一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 舒巴坦鈉中文別名：（2S，5R)-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0] 庚烷-2-羧酸鈉-4, 4-二氧化物；（2S-CIS)-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮雜雙 環(huán)[3, 2,0]庚燒-2-羧酸4, 4-二氧化物鈉鹽；英文名稱Sulbactam Sodium;分子式： C8H10NNa05S ;分子量：255. 22 ;分子結(jié)構(gòu)式如下所示：
舒巴坦鈉為不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)革蘭陽(yáng)性及陰性菌（除綠膿桿菌 外）所產(chǎn)生的0 _內(nèi)酰胺酶均有抑制作用，與酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活，抑制劑清除 后也不能使酶的活性得到恢復(fù)。舒巴坦鈉對(duì)金葡菌和多數(shù)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺 酶有很強(qiáng)和不可逆的抑制作用。2 y g/ml濃度對(duì)Richmond-Syks II、III、IV和V型0 _內(nèi)酰 胺酶的抑制作用甚強(qiáng)，但對(duì)I型內(nèi)酰胺酶無(wú)作用。青霉素類和頭孢菌素類抗生素與舒 巴坦鈉合用時(shí)能出現(xiàn)協(xié)同現(xiàn)象，使對(duì)前兩類抗生素耐藥的金葡菌、流感桿菌、大腸桿菌、脆 弱類桿菌等的MIC降到敏感范圍之內(nèi)。
[0003] CN200910169645. 7公開(kāi)了一種舒巴坦鈉化合物的精制方法，該方法包括以下步 驟：a.首先將舒巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為酸性，收集溶液中析出的固 體；b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機(jī)溶劑溶解后，制得待精制的溶液；c.將待精 制的溶液置于大孔吸附樹(shù)脂內(nèi)，洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；d.調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫 液pH值為中性，收集析出的固體，得到舒巴坦鈉精制品。采用該方法得到的舒巴坦鈉化合 物精制品純度達(dá)到99. 8%以上，收率超過(guò)90%。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中的舒巴坦鈉的儲(chǔ)存穩(wěn)定性較差，在光照和潮濕的環(huán)境中其有關(guān)物質(zhì)會(huì) 大幅增加，長(zhǎng)期儲(chǔ)存雜質(zhì)含量較高，使用安全性差，為了獲得一種性能更優(yōu)良的舒巴坦鈉化 合物，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物。
[0006] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物，所述組合物的組成為：舒巴坦鈉1重量 份，磷酸二氫鈉〇. 005-0. 015重量份；所述的舒巴坦鈉為晶體，使用Cu-K a射線測(cè)量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 優(yōu)選地，所述的組合物的組成為：舒巴坦鈉1重量份，磷酸二氫鈉0. 01重量份。
[0008] 優(yōu)選地，所述舒巴坦鈉的晶體主粒度為40-60 y m，分布寬度為25-75 y m。
[0009] 所述舒巴坦鈉的晶體主粒度為45-55 y m，分布寬度為30-70 y m。
[0010] 所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 所述舒巴坦鈉的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將舒巴坦鈉粗品加入到體積為舒巴坦鈉重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、 乙腈的體積比為3:1，升溫至30°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為舒巴坦鈉重量10 倍的乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液，乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的體積比為1:2:1，攪拌速 度為150轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為80毫升/分鐘； (3) 乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在頻率為15KHz、輸出功率為10W的聲 場(chǎng)下，以5°C /小時(shí)降溫至0°C，養(yǎng)晶3小時(shí)，洗絳，真空干燥，得到舒巴坦鈉化合物。
[0012] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 不同溶媒極性、晶體溶解度、結(jié)晶條件，包括結(jié)晶溫度、攪拌速度等對(duì)晶核形成具有很 大的影響。為了提高舒巴坦鈉的穩(wěn)定性，本申請(qǐng)人首先進(jìn)行了舒巴坦鈉的結(jié)晶工藝研宄，本 發(fā)明中，發(fā)明人通過(guò)反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，不斷改變結(jié)晶溶劑、結(jié)晶方法和結(jié)晶條件，最終獲得了晶 型均勻、流動(dòng)性能較好的舒巴坦鈉結(jié)晶形式。
[0013] 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型，該 舒巴坦鈉晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性質(zhì)，本發(fā)明 的舒巴坦鈉化合物的穩(wěn)定性大幅度提高，利用本發(fā)明的舒巴坦鈉化合物制備的組合物注射 劑，不易吸濕，儲(chǔ)存穩(wěn)定性好，安全性能更高。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的舒巴坦鈉晶體使用CU-K a射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:舒巴坦鈉晶體的制備 (1)將舒巴坦鈉粗品加入到體積為舒巴坦鈉重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、 乙腈的體積比為3:1，升溫至30°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為舒巴坦鈉重量10 倍的乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液，乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的體積比為1:2:1，攪拌速 度為150轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為80毫升/分鐘； (3) 乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在頻率為15KHz、輸出功率為10W的聲 場(chǎng)下，以5°C /小時(shí)降溫至0°C，養(yǎng)晶3小時(shí)，洗絳，真空干燥，得到舒巴坦鈉化合物。
[0017] 制備得到的舒巴坦鈉晶體使用Cu-K a射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示，經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測(cè)定儀測(cè)量，該舒巴坦鈉晶體的主粒度為40-60 y m，分 布寬度為25-75 y m，優(yōu)選晶體的主粒度為45-55 y m，分布寬度為30-70 y m。高效液相色譜 測(cè)定其純度為99. 8%。
[0018] 實(shí)施例2:舒巴坦鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的舒巴坦鈉晶體1重量份，磷酸二氫鈉0. 005重量份。
[0019] 制備方法為： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 實(shí)施例3:舒巴坦鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的舒巴坦鈉晶體1重量份，磷酸二氫鈉〇. 01重量份。
[0021] 制備方法為： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 實(shí)施例4:舒巴坦鈉組合物的制備方法，步驟如下： 組成為：本發(fā)明制備的舒巴坦鈉晶體1重量份，磷酸二氫鈉〇. 015重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024]試驗(yàn)例1:有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn) 本試驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1所制備的舒巴坦鈉3批樣品中有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè)，本試驗(yàn)按照 中國(guó)藥典2010版第二部附錄W P殘留溶劑測(cè)定法、附錄XIX F藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則進(jìn) 行，其結(jié)果見(jiàn)表1 : 表1有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)例2:原料穩(wěn)定性試驗(yàn) 本實(shí)驗(yàn)按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原 則中的方法進(jìn)行。將實(shí)施例1樣品分別在高溫（30±2°C)和高濕（RH為65%±5%)條件下放 置，分別于0月、1月、2月、3月、6月分別取樣檢測(cè)，以考察其穩(wěn)定性，結(jié)果見(jiàn)表2: 表2加速試驗(yàn)結(jié)果
由表2結(jié)果可以看出本發(fā)明提供的舒巴坦鈉晶體具有較好的穩(wěn)定性，且經(jīng)加速6個(gè)月 后雜質(zhì)含量仍然較低，保證了用藥安全性。
[0025] 試驗(yàn)例3:吸濕性考察 本試驗(yàn)例分別在濕度80%和90%的條件下，各取樣品lg置于電子天平上，定時(shí)記錄 重量，以檢測(cè)吸濕程度，結(jié)果見(jiàn)表3。
[0026] 表3吸濕性檢測(cè)結(jié)果
樣品1-3為實(shí)施例1所制備的舒巴坦鈉3批樣品，樣品4為市售哈藥集團(tuán)制藥總廠產(chǎn) 品。通過(guò)試驗(yàn)結(jié)果可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備的舒巴坦鈉晶體不易吸濕，穩(wěn)定 性好。
[0027] 試驗(yàn)例4:組合物長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察 將本發(fā)明方法制得實(shí)施例2、3、4的組合物樣品和市售的注射用舒巴坦鈉粉針劑進(jìn)行 長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，在25 ±2 °C，相對(duì)濕度60% ±10 %條件下放置36個(gè)月，結(jié)果見(jiàn)4。
[0028] 表4長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
由表4可以看出，本發(fā)明實(shí)施例產(chǎn)品的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于市售注射液舒巴坦鈉粉針劑， 本發(fā)明實(shí)施例的樣品在長(zhǎng)期30個(gè)月后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均無(wú)明顯變化，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求， 而市售品在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下出現(xiàn)雜質(zhì)增加與含量下降等明顯變化，因此采用本發(fā)明的舒巴 坦鈉晶體制備的注射用舒巴坦鈉的產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定，大大提高了用藥安全。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于，所述組合物的組成為： 舒巴坦鈉1重量份，磷酸二氫鈉0. 005-0. 015重量份；所述的舒巴坦鈉為晶體，使用Cu-K a 射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于，所述 的組合物的組成為：舒巴坦鈉1重量份，磷酸二氫鈉0. 01重量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于： 所述舒巴坦鈉的晶體主粒度為40-60 y m，分布寬度為25-75 y m。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于：所述 舒巴坦鈉的晶體主粒度為45-55 y m，分布寬度為30-70 y m。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于： 所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取舒巴坦鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物，其特征在于，所述 的舒巴坦鈉的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將舒巴坦鈉粗品加入到體積為舒巴坦鈉重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、 乙腈的體積比為3:1，升溫至30°C，攪拌至完全溶解； (2) 在頻率為25KHz、輸出功率為40W的聲場(chǎng)下，邊攪拌邊加入體積為舒巴坦鈉重量10 倍的乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液，乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的體積比為1:2:1，攪拌速 度為150轉(zhuǎn)/分鐘，加入速度為80毫升/分鐘； (3) 乙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷的混合溶液加完后，在頻率為15KHz、輸出功率為IOW的聲 場(chǎng)下，以5°C /小時(shí)降溫至0°C，養(yǎng)晶3小時(shí)，洗絳，真空干燥，得到舒巴坦鈉化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療感染性疾病的藥物舒巴坦鈉組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物的組成為：舒巴坦鈉、磷酸二氫鈉，所述的舒巴坦鈉為晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，所述舒巴坦鈉的晶體主粒度為40-60μm，分布寬度為25-75μm。本發(fā)明所提供的舒巴坦鈉的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明提供的舒巴坦鈉組合物不易吸濕，長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定，大大提高了用藥安全。
【IPC分類】C07D499/16, C07D499/86, A61K33/42, C07D499/18, A61K31/43, A61P31/04
【公開(kāi)號(hào)】CN104958318
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510467811
【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請(qǐng)人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年10月7日
【申請(qǐng)日】2015年8月4日