本公開涉及使用fgfr3抑制劑治療癌癥的方法。

背景技術(shù)：

1、受體酪氨酸激酶的成纖維細(xì)胞生長因子(fgf)家族由四種高度保守的膜相關(guān)蛋白(fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4)組成，其功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和穩(wěn)態(tài)。fgfr的結(jié)構(gòu)包含胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的活性通過胞外結(jié)構(gòu)域與fgf配體家族成員的相互作用來調(diào)節(jié)。已經(jīng)鑒定了22個fgf家族成員；其中，18個是分泌型的并充當(dāng)fgfr的配體。這些fgf中的大多數(shù)以旁分泌方式局部作用以影響鄰近細(xì)胞，而三種fgf(fgf19、fgf21和fgf23)在血液中循環(huán)并以內(nèi)分泌方式作用以調(diào)節(jié)遠(yuǎn)處組織中的fgfr。當(dāng)激活時，這些受體刺激多種細(xì)胞途徑，包括增殖。參見xie?y,su?n,yang?j等人,健康和疾病中的fgf/fgfr信號傳導(dǎo)(fgf/fgfr?signaling?in?health?and?disease).signaltransduct?target?ther.2020；5(1):181。

2、這四種fgfr在結(jié)構(gòu)上是同源的，但具有特定的生理作用，這取決于它們的組織表達(dá)和配體相互作用。這些受體的功能通常是冗余和重疊的，并且包括在胚胎發(fā)生、組織穩(wěn)態(tài)、組織修復(fù)、凋亡和細(xì)胞遷移中的作用。參見yue?s,li?y,chen?x等人,癌癥中的fgfr-tki耐藥性：現(xiàn)狀和前景(fgfr-tki?resistance?in?cancer:current?status?andperspectives).j?hematol?oncol.2021；14:23。受體中的種系突變可與遺傳病癥相關(guān)(例如，fgfr3中的點突變可導(dǎo)致軟骨發(fā)育不全，這是人類中最常見的侏儒癥形式)。

3、在fgfr受體家族中，致癌改變可以發(fā)生在配體結(jié)合和跨膜結(jié)構(gòu)域中以作為組成型激活劑，也可以直接發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域中。同樣，除了突變之外，腫瘤發(fā)生可以通過基因重排和基因擴(kuò)增在fgfr中發(fā)生。激活突變、融合或擴(kuò)增觸發(fā)與其他癌基因相同的多種細(xì)胞內(nèi)途徑，例如絲裂原激活蛋白激酶和磷酸肌醇3-激酶途徑。參見facchinetti?f,hollebecque?a,bahleda?r等人,實體瘤中選擇性fgfr抑制劑的事實和新希望(facts?andnew?hopes?on?selective?fgfr?inhibitors?in?solid?tumors).clin?cancer?res.2020；26(4):764-74。使用下一代測序(ngs)，已經(jīng)顯示7.1％的癌癥具有某種形式的fgfr改變，其中基因擴(kuò)增是最常見的(66％)，其次是激活突變(26％)。表現(xiàn)出突變的最常見癌癥似乎是尿路上皮癌(32％)、乳腺癌(18％)、子宮內(nèi)膜癌(13％)、肺癌(13％)和卵巢癌(9％)。參見helsten?t,elkin?s,arthur?e,tomson?bn,carter?j,kurzrock?r.癌癥中的fgfr景觀：通過下一代測序?qū)?,853個腫瘤的分析(the?fgfr?landscape?in?cancer:analysis?of?4,853tumors?by?next-generation?sequencing).clin?cancer?res.2016；22(1):259-67。

4、尿路上皮腫瘤是全世界發(fā)病率和死亡率的主要來源，每年有超過420,000例新病例和超過165,000例死亡。在高達(dá)80％的非肌層浸潤性膀胱癌和高達(dá)15％至20％的肌層浸潤性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了fgfr3改變。最常見的fgfr3改變是在配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)的突變s249c，隨后是跨膜結(jié)構(gòu)域中的突變y375c；這2個突變約占膀胱癌中fgfr3突變的80％。

5、目前批準(zhǔn)的和晚期的泛fgfr抑制劑易受fgfr3蛋白看門人位置的獲得性耐藥突變的影響。這些相同的泛fgfr抑制劑受到與抑制脫靶受體酪氨酸激酶(包括fgfr家族的其他同種型)相關(guān)的顯著毒性的限制。這種脫靶活性限制了給藥，并且理論上由于頻繁的劑量中斷和劑量減少為發(fā)生獲得性耐藥性提供了進(jìn)一步的機(jī)會。

6、因此，需要使用同種型選擇性fgfr3抑制劑治療具有激活型fgfr3基因改變的癌癥的方法。

7、式(i)化合物是fgfr3的高選擇性抑制劑，其正在開發(fā)用于治療fgfr3驅(qū)動的癌癥。式(i)化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

8、

9、式(i)化合物的合成及其活性以及式(i)化合物的藥用鹽和可含有式(i)化合物(和/或其鹽)的藥物組合物的描述可在wo2022/147246中找到，其通過引用并入本文。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開通過提供治療患者的癌癥的方法來滿足對使用同種型選擇性fgfr3抑制劑治療具有激活型fgfr3基因改變的癌癥的方法的需要，其中所述方法包括向患者施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，癌癥具有激活型fgfr3基因改變。

技術(shù)特征：

1.一種治療有需要的患者的癌癥的方法，其包括向所述患者施用式(i)化合物，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥具有激活型fgfr3基因改變。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述癌癥是尿路上皮癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、卵巢癌或膀胱癌。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是尿路上皮癌。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是尿路上皮腫瘤。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是子宮內(nèi)膜癌。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是肺癌。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述癌癥是膀胱癌。

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其中所述癌癥是局部晚期實體瘤。

12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其中所述癌癥是轉(zhuǎn)移性實體瘤。

13.根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一項所述的方法，其中所述激活型fgfr3基因改變是突變。

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述突變是或包括以下中的一種或更多種：

15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述突變是或包括以下中的一種或更多種：

16.根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一項所述的方法，其中所述激活型fgfr3基因改變是融合。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述融合是fgfr3重排，其具有完整fgfr3激酶結(jié)構(gòu)域和：

18.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其中向所述患者施用式(i)化合物。

19.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其中向所述患者施用式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是苯磺酸鹽。

21.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其中向所述患者施用10mg-120mg/天的量的所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))。

22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中向所述患者施用10mg/天的量的所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))。

23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中向所述患者施用20mg/天的量的所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))。

24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中向所述患者施用40mg/天的量的所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))。

25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中向所述患者施用60mg/天的量的所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))。

26.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中向所述患者施用90mg/天的量的所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))。

27.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中向所述患者施用120mg/天的量的所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))。

28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽口服施用。

29.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽施用至少28天。

30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽施用28天。

31.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其中所述癌癥表現(xiàn)出對施用所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的完全應(yīng)答(cr)或部分應(yīng)答(pr)，如通過實體瘤應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)(recist)v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的。

32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述癌癥表現(xiàn)出對施用所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的完全應(yīng)答(cr)，如通過實體瘤應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)(recist)v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的。

33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述癌癥表現(xiàn)出對施用所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的部分應(yīng)答(pr)，如通過實體瘤應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)(recist)v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的。

34.一種用于治療有需要的患者的癌癥的用途的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥具有激活型fgfr3基因改變。

36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是尿路上皮癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、卵巢癌或膀胱癌。

37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是尿路上皮癌。

38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是尿路上皮腫瘤。

39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是乳腺癌。

40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是子宮內(nèi)膜癌。

41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是肺癌。

42.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是卵巢癌。

43.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是膀胱癌。

44.根據(jù)權(quán)利要求34至43中任一項所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是局部晚期實體瘤。

45.根據(jù)權(quán)利要求34至43中任一項所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥是轉(zhuǎn)移性實體瘤。

46.根據(jù)權(quán)利要求35至43中任一項所述的用于所述用途的化合物，其中所述激活型fgfr3基因改變是突變。

47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的用于所述用途的化合物，其中所述突變是或包括以下中的一種或更多種：

48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的用于所述用途的化合物，其中所述突變是或包括以下中的一種或更多種：

49.根據(jù)權(quán)利要求35至43中任一項所述的用于所述用途的化合物，其中所述激活型fgfr3基因改變是融合。

50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用于所述用途的化合物，其中所述融合是fgfr3重排，其具有完整fgfr3激酶結(jié)構(gòu)域和：

51.根據(jù)權(quán)利要求34至43中任一項所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是式(i)化合物。

52.根據(jù)權(quán)利要求34至43中任一項所述的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是苯磺酸鹽。

54.根據(jù)權(quán)利要求34至43中任一項所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))以10mg-120mg/天的量施用。

55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))以10mg/天的量施用。

56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))以20mg/天的量施用。

57.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))以40mg/天的量施用。

58.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))以60mg/天的量施用。

59.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))以90mg/天的量施用。

60.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(基于式(i))以120mg/天的量施用。

61.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽口服施用。

62.根據(jù)權(quán)利要求34至43中任一項所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽施用至少28天。

63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的用于所述用途的化合物，其中所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽施用28天。

64.根據(jù)權(quán)利要求34至43中任一項所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥表現(xiàn)出對施用所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的完全應(yīng)答(cr)或部分應(yīng)答(pr)，如通過實體瘤應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)(recist)v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的。

65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥表現(xiàn)出對施用所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的完全應(yīng)答(cr)，如通過實體瘤應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)(recist)v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的。

66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的用于所述用途的化合物，其中所述癌癥表現(xiàn)出對施用所述式(i)化合物或式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的部分應(yīng)答(pr)，如通過實體瘤應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)(recist)v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的。

技術(shù)總結(jié)
本公開提供了通過施用如本文公開的式(I)化合物或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽來治療具有激活型FGFR3基因改變的癌癥的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：多田弘臣,羅伯特·L·胡德金斯,P·帕特爾,丹尼爾·C·班森,T·C·伯恩
受保護(hù)的技術(shù)使用者：泰拉生物科學(xué)公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8