專利名稱：從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及半合成抗生素萘夫西林鈉，具體涉及萘夫西林鈉中間體萘夫西 林酸的合成方法，尤其是從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶的方法。
背景技術(shù)：
萘夫西林鈉又名乙氧萘青霉素，新青霉素ni，化學(xué)名稱(2S，5R)-3,3-二甲 基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸鈉 鹽一水合物，分子式C21H2105N2SNa.H20,分子量454.49，商品名Unipen，由美國(guó) Wyeth公司首先研發(fā)，適用于青霉素耐藥的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的細(xì) 菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿胸、肝膿腫、肺炎、骨髓炎等。
迄今為止，有關(guān)萘夫西林鈉及其中間體萘夫西林酸的化學(xué)合成方法報(bào)道較 少，現(xiàn)在釆用的方法是將2-乙氧基-l-萘甲酸、氯化亞砜和二甲基甲酰胺在二氯 甲垸中進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)東后再與6-APA在低溫下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得 萘夫西林酸，然后通過溶煤法制備萘夫西林鈉。
萘夫西林酸是萘夫西林鈉的主要中間體，合成高質(zhì)量的萘夫西林鈉，首先 需要合成高純度的萘夫西林酸，從萘夫西林鈉的水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶 時(shí)，工藝方法直接決定萘夫西林酸的晶型及純度，因此，提供一種生產(chǎn)過程簡(jiǎn) 單、質(zhì)量?jī)?yōu)、穩(wěn)定性好的萘夫西林酸的結(jié)晶方法是萘夫西林鈉合成的關(guān)鍵。
S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963， 52 (8): 763)報(bào)道了 一種從萘夫西林鈉水溶液
中析出萘夫西林酸結(jié)晶的方法，是向萘夫西林鈉的水溶液中加入甲基異丁基甲 酮，以1N硫酸酸化得到膠粘的沉淀，然后在甲基異丁基甲酮中結(jié)晶，經(jīng)冷甲基 異丁基甲酮、正丁醇和乙醚洗滌，空氣干燥得淺黃色產(chǎn)物。該方法的缺點(diǎn)是需 要先加甲基異丁基甲酮得到膠粘沉淀，再經(jīng)重結(jié)晶得成品，室溫干燥時(shí)間長(zhǎng)(24 小時(shí)左右)，工序復(fù)雜，工作量大，所得成品質(zhì)量較差，含量在80%左右(髙效 液相色譜法分析)，多種溶媒混和使用，難于回收，成本高，環(huán)境污染大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶的方 法，該方法生產(chǎn)過程簡(jiǎn)單、質(zhì)量?jī)?yōu)、穩(wěn)定性好。
本發(fā)明從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶的方法包括以下步驟
1) 將醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正已烷或石油醚中的一種作為萃取劑 加入到萘夫西林鈉水溶液中，滴加酸化劑以析出結(jié)晶；
2) 洗滌結(jié)晶，干燥后得到萘夫西林酸結(jié)晶。 上述制備方法中
步驟l)中所述的萃取劑用量為萘夫西林鈉水溶液重量的7-9%。 步驟2)中所述的酸化劑為鹽酸、硫酸或磷酸中的一種，其體積百分比濃度 為2 ~ 6%。
本發(fā)明從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶的具體方法為
1) 將醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正已烷或石油醚中的一種作為萃取劑 加入到萘夫西林鈉水溶液中，降溫到0 1(TC，攪拌下滴加酸化劑至pH-l. 5~ 2.0,以析出結(jié)晶；
2) 分離出結(jié)晶，以純化水洗滌至洗液的pH-4. 0，于45 - 55'C干燥至水分 3%以下，得到萘夫西林酸結(jié)晶。
使用本發(fā)明提供的萃取劑，析出的萘夫西林酸結(jié)晶晶型好，容易過濾，易 于干燥，產(chǎn)品中殘留溶媒少，質(zhì)量?jī)?yōu)，經(jīng)高壓液相色譜法測(cè)定，萘夫西林酸含 量在93%以上。
本發(fā)明的結(jié)晶方法克服了原有方法的技術(shù)缺點(diǎn)，結(jié)晶過程簡(jiǎn)單，無需重結(jié) 晶工序，使用的萃取劑單一，易于回收，以純化水洗滌結(jié)晶價(jià)廉環(huán)保，干燥時(shí) 間短(5小時(shí)左右)，產(chǎn)品成本低。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在2000L反應(yīng)罐中加入約1200kg萘夫西林鈉水溶液和90kg醋酸乙酯，開 啟攪拌，夾層通入鹽水降溫到0 ~ 10°C ，滴加3%的稀硫酸溶液，酸化至pH = 1. 5 ~ 2. 0 (酸化時(shí)間約0.5h左右)，析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌lh,過濾，用純化水洗滌結(jié) 晶至洗液的PH = 4.0，將洗滌后的濾餅抽干，粉碎裝盤，放入45 55'C的真空 干燥箱中，干燥至水分2. 4%,即得萘夫西林酸，含量".25%。
實(shí)施例2
在2000L反應(yīng)罐中加入約1200kg萘夫西林鈉水溶液和90kg醋酸丁酯，開 啟攪拌，夾層中通入鹽水，降溫到0 1(TC,滴加5%的稀鹽酸溶液，酸化至pH =1.5-2.0,析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌2h，過濾，用純化水洗滌結(jié)晶至洗液的PH = 4.0,將洗滌后的濾餅抽干，粉碎裝盤，放入45 - 55'C的真空干燥箱中，干燥至 水分2. 1%，即得萘夫西林酸，含量96.54%。
實(shí)施例3
在2000L反應(yīng)罐中加入約1200kg萘夫西林鈉水溶液和100kg正丁醇，夾層 中通入鹽水，降溫到0~10°C，開啟攪拌，滴加2%的磷酸溶液，酸化至pH= 1. 5~ 2.0,析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌2h,過濾，用300L純化水洗滌結(jié)晶至洗液的pH:4.0, 將洗滌后的濾餅抽干，粉碎裝盤，放入45 55'C的真空干燥箱中，干燥至水分 1.85%,即得萘夫西林酸，含量94. 89%。
實(shí)施例4
在2000L反應(yīng)罐中加入約1200kg萘夫西林鈉水溶液和95kg正已烷，夾層 中通入鹽水，降溫到0-l(TC，開啟攪拌，滴加3%的稀硫酸溶液，酸化至pH-1.5-2.0，析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌2h，過濾，用純化水洗滌結(jié)晶至洗液的pH-4. 0, 將洗滌后的濾餅抽干，粉碎裝盤，放入45 55'C的真空干燥箱中，干燥至水分 1.78%,即得萘夫西林酸，含量93.84%。
實(shí)施例5
在2000L反應(yīng)罐中加入約1200kg萘夫西林鈉水溶液和90kg石油醚，夾層中通入鹽水，降溫到0 1(TC，開啟攪拌，滴加5%的稀鹽酸溶液，酸化至pH二 1.5-2.0，析出結(jié)晶，繼續(xù)攪拌2h,過濾，用純化水洗滌結(jié)晶至洗液的pH二4. 0， 將洗滌后的濾餅抽干，粉碎裝盤，放入45 55'C的真空干燥箱中，干燥至水分 2.68%,即得萘夫西林酸，含量97. 10%。
權(quán)利要求
1、一種從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶的方法，包括以下步驟1)將醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正已烷或石油醚中的一種作為萃取劑加入到萘夫西林鈉水溶液中，滴加酸化劑以析出結(jié)晶；2)洗滌結(jié)晶，干燥后得到萘夫西林酸結(jié)晶。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶的方 法，包括以下步驟1) 將醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正已烷或石油醚中的一種作為萃取劑 加入到萘夫西林鈉水溶液中，降溫到0 1(TC，攪拌下滴加酸化劑至pH-1.5-2.0,以析出結(jié)晶；2) 分離出結(jié)晶，以純化水洗滌至洗液的pH:4. 0,于45 55。C干燥至水分 3%以下，得到萘夫西林酸結(jié)晶。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶 的方法，其特征是所述的萃取劑用量為萘夫西林鈉水溶液重量的7~9%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶 的方法，其特征是所述的酸化劑為鹽酸、硫酸或磷酸中的一種，其體積百分比 濃度為2 ~ 6%。
全文摘要
從萘夫西林鈉水溶液中析出萘夫西林酸結(jié)晶的方法，是將醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正己烷或石油醚中的一種作為萃取劑加入到萘夫西林鈉水溶液中，滴加酸化劑至pH＝1.5～2.0，以析出結(jié)晶；分離出結(jié)晶，以純化水洗滌至洗液的pH＝4.0，于45～55℃干燥至水分3％以下，得到萘夫西林酸結(jié)晶。使用本發(fā)明提供的萃取劑析出的萘夫西林酸結(jié)晶晶型好，容易過濾，易于干燥，產(chǎn)品中殘留溶媒少，質(zhì)量?jī)?yōu)，萘夫西林酸含量在93％以上。本發(fā)明的結(jié)晶方法結(jié)晶過程簡(jiǎn)單，萃取劑單一，易于回收。
文檔編號(hào)C07D499/00GK101456868SQ200810080289
公開日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者劉秀蘭, 周改平, 李建俠, 李忠華, 李祖文, 楊秉一, 郭劍虹, 陸晨陽 申請(qǐng)人:華北制藥集團(tuán)山西博康藥業(yè)有限公司