚乙二醇(peg)、heg(六乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮和聚噁唑啉組成的組的任一個。在一些實施方案中，親水部分是heg(六乙二醇)。在一些實施方案中，親水部分包含六乙二醇-(—po3-六乙二醇)3或由其組成。

65、在一些實施方案中，化合物包含式7或式8的結構：

66、(a’m-j)n-x-r-y-b

67、式7；

68、(j-a’m)n-x-r-y-b

69、式8；

70、其中：

71、a'是單體親水部分，

72、j選自由po3-、so3-和co2-組成的組，并將a’相互連接或將a'連接至x、

73、m是1至15的整數(shù)，以及

74、n是1至10的整數(shù)；以及

75、其中a'是選自由化合物1、化合物2和化合物3組成的組中的任一個：

76、

77、????

78、其中g選自由o、s和nh組成的組；

79、

80、在一些實施方案中，親水部分的分子量為200至10,000。

81、在一些實施方案中，疏水部分是選自由類固醇衍生物、甘油酯衍生物、甘油醚、聚丙二醇、不飽和或飽和c12-c50、二酰磷脂酰膽堿、脂肪酸、磷脂、脂多胺、脂質、生育酚和三烯生育酚組成的組的任一個。

82、在一些實施方案中，類固醇衍生物是選自由膽固醇、膽甾醇、膽酸、膽甾醇基甲酸酯、膽甾烷基甲酸酯和膽甾烷基胺組成的組中的任一個。

83、在一些實施方案中，甘油酯衍生物是選自由單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯組成的組中的任一個。

84、在一些實施方案中，疏水部分的分子量為250至1,000。

85、在一些實施方案中，x和y獨立地是不可降解鍵或可降解鍵。

86、在一些實施方案中，不可降解鍵是酰胺鍵或磷酸化鍵。

87、在一些實施方案中，可降解鍵是選自由二硫鍵、酸可降解鍵、酯鍵、酸酐鍵、生物可降解鍵和酶可降解鍵組成的組中的任一個。

88、在另一方面，本文提供了一種納米顆粒，其包含本文提供的化合物。

89、在另一方面，本文提供了一種包含本文所提供的化合物或本文所提供的納米顆粒的組合物。

90、在另一方面，本文提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本文提供的化合物、本文提供的納米顆?；虮疚奶峁┑慕M合物，以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。

91、在另一方面，本文提供了一種預防或治療有此需要的受試者的疾病的方法，包含向受試者施用治療有效量的本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物，

92、其中疾病與一種或多種病理基因的表達和/或活性有關，

93、其中靶分子是一個或多個病理基因，以及

94、其中與施用本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物之前或未施用本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物的受試者相比，施用本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物減少或抑制了受試者體內靶分子的表達和/或活性、從而相對于施用本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物之前或未施用本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物的受試者，減輕或延遲受試者體內疾病的一種或多種病征或癥狀。

95、在另一方面，本文提供了一種減輕或延緩有此需要的受試者的一種或多種疾病病征或癥狀的方法，包含向受試者施用治療有效量的本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物，

96、其中疾病與一種或多種病理基因的表達和/或活性有關，

97、其中靶分子是一個或多個病理基因，以及

98、其中，與施用本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物之前或未施用本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物相比，施用本文所提供的化合物、本文所提供的納米顆粒、本文所提供的組合物或本文所提供的藥物組合物可降低或抑制受試者體內靶分子的表達和/或活性。

99、在另一方面，本文提供了一種治療有此需要的受試者的疾病的方法，包含向受試者施用治療有效量的包含式17結構的化合物：

100、a-x-r-y-b

101、式17，

102、其中：

103、r是抑制性寡核苷酸分子；

104、a是親水部分；

105、b是疏水部分；并且

106、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭；以及

107、其中葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物通過第二接頭或鍵與a末端、b末端或其組合共價連接，

108、其中所述疾病與一種或多種病理基因的表達和/或活性有關，

109、其中靶分子是一個或多個病理基因，以及

110、其中與施用所述化合物之前或未施用所述化合物的受試者相比，施用所述化合物可降低或抑制受試者體內靶分子的表達和/或活性，從而相對于施用所述化合物之前或未施用所述化合物的受試者減輕或延緩受試者體內疾病的一種或多種病征或癥狀。

111、一種減輕或延緩有此需要的受試者的一種或多種疾病病征或癥狀的方法，包含向受試者施用治療有效量的包含式17結構的化合物：

112、a-x-r-y-b

113、式17，

114、其中：

115、r是抑制性寡核苷酸分子；

116、a是親水部分；

117、b是疏水部分；并且

118、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭；以及

119、其中葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物通過第二接頭或鍵與a末端、b末端或其組合共價連接，以及

120、其中，與施用所述化合物之前或未施用所述化合物的受試者相比，施用所述化合物可降低或抑制受試者體內靶分子的表達和/或活性，從而相對于施用所述化合物之前或未施用所述化合物的受試者減輕或延緩受試者體內疾病的一種或多種病征或癥狀。

121、在一些實施方案中，第二接頭是-nh(ch2)nconh-ch2-ch(oh)-ch2-、醚接頭或化合物4：

122、

123、其中t為1-15個重復的化合物1：

124、

125、其中g選自由ch2、o、s和nh組成的組。

126、在一些實施方案中，化合物包含式18或式19的結構：

127、(li)-a-x-r-y-b

128、式18；

129、a-x-r-y-b-(lj)

130、式19；以及

131、其中l(wèi)是glut的配體分子或其功能類似物；

132、其中i和j獨立地是0至10的整數(shù)；以及

133、其中，當i為0時，j為1至10的整數(shù)；且當j為0時，i為1至10的整數(shù)。

134、在一些實施方案中，glut的配體分子是糖。

135、在一些實施方案中，糖選自由果糖、半乳糖、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、木糖、脫氫抗壞血酸和海藻糖組成的組。

136、在一些實施方案中，glut的配體分子選自由果糖、半乳糖、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、木糖、脫氫抗壞血酸、海藻糖和尿酸鹽組成的組。

137、在一些實施方案中，glut選自由glut1-glut14組成的組。

138、在一些實施方案中，glut的配體分子是果糖，并且glut選自由glut2、glut5、glut7、glut8、glut9、glut11和glut12組成的組。

139、在一些實施方案中，glut的配體分子是半乳糖，并且glut選自由glut1、glut2、glut3、glut4和glut14組成的組。

140、在一些實施方案中，glut的配體分子是葡萄糖，并且glut選自由glut1、glut2、glut3、glut4、glut6、glut7、glut8、glut9、glut10、glut11和glut12組成的組。

141、在一些實施方案中，glut的配體分子是甘露糖，并且glut選自glut1、glut2、glut3和glut4組成的組。

142、在一些實施方案中，glut的配體分子是木糖并且glut是glut3。

143、在一些實施方案中，glut的配體分子是脫氫抗壞血酸并且glut是glut4。

144、在一些實施方案中，glut的配體分子是海藻糖并且glut是glut8。

145、在一些實施方案中，glut的配體分子是尿酸鹽并且glut是glut9。

146、在一些實施方案中，r是雙鏈寡核苷酸分子或單鏈寡核苷酸分子。

147、在一些實施方案中，r降低或抑制靶分子的表達和/或活性。

148、在一些實施方案中，靶分子選自bace1-as、bace1、早老素1(ps1)、rock-ii、i2pp-2a、acat-1、nogo受體、突變體早老素1(l392vps-1)、app、tau、vdac1、α-突觸核蛋白、亨廷頓蛋白(htt)、notch1、lingo-1、nr4a2、trif、caspase-2、camkii、神經(jīng)膠質纖維酸性蛋白(gfap)、波形蛋白、ephb3、inos、nischarin或rhoa組成的組的任一個。

149、在一些實施方案中，抑制性寡核苷酸分子是sirna、shrna、mirna、amirna、反義寡核苷酸分子、rnai劑或其任意組合。

150、在一些實施方案中，r是包含有義鏈和反義鏈的雙鏈寡核苷酸分子，反義鏈包含與有義鏈互補的序列。

151、在一些實施方案中，有義鏈或反義鏈的長度為19至31個核苷酸。

152、在一些實施方案中，至少有一個磷酸基團與反義鏈的5'末端連接。

153、在一些實施方案中，化合物包含式2的結構：

154、a-x-s-y-b

155、as

156、式2，

157、其中s是有義鏈，并且as是反義鏈。

158、在一些實施方案中，r是由5至50個寡核苷酸、10至40個寡核苷酸或15至30個寡核苷酸組成的反義寡核苷酸分子。

159、在一些實施方案中，r是dna、rna或其組合。

160、在一些實施方案中，r包含含有硫代磷酸酯接頭、磷酸二酰胺接頭、硼磷酸鹽接頭、甲基磷酸酯接頭或其任意組合的骨架修飾。

161、在一些實施方案中，r包含鎖核酸、肽核酸、未鎖核酸或其任意組合。

162、在一些實施方案中，r包含2'-o-甲基部分、2'-氟基部分、2'-o-甲氧基乙基部分、2'-甲基部分、2'-甲氧基部分、2'-氨基部分、2'-o-丙基部分、2'-o-2-甲硫基乙基部分、2'-o-3-氨基丙基部分、2'-o-3-二甲基氨基丙基部分、2'-o-n-甲基乙酰氨基部分或2'-o二甲基氨基氧乙基部分。

163、在一些實施方案中，r包含經(jīng)修飾的糖部分。

164、在一些實施方案中，親水部分是選自由聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮和聚噁唑啉組成的組的任一個。

165、在一些實施方案中，化合物包含式7或式8的結構：

166、(a’m-j)n-x-r-y-b

167、式7；

168、(j-a’m)n-x-r-y-b

169、式8；

170、其中：

171、a'是單體親水部分，

172、j選自由po3-、so3-和co2-組成的組，并將a’相互連接或將a'連接至x、

173、m是1至15的整數(shù)，以及

174、n是1至10的整數(shù)；以及

175、其中a'是選自由化合物1、化合物2和化合物3組成的組中的任一個：

176、

177、其中g選自由o、s和nh組成的組；

178、

179、

180、在一些實施方案中，親水部分的分子量為200至10,000。

181、在一些實施方案中，疏水部分是選自由類固醇衍生物、甘油酯衍生物、甘油醚、聚丙二醇、不飽和或飽和c12-c50、二酰磷脂酰膽堿、脂肪酸、磷脂、脂多胺、脂質、生育酚和三烯生育酚組成的組中的任一個。

182、在一些實施方案中，類固醇衍生物是選自由膽固醇、膽甾醇、膽酸、膽甾醇基甲酸酯、膽甾烷基甲酸酯和膽甾烷基胺組成的組中的任一個。

183、在一些實施方案中，甘油酯衍生物是選自由單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯組成的組中的任一個。

184、在一些實施方案中，疏水部分的分子量為250至1,000。

185、在一些實施方案中，x和y獨立地是不可降解鍵或可降解鍵。

186、在一些實施方案中，不可降解鍵是酰胺鍵或磷酸化鍵。

187、在一些實施方案中，可降解鍵是選自由二硫鍵、酸可降解鍵、酯鍵、酸酐鍵、生物可降解鍵和酶可降解鍵組成的組中的任一個。

188、在一些實施方案中，化合物被配制成納米顆粒。

189、在一些實施方案中，化合物被配制成組合物。

190、在一些實施方案中，所述組合物被配制成藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。

191、在一些實施方案中，疾病是神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

192、在一些實施方案中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是阿爾茨海默病(ad)、中風、癡呆癥、肌肉萎縮癥(md)、多發(fā)性硬化癥(ms)、肌萎縮性脊髓側索硬化癥(als)、囊性纖維化、天使人綜合征、利德爾綜合征、帕金森氏病、皮克氏病、佩吉特病、癌癥或創(chuàng)傷性腦損傷。

193、在一些實施方案中，疾病是阿爾茨海默病，并且靶分子是bace1-as、bace1、早老素1(ps1)、rock-ii、i2pp-2a、acat-1、nogo受體、突變體早老素1(l392vps-1)、app、tau、vdac1或其任意組合。

194、在一些實施方案中，疾病是帕金森氏病，并且靶分子是α-突觸核蛋白。

195、在一些實施方案中，疾病是亨廷頓氏病，并且靶分子是亨廷頓蛋白(htt)。

196、在一些實施方案中，疾病是多發(fā)性硬化癥，并且靶分子是notch1、lingo-1、nr4a2、trif、caspase-2、camkii或其任意組合。

197、在一些實施方案中，疾病是脊髓損傷，并且靶分子是神經(jīng)膠質纖維酸性蛋白(gfap)、波形蛋白、ephb3、inos、nischarin、rhoa或其任意組合。

198、在一些實施方案中，疾病是癌癥。

199、在一些實施方案中，癌癥是腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌、白血病、胃癌、結直腸癌或其任意組合。

200、在一些實施方案中，癌癥是膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰腺導管腺癌、轉移性胃腺癌、浸潤性導管癌或結直腸癌。

201、在一些實施方案中，其中一個或多個病征或癥狀包含腦中aβ肽積聚、腦中tau肽積聚、腦中磷酸化tau積聚、tau蛋白磷酸化、海馬體損傷、認知缺陷或其任意組合。

202、在一些實施方案中，aβ肽積聚發(fā)生在受試者腦的ca1和下托中。

203、在一些實施方案中，tau肽積聚發(fā)生在受試者腦的ca1和下托中。

204、在一些實施方案中，磷酸化tau積聚發(fā)生在受試者腦的ca1和下托中。

205、在一些實施方案中，受試者不顯示或顯示最小的全身毒性，與在施用前或不施用的對照受試者相當。

206、在一些實施方案中，受試者不顯示或顯示最小的肝毒性，與在施用前或不施用的對照受試者相當。

207、在一些實施方案中，肝毒性是通過受試者體內的堿性磷酸酶(alp)水平、丙氨酸氨基轉移酶(alt)水平、天冬氨酸氨基轉移酶(ast)水平、總膽紅素(t-bil)水平、氨(nh3)水平或其任意組合來評估的。

208、在一些實施方案中，受試者不顯示或顯示最小的腎毒性，與在施用前或不施用的對照受試者相當。

209、在一些實施方案中，腎毒性是通過受試者體內的乳酸(lac)水平、血尿素氮(bun)水平、肌酐(crea)水平或其任意組合來評估的。

210、在一些實施方案中，受試者不顯示或顯示最小的脂質代謝變化，與在施用前或不施用的對照受試者相當。

211、在一些實施方案中，脂質代謝是通過受試者體內的脂肪酶(lip)水平、高密度脂蛋白(hdl)水平、低密度脂蛋白(ldl)水平、總膽固醇(t-chol)水平、甘油三酯(tg)水平或其任意組合來評估的。

212、在一些實施方案中，受試者不顯示或顯示最小的鈣穩(wěn)態(tài)變化，與在施用前或不施用的對照受試者相當。

213、在一些實施方案中，鈣穩(wěn)態(tài)是通過受試者體內的鈣(ca)水平、磷(p)水平或其組合來評估的。

214、在一些實施方案中，與具有相同結構但無glut配體分子或其功能類似物的化合物相比，所述化合物在受試者腦中的血腦屏障滲透增加。

215、在一些實施方案中，與具有相同結構但無glut配體分子或其功能類似物的化合物相比，所述化合物在受試者腦中的保留時間和/或分布增加。

216、在一些實施方案中，與不表達glut的組織、器官或細胞相比，所述化合物能更特異地遞送至表達glut的一個或多個組織、器官或細胞。

217、在一些實施方案中，與不表達glut的組織、器官或細胞相比，表達glut的一個或多個組織、器官或細胞的靶分子表達和/或活性在更大程度上降低或被抑制。

218、在一些實施方案中，表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、血液、腦、腸道、肝、腎、胰腺、胚胎、睪丸、胎盤、肌肉、心、脂肪、脂肪組織、脾、結腸、前列腺、睪丸、囊胚、骨骼肌、白色脂肪組織、棕色脂肪組織或其任意組合。

219、在一些實施方案中，(i)glut是glut1，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、血液或其組合；

220、(ii)glut是glut2，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、腸、肝、腎、胰腺或其任意組合；

221、(iii)glut是glut3，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、胚胎、睪丸、胎盤或其任意組合；

222、(iv)glut是glut4，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、肌肉、心、脂肪、脂肪組織或其任意組合；

223、(v)glut是glut5，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、腸、睪丸、肌肉、腎、脂肪或其任意組合；

224、(vi)glut是glut6，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、脾或其組合；

225、(vii)glut是glut7，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腸、結腸、前列腺、睪丸、前列腺或其任意組合；

226、(viii)glut是glut8，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、睪丸、肝、脾、脂肪、囊胚或其任意組合；

227、(ix)glut是glut9，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含肝、腎、腸道、結腸或其任意組合；

228、(x)glut是glut10，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含肝、胰腺、脂肪、骨骼肌、心、脂肪組織、胎盤、腎或其任意組合；

229、(xi)glut是glut11，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含心、肌肉、腎、胰腺、胎盤或其任意組合；

230、(xii)glut是glut12，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、肌肉、心臟、脂肪、胰腺、前列腺、脂肪組織、胎盤、腎或其任意組合；

231、(xiii)glut是glut13，并且表達所述glut的一個或多個組織、器官或細胞包含腦、白色脂肪組織、棕色脂肪組織、腎或其任何組合；或

232、(xiv)glut是glut14，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含睪丸。

233、在一些實施方案中，(i)glut是glut1，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含血腦屏障、星形膠質細胞、紅細胞或其任意組合；

234、(ii)glut為glut2，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含星形膠質細胞、胃腸道、小腸、腸道吸收性上皮細胞、肝細胞、胰腺β細胞、腦核、孤束核、迷走神經(jīng)運動核、室旁下丘腦核、下丘腦外側區(qū)、弓狀核和嗅球或其任意組合；

235、(iii)glut是glut3，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含神經(jīng)元、血腦屏障、星形膠質細胞、精子、精細胞、成纖維細胞、血小板、視網(wǎng)膜內皮細胞、白細胞或其任意組合；

236、(iv)glut是glut4，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含神經(jīng)元、脂肪細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞、下丘腦、小腦、皮層和海馬體，或其組合；

237、(v)glut是glut5，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含小膠質細胞、血腦屏障、小腸、腸細胞頂端膜、成熟精子的質膜、骨骼肌或其任何組合；

238、(vi)glut是glut6，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含白細胞、外周白細胞、睪丸的生殖細胞或其任意組合；

239、(vii)glut是glut7，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含小腸；

240、(viii)glut是glut8，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含神經(jīng)元、棕色脂肪組織、小腦、腎上腺、精母細胞、成熟精子或其任意組合；

241、(ix)glut是glut9，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含小腸、白細胞、軟骨細胞或其任意組合；

242、(x)glut為glut10，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含白色脂肪；

243、(xi)glut為glut12，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含星形膠質細胞、前列腺、小腸、軟骨細胞或其任何組合；或

244、(xii)glut是glut13，并且表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含神經(jīng)元。

245、在一些實施方案中，表達glut的一個或多個組織、器官或細胞包含癌細胞。

246、在一些實施方案中，癌癥選自腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌、白血病、胃癌、結直腸癌及其任意組合。

247、在一些實施方案中，(i)glut是glut1，并且癌癥選自由腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、甲狀腺癌及其任意組合組成的組；

248、(ii)glut是glut3，并且癌癥選自腦癌、乳腺癌、結腸癌、宮頸癌、腎癌、肺癌、膠質母細胞瘤及其任意組合組成的組；

249、(iii)glut是glut5，并且癌癥選自乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病及其任意組合組成的組；

250、(iv)glut是glut10，并且癌癥是白血病；

251、(v)glut為glut12，并且癌癥是乳腺癌；或

252、(vi)glut是glut14，并且癌癥是腦癌。

253、在一些實施方案中，(i)靶分子是bace1-as，并且施用后導致記憶和學習行為的改善；

254、(ii)靶分子是bace1，并且施用導致淀粉樣蛋白斑塊率的降低、神經(jīng)病理學和行為學癥狀的改善、bace1表達和/或活性的抑制、腦皮層和海馬體中斑塊負荷的減少、突觸素水平的升高、拯救記憶喪失或其任意組合；

255、(iii)靶分子是早老素1(ps1)，并且施用導致aβ42的水平的降低；

256、(iv)靶分子是rock-ii，并且施用導致軸突再生的促進；

257、(v)靶分子是i2pp-2a，并且施用導致aβ、app和磷酸化tau的水平的降低、記憶和學習能力的改善或其組合；

258、(vi)靶分子是acat-1，并且施用導致app的酶解過程的還原、游離膽固醇的水平的提高或其組合；

259、(vii)靶分子是nogo受體，并且施用導致膽堿能神經(jīng)元的再生和修復的促進；

260、(viii)靶分子是突變體早老素1(l392vps-1)、bace1或其組合，并且施用導致淀粉樣斑塊的水平的降低；

261、(ix)靶分子是app、tau、vdac1或其組合，并且施用導致突觸活性和線粒體功能的改善；

262、(x)所述靶分子是α-突觸核蛋白(snca)，并且施用導致snca的水平的降低、hsnca介導的行為缺陷的減少、運動功能障礙的改善、使細胞免于通過細胞凋亡死亡的保護、α-syn積聚的減少、炎癥病理的改進或其任何組合；

263、(xi)靶分子是htt，并且施用導致htt的表達和/或活性的抑制、神經(jīng)元核內包涵體(niis)的大小和數(shù)量的減少、運動缺陷的改善、神經(jīng)元的存活、突變體htt蛋白的水平降低或其任何組合；

264、(xii)靶分子是t-bet，并且施用導致干擾素(ifn)的調控、疾病發(fā)生的預防或其組合；

265、(xiii)靶分子是notch1，并且施用導致運動功能的改善、組織病理學切片的修復或其組合；

266、(xiv)靶分子是lingo-1，并且施用導致記憶和學習行為的改善；

267、(xv)靶分子是nr4a2，并且施用導致ifn和il-17的致病潛能的抑制；

268、(xvi)靶分子是trif，并且施用導致通過抑制白細胞介素和細胞因子的釋放的疾病的嚴重程度的減輕；

269、(xvii)靶分子是caspase-2，并且施用導致神經(jīng)細胞丟失的抑制、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(rnfl)厚度的降低、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(rgc)的存活率的增加或其任意組合；

270、(xviii)靶分子是camkii，并且施用導致機械和熱超敏反應的降低，誘發(fā)性和非誘發(fā)性疼痛的減少或其組合；

271、(xix)靶分子是gfap、波形蛋白或其組合，并且施用導致泌尿功能的改善；

272、(xx)靶分子是ephb3，并且施用導致軸突再生的改善、運動功能的改善或其組合；

273、(xxi)靶分子是inos，并且施用導致脊髓損傷后的繼發(fā)性損傷的改善；

274、(xxii)靶分子是nischarin，并且施用導致運動功能的改善；或

275、(xxiii)靶分子是rhoa，并且施用導致行走的改善、異動癥的消減或其組合。

276、在另一方面，本文提供了一種將包含式20結構的化合物靶向遞送至有此需要的受試者的特定組織、器官或細胞的方法，包含：

277、a-x-r-y-b

278、式20，

279、其中：

280、r是寡核苷酸分子；

281、a是親水部分；

282、b是疏水部分；并且

283、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭、

284、(i)通過第二接頭或鍵，將葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物與包含式20結構的化合物的a末端、b末端或其組合共價連接；以及

285、(ii)向受試者施用；

286、其中所述特定組織、器官或細胞表達glut；以及

287、其中與不表達glut的組織、器官或細胞相比，所述化合物被更大程度地遞送至所述特定組織、器官或細胞。

288、在另一方面，本文提供了一種用于靶向遞送至有此需要的受試者的特定組織、器官或細胞的化合物，所述化合物包含式20的結構：

289、a-x-r-y-b

290、式20，

291、其中：

292、r是寡核苷酸分子；

293、a是親水部分；

294、b是疏水部分；并且

295、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭、

296、其中葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物通過第二接頭或鍵與a末端、b末端或其組合共價連接；以及

297、其中特定組織、器官或細胞表達glut；以及

298、其中當向所述受試者施用時，與不表達glut的組織、器官或細胞相比，所述化合物被更大程度地遞送至特定組織、器官或細胞。

299、在一些實施方案中，r是抑制性寡核苷酸分子。

300、在另一方面，本文提供了一種降低或抑制有此需要的受試者特定組織、器官或細胞中靶分子表達和/或活性的方法，包含向受試者施用治療有效量的包含式17結構的化合物：

301、a-x-r-y-b

302、式17，

303、其中：

304、r是抑制性寡核苷酸分子；

305、a是親水部分；

306、b是疏水部分；并且

307、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭；以及

308、其中葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物通過第二接頭或鍵與a末端、b末端或其組合共價連接；

309、其中特定組織、器官或細胞表達glut；

310、其中，與不表達glut的組織、器官或細胞中的靶分子表達和/或活性相比，所述化合物能在更大程度上降低或抑制特定組織、器官或細胞中靶分子的表達和/或活性。

311、在另一方面，本文提供了一種用于降低或抑制有此需要的受試者的特定組織、器官或細胞中靶分子的表達和/或活性的化合物，所述化合物包含式17的結構：

312、a-x-r-y-b

313、式17，

314、其中：

315、r是抑制性寡核苷酸分子；

316、a是親水部分；

317、b是疏水部分；并且

318、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭；以及

319、其中葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物通過第二接頭或鍵與a末端、b末端或其組合共價連接；以及

320、其中特定組織、器官或細胞表達glut；

321、其中，與不表達glut的組織、器官或細胞中的靶分子表達和/或活性相比，所述化合物能在更大程度上降低或抑制特定組織、器官或細胞中靶分子的表達和/或活性。

322、在一些實施方案中，第二接頭是-nh(ch2)nconh-ch2-ch(oh)-ch2-、醚接頭或化合物4：

323、

324、其中t為1-15個重復的化合物1：

325、

326、其中g選自由ch2、o、s和nh組成的組。

327、在一些實施方案中，化合物包含式18或式19的結構：

328、(li)-a-x-r-y-b

329、式18；或

330、a-x-r-y-b-(lj)

331、式19；以及

332、其中l(wèi)是glut的配體分子或其功能類似物；

333、其中i和j獨立地是0至10的整數(shù)；以及

334、其中，當i為0時，j為1至10的整數(shù)；且當j為0時，i為1至10的整數(shù)。

335、在一些實施方案中，glut的配體分子是糖。

336、在一些實施方案中，糖選自由果糖、半乳糖、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、木糖、脫氫抗壞血酸和海藻糖組成的組。

337、在一些實施方案中，glut的配體分子選自由果糖、半乳糖、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、木糖、脫氫抗壞血酸、海藻糖和尿酸鹽組成的組。

338、在一些實施方案中，glut選自由glut1-glut14組成的組。

339、在一些實施方案中，glut的配體分子是果糖，并且glut選自由glut2、glut5、glut7、glut8、glut9、glut11和glut12組成的組。

340、在一些實施方案中，glut的配體分子是半乳糖，并且glut選自由glut1、glut2、glut3、glut4和glut14組成的組。

341、在一些實施方案中，glut的配體分子是葡萄糖，并且glut選自由glut1、glut2、glut3、glut4、glut6、glut7、glut8、glut9、glut10、glut11和glut12組成的組。

342、在一些實施方案中，glut的配體分子是甘露糖，并且glut選自glut1、glut2、glut3和glut4組成的組。

343、在一些實施方案中，glut的配體分子是木糖并且glut是glut3。

344、在一些實施方案中，glut的配體分子是脫氫抗壞血酸并且glut是glut4。

345、在一些實施方案中，glut的配體分子是海藻糖并且glut是glut8。

346、在一些實施方案中，glut的配體分子是尿酸鹽并且glut是glut9。

347、在一些實施方案中，r是雙鏈寡核苷酸分子或單鏈寡核苷酸分子。

348、在一些實施方案中，r降低或抑制靶分子的表達和/或活性。

349、在一些實施方案中，靶分子選自bace1-as、bace1、早老素1(ps1)、rock-ii、i2pp-2a、acat-1、nogo受體、突變體早老素1(l392vps-1)、app、tau、vdac1、α-突觸核蛋白、亨廷頓蛋白(htt)、notch1、lingo-1、nr4a2、trif、caspase-2、camkii、神經(jīng)膠質纖維酸性蛋白(gfap)、波形蛋白、ephb3、inos、nischarin或rhoa組成的組的任一個。

350、在一些實施方案中，抑制性寡核苷酸分子是sirna、shrna、mirna、amirna、反義寡核苷酸分子、rnai劑或其任意組合。

351、在一些實施方案中，r是包含有義鏈和反義鏈的雙鏈寡核苷酸分子，反義鏈包含與有義鏈互補的序列。

352、在一些實施方案中，有義鏈或反義鏈的長度為19至31個核苷酸。

353、在一些實施方案中，至少有一個磷酸基團與反義鏈的5'末端連接。

354、在一些實施方案中，化合物包含式2的結構：

355、a-x-s-y-b

356、as

357、式2，

358、其中s是有義鏈，并且as是反義鏈。

359、在一些實施方案中，r是由5至50個寡核苷酸、10至40個寡核苷酸或15至30個寡核苷酸組成的反義寡核苷酸分子。

360、在一些實施方案中，r是dna、rna或其組合。

361、在一些實施方案中，r包含含有硫代磷酸酯接頭、磷酸二酰胺接頭、硼磷酸鹽接頭、甲基膦酸酯接頭或其任意組合的骨架修飾。

362、在一些實施方案中，r包含鎖核酸、肽核酸、未鎖核酸或其任意組合。

363、在一些實施方案中，r包含2'-o-甲基部分、2'-氟基部分、2'-o-甲氧基乙基部分、2'-甲基部分、2'-甲氧基部分、2'-氨基部分、2'-o-丙基部分、2'-o-2-甲硫基乙基部分、2'-o-3-氨基丙基部分、2'-o-3-二甲基氨基丙基部分、2'-o-n-甲基乙酰氨基部分或2'-o二甲基氨基氧乙基部分。

364、在一些實施方案中，r包含經(jīng)修飾的糖部分。

365、在一些實施方案中，親水部分是選自由聚乙二醇(peg)、heg(六乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮和聚噁唑啉組成的組的任一個。

366、在一些實施方案中，化合物包含式7或式8的結構：

367、(a’m-j)n-x-r-y-b

368、式7；

369、(j-a’m)n-x-r-y-b

370、式8；

371、其中：

372、a'是單體親水部分、

373、j選自由po3-、so3-和co2-組成的組，并將a’相互連接或將a'連接至x、

374、m是1至15的整數(shù)，以及

375、n是1至10的整數(shù)；以及

376、其中a'是選自由化合物1、化合物2和化合物3組成的組中的任一個：

377、

378、????

379、其中g選自由o、s和nh組成的組；

380、

381、在一些實施方案中，親水部分的分子量為200至10,000。

382、在一些實施方案中，疏水部分是選自由類固醇衍生物、甘油酯衍生物、甘油醚、聚丙二醇、不飽和或飽和c12-c50、二酰磷脂酰膽堿、脂肪酸、磷脂、脂多胺、脂質、生育酚和三烯生育酚組成的組中的任一個。

383、在一些實施方案中，類固醇衍生物是選自由膽甾醇基甲酸酯、膽甾烷基甲酸酯和膽甾烷基胺組成的組中的任一個。

384、在一些實施方案中，甘油酯衍生物是選自由單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯組成的組中的任一個。

385、在一些實施方案中，疏水部分的分子量為250至1,000。

386、在一些實施方案中，x和y獨立地是不可降解鍵或可降解鍵。

387、在一些實施方案中，不可降解鍵是酰胺鍵或磷酸化鍵。

388、在一些實施方案中，可降解鍵是選自由二硫鍵、酸可降解鍵、酯鍵、酸酐鍵、生物可降解鍵和酶可降解鍵組成的組中的任一個。

389、在一些實施方案中，化合物被配制成納米顆粒。

390、在一些實施方案中，化合物被配制成組合物。

391、在一些實施方案中，所述組合物被配制成藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。

392、在一些實施方案中，表達glut的特定組織、器官或細胞包含腦、血液、腦、腸道、肝、腎、胰腺、胚胎、睪丸、胎盤、肌肉、心、脂肪、脂肪組織、脾、結腸、前列腺、睪丸、囊胚、骨骼肌、白色脂肪組織、棕色脂肪組織或其任意組合。

393、在一些實施方案中，(i)glut是glut1，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含腦、血液或其組合；

394、(ii)glut是glut2，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含腦、腸、肝、腎、胰腺或其任意組合；

395、(iii)glut是glut3，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含腦、胚胎、睪丸、胎盤或其任何組合；

396、(iv)glut是glut4，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含腦、肌肉、心臟、脂肪、脂肪組織或其任意組合；

397、(v)glut是glut5，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含腦、腸、睪丸、肌肉、腎、脂肪或其任何組合；

398、(vi)glut是glut6，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含腦、脾或其組合；

399、(vii)glut是glut7，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含腸、結腸、前列腺、睪丸、前列腺或其任意組合；

400、(viii)glut是glut8，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含腦、睪丸、肝、脾、脂肪、囊胚或其任意組合；

401、(ix)glut是glut9，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含肝、腎、腸道、結腸或其任意組合；

402、(x)glut是glut10，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含肝、胰腺、脂肪、骨骼肌、心、脂肪組織、胎盤、腎或其任意組合；

403、(xi)glut是glut11，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含心、肌肉、腎、胰腺、胎盤或其任意組合；

404、(xii)glut是glut12，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含腦、肌肉、心臟、脂肪、胰腺、前列腺、脂肪組織、胎盤、腎或其任意組合；

405、(xiii)glut是glut13，并且表達所述glut的特定組織、器官或細胞包含腦、白色脂肪組織、棕色脂肪組織、腎或其任何組合；或

406、(xiv)glut是glut14，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含睪丸。

407、在一些實施方案中，(i)glut是glut1，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含血腦屏障、星形膠質細胞、紅細胞或其任意組合；

408、(ii)glut為glut2，并且表達所述glut的特定組織、器官或細胞包含星形膠質細胞、胃腸道、小腸、腸吸收上皮細胞、肝細胞、胰β細胞、腦核、獨居核、迷走神經(jīng)運動核、室旁下丘腦核、下丘腦外側弧區(qū)、胰腺β細胞、腦核、孤束核、迷走神經(jīng)運動核、室旁下丘腦核、下丘腦外側區(qū)、弓狀核和嗅球，或其任意組合；

409、(iii)glut是glut3，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含神經(jīng)元、血腦屏障、星形膠質細胞、精子、精細胞、成纖維細胞、血小板、視網(wǎng)膜內皮細胞、白細胞或其任何組合；

410、(iv)glut是glut4，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含神經(jīng)元、脂肪細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞、下丘腦、小腦、皮層和海馬或其組合；

411、(v)glut是glut5，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含小膠質細胞、血腦屏障、小腸、腸細胞頂端膜、成熟精子的質膜、骨骼肌或其任何組合；

412、(vi)glut是glut6，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含白細胞、外周白細胞、睪丸的生殖細胞或其任何組合；

413、(vii)glut是glut7，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含小腸；

414、(viii)glut是glut8，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含神經(jīng)元、棕色脂肪組織、小腦、腎上腺、精母細胞、成熟精子或其任何組合；

415、(ix)glut是glut9，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含小腸、白細胞、軟骨細胞或其任意組合；

416、(x)glut是glut10，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含白色脂肪；

417、(xi)glut為glut12，內腔表達所述glut的特定組織、器官或細胞包含星形膠質細胞、前列腺、小腸、軟骨細胞或其任何組合；或

418、(xii)glut是glut13，并且表達glut的特定組織、器官或細胞包含神經(jīng)元。

419、在一些實施方案中，表達glut的特定組織、器官或細胞包含癌細胞。

420、在一些實施方案中，癌癥選自腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、甲狀腺癌、膠質母細胞瘤、胰腺癌、白血病、胃癌、結直腸癌及其任意組合。

421、在一些實施方案中，(i)glut是glut1，并且癌癥選自由腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、腎癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、甲狀腺癌及其任意組合組成的組；

422、(ii)glut是glut3，并且癌癥選自腦癌、乳腺癌、結腸癌、宮頸癌、腎癌、肺癌、膠質母細胞瘤及其任意組合組成的組；

423、(iii)glut是glut5，并且癌癥選自乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病及其任意組合組成的組；

424、(iv)glut是glut10，并且癌癥是白血??；

425、(v)glut為glut12，并且癌癥是乳腺癌；或

426、(vi)glut是glut14，并且癌癥是腦癌。

427、在另一方面，本文提供了一種增加包含式20的結構的化合物在有此需要的受試者的血腦屏障滲透的方法，所述方法包含

428、a-x-r-y-b

429、式20，

430、其中：

431、r是寡核苷酸分子；

432、a是親水部分；

433、b是疏水部分；并且

434、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭、

435、(i)通過第二接頭或鍵，將葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物與包含式20結構的化合物的a末端、b末端或其組合共價連接；以及

436、(ii)向受試者施用；

437、其中與無glut配體分子或其功能類似物的具有相同結構的化合物相比，所述化合物在受試者體內的血腦屏障滲透程度更高。

438、另一個方面，本文提供了一種在有此需要的受試者中具有增強血腦屏障滲透性的化合物，所述化合物包含式20的結構：

439、a-x-r-y-b

440、式20，

441、其中：

442、r是寡核苷酸分子；

443、a是親水部分；

444、b是疏水部分；并且

445、x和y獨立地是共價鍵或第一接頭、

446、其中葡萄糖轉運體(glut)的配體分子或其功能類似物通過第二接頭或鍵與a末端、b末端或其組合共價連接；以及

447、其中與具有相同結構但無glut配體分子或其功能類似物的化合物相比，向受試者施用時，所述化合物在受試者體內的血腦屏障滲透程度更高。

448、在一些實施方案中，第二接頭是-nh(ch2)nconh-ch2-ch(oh)-ch2-、醚接頭或化合物4：

449、

450、其中t為1-15個重復的化合物1：

451、

452、其中g選自由ch2、o、s和nh組成的組。

453、在一些實施方案中，化合物包含式18或式19的結構：

454、(li)-a-x-r-y-b

455、式18；或

456、a-x-r-y-b-(lj)

457、式19；以及

458、其中l(wèi)是glut的配體分子或其功能類似物；

459、其中i和j獨立地是0至10的整數(shù)；以及

460、其中，當i為0時，j為1至10的整數(shù)；且當j為0時，i為1至10的整數(shù)。

461、在一些實施方案中，glut的配體分子是糖。

462、在一些實施方案中，糖選自由果糖、半乳糖、葡萄糖胺、葡萄糖、甘露糖、木糖、脫氫抗壞血酸和海藻糖組成的組。

463、在一些實施方案中，配體分子是葡萄糖，并且glut選自由glut1、glut2、glut3、glut4、glut5、glut6、glut8、glut9、glut10、glut12和glut13組成的組。

464、在一些實施方案中，glut的配體分子是果糖，并且glut選自glut2、glut5、glut8和glut12所組成的組。

465、在一些實施方案中，glut的配體分子是半乳糖，并且glut選自glut1、glut2、glut3和glut4所組成的組。

466、在一些實施方案中，glut的配體分子是葡萄糖，并且glut選自glut1、glut2、glut3、glut4、glut6、glut8和glut12所組成的組。

467、在一些實施方案中，glut的配體分子是甘露糖，并且glut選自glut1、glut2、glut3和glut4組成的組。

468、在一些實施方案中，glut的配體分子是木糖并且glut是glut3。

469、在一些實施方案中，glut的配體分子是脫氫抗壞血酸并且glut是glut4。

470、在一些實施方案中，glut的配體分子是海藻糖并且glut是glut8。

471、在一些實施方案中，r是雙鏈寡核苷酸分子或單鏈寡核苷酸分子。

472、在一些實施方案中，r降低或抑制靶分子的表達和/或活性。

473、在一些實施方案中，靶分子選自bace1-as、bace1、早老素1(ps1)、rock-ii、i2pp-2a、acat-1、nogo受體、突變體早老素1(l392vps-1)、app、tau、vdac1、α-突觸核蛋白、亨廷頓蛋白(htt)、notch1、lingo-1、nr4a2、trif、caspase-2、camkii、神經(jīng)膠質纖維酸性蛋白(gfap)、波形蛋白、ephb3、inos、nischarin或rhoa組成的組的任一個。

474、在一些實施方案中，抑制性寡核苷酸分子是sirna、shrna、mirna、amirna、反義寡核苷酸分子、rnai劑或其任意組合。

475、在一些實施方案中，r是包含有義鏈和反義鏈的雙鏈寡核苷酸分子，反義鏈包含與有義鏈互補的序列。

476、在一些實施方案中，有義鏈或反義鏈的長度為19至31個核苷酸。

477、在一些實施方案中，至少有一個磷酸基團與反義鏈的5'末端連接。

478、在一些實施方案中，化合物包含式2的結構：

479、a-x-s-y-b

480、as

481、式2，

482、其中s是有義鏈，并且as是反義鏈。

483、在一些實施方案中，r是由5至50個寡核苷酸、10至40個寡核苷酸或15至30個寡核苷酸組成的反義寡核苷酸分子。

484、在一些實施方案中，r是dna、rna或其組合。

485、在一些實施方案中，r包含含有硫代磷酸酯接頭、磷酸二酰胺接頭、硼磷酸鹽接頭、甲基膦酸酯接頭或其任意組合的骨架修飾。

486、在一些實施方案中，r包含鎖核酸、肽核酸、未鎖核酸或其任意組合。

487、在一些實施方案中，r包含2'-o-甲基部分、2'-氟基部分、2'-o-甲氧基乙基部分、2'-甲基部分、2'-甲氧基部分、2'-氨基部分、2'-o-丙基部分、2'-o-2-甲硫基乙基部分、2'-o-3-氨基丙基部分、2'-o-3-二甲基氨基丙基部分、2'-o-n-甲基乙酰氨基部分或2'-o二甲基氨基氧乙基部分。

488、在一些實施方案中，r包含經(jīng)修飾的糖部分。

489、在一些實施方案中，親水部分是選自由聚乙二醇(peg)、heg(六乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮和聚噁唑啉組成的組的任一個。

490、在一些實施方案中，化合物包含式7或式8的結構：

491、(a’m-j)n-x-r-y-b

492、式7；

493、(j-a’m)n-x-r-y-b

494、式8；

495、其中：

496、a'是單體親水部分、

497、j選自由po3-、so3-和co2-組成的組，并將a’相互連接或將a'連接至x、

498、m是1至15的整數(shù)，以及

499、n是1至10的整數(shù)；以及

500、其中a'是選自由化合物1、化合物2和化合物3組成的組中的任一個：

501、

502、其中g選自由o、s和nh組成的組；

503、

504、在一些實施方案中，親水部分的分子量為200至10,000。

505、在一些實施方案中，疏水部分是選自由類固醇衍生物、甘油酯衍生物、甘油醚、聚丙二醇、不飽和或飽和c12-c50、二酰磷脂酰膽堿、脂肪酸、磷脂、脂多胺、脂質、生育酚和三烯生育酚組成的組中的任一個。

506、在一些實施方案中，類固醇衍生物是選自由膽甾醇基甲酸酯、膽甾烷基甲酸酯和膽甾烷基胺組成的組中的任一個。

507、在一些實施方案中，甘油酯衍生物是選自由單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯組成的組中的任一個。

508、在一些實施方案中，疏水部分的分子量為250至1,000。

509、在一些實施方案中，x和y獨立地是不可降解鍵或可降解鍵。

510、在一些實施方案中，不可降解鍵是酰胺鍵或磷酸化鍵。

511、在一些實施方案中，可降解鍵是選自由二硫鍵、酸可降解鍵、酯鍵、酸酐鍵、生物可降解鍵和酶可降解鍵組成的組中的任一個。

512、在一些實施方案中，化合物的血腦屏障滲透是通過glut介導的配體攝入細胞和glut介導的配體流出血腦屏障來實現(xiàn)的。

513、在一些實施方案中，化合物被配制成納米顆粒。

514、在一些實施方案中，化合物被配制成組合物。

515、在一些實施方案中，所述組合物被配制成藥物組合物，其中所述藥物組合物進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。