本發(fā)明屬于藥物
技術領域：
：，具體涉及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，特別是情感障礙的化合物和組合物，及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的是可以作為5-羥色胺再攝取抑制劑的苯基哌嗪衍生物。
背景技術：
：：5-羥色胺(5-HT,serotonin)，一種在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動情緒中，扮演著重要的角色。五羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-HTtransporter,5-HTT/serotonintransporter,SERT)是一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，它從神經(jīng)突觸間隙中重新攝取五羥色胺進入突觸前神經(jīng)元，直接影響突觸間隙五羥色胺的濃度。歷史上，情感障礙的藥物治療始于20世紀50年代，包括三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，這些藥物主要靠對神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺)的阻斷作用來發(fā)揮療效。然而，對靶標的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的使用。到20世紀80年代，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)的出現(xiàn)，改變了這種情狀。與TCAs相比，這類藥物療效相當，但副作用小，即使過量服用，產(chǎn)生的毒性也較小(SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areviewoftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm,2000；18(4):637-54)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑主要是對5-HT轉(zhuǎn)運體產(chǎn)生抑制作用，能有效地通過與5-HT轉(zhuǎn)運體結(jié)合而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜從突觸間隙攝取5-HT，增加間隙中可供實際利用的5-HT，從而達到治療的目的。在所有與5-羥色胺功能障礙相關的適應癥中，抑郁癥是最重要的，因為據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，抑郁癥已成為人類第四大負擔性疾病。預計到2020年，抑郁癥的傷殘調(diào)整壽命年會躍居到所有疾病的第二位。(BrometE,AndradeLH,HwangI,etal.,Cross-nationalepidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)。然而，有關抑郁癥的臨床研究表明對已知SSRIs沒有響應的現(xiàn)象非常突出，另一個在抗抑郁治療中經(jīng)常被忽略的因素是SSRIs的治療作用通常會出現(xiàn)延遲，有時癥狀在治療的前幾周內(nèi)還會惡化。此外，性功能障礙對于SSRIs來說是常見的副作用。所以，需要開發(fā)能夠改善治療抑郁癥和其他5-羥色胺相關疾病的化合物。本發(fā)明提供了一類具有5-羥色胺再攝取抑制活性的新化合物，具備較好的臨床應用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理學特性。技術實現(xiàn)要素：以下僅概括說明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內(nèi)容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內(nèi)容為準。本發(fā)明涉及一類新穎的(2-(雜芳基氧基)苯基)哌嗪衍生物，其與5-HT轉(zhuǎn)運體(SERT)具有較強的結(jié)合親和力，能抑制5-HT再攝取，從而可以用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙的藥物，特別是用于制備治療情感障礙的藥物，所述情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創(chuàng)傷后應激障礙。本發(fā)明化合物性質(zhì)穩(wěn)定，安全性良好，具有藥效學和藥代動力學優(yōu)勢，例如良好的腦/血漿比(brainplasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代謝穩(wěn)定性等，因此具備較好的臨床應用前景。本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中：Q為-O-或-S-；M為-O-、-S-、-CH2-或-NH-；r和t各自獨立地為0或1；n為0、1、2、3、4或5；和各R1和R2具有本發(fā)明所述的含義。在一實施方案中，各R1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羥基取代的C1-C6烷基。在一實施方案中，R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基。在一實施方案中，各R1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羥基取代的C1-C4烷基。在一實施方案中，R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基。在一實施方案中，各R1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH2CH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。在一實施方案中，R2為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3或-CH2CF3。在一實施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或它的前藥：另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開的化合物。在一實施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意組合。在一實施方案中，本發(fā)明涉及的藥物組合物，進一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩(wěn)定劑的鋰鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的藥物、中樞神經(jīng)興奮藥、煙堿拮抗劑或它們的任意組合。在另一實施方案中，本發(fā)明治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普侖(milnacipran)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、維拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、碳酸鋰(lithiumcarbonate)、丁螺環(huán)酮(buspirone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌羅匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫達非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麥角林(cabergoline)、金剛烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲狀腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、納曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙諾啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普唑侖(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、維替匹坦(vestipitant)、利眠寧(chlordiazepoxide)、奮乃靜(perphenazine)或它們的任意組合。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。例如，在一實施方案中，所述藥物用于預防、治療或減輕哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，在另一實施方案中，所述藥物用于預防、治療或減輕人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。在一實施方案中，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是指抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、精神分裂癥、睡眠障礙、雙相障礙、強迫觀念與行為障礙、運動障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物質(zhì)濫用或成癮、藥物成癮戒斷癥狀和經(jīng)前期緊張綜合癥。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、治療或減輕情感障礙。在一實施方案中，所述的情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創(chuàng)傷后應激障礙。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制5-羥色胺再攝取。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。生物試驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對人源5-HT轉(zhuǎn)運體(SERT)具有強的親和力，因此本發(fā)明提供的化合物可作為較好的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。此外，本發(fā)明一些化合物具有5-羥色胺再攝取抑制性和去甲腎上腺素再攝取抑制性的聯(lián)合作用，本發(fā)明另一些化合物具有5-羥色胺再攝取抑制性和多巴胺再攝取抑制性的聯(lián)合作用，本發(fā)明又一些化合物具有5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺三重再攝取抑制作用。本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進行組合，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術特征可以適用于其它實施方案中的該技術特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明的詳細說明書定義和一般術語現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領域技術人員應認識到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本發(fā)明所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為準。應進一步認識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術語具有與本發(fā)明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應當應用本發(fā)明所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學元素與元素周期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本發(fā)明所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本發(fā)明所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。術語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學構(gòu)造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。術語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構(gòu)體的化學平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化?！八帉W上可接受的”是指這樣一些化合物、原料、組合物和/或劑型，它們在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)，適用于與患者組織接觸而無過度毒性、刺激性、變態(tài)反應或與合理的利益/風險比相對稱的其他問題和并發(fā)癥，并有效用于既定用途。術語“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，“任選的鍵”是指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子、子類和本發(fā)明所包含的一類化合物。術語“任選地被…….所取代”，可以與術語“未取代或被…..所取代”交換使用，即所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個或多個本發(fā)明所述的取代基取代，本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于D，F(xiàn)，Cl，N3，-CN，-OH，-SH，-NH2，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基等等。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。術語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。術語“不飽和”或“不飽和的”表示部分含有一個或多個不飽和度。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-C6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團并且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。術語“鹵素”和“鹵代”在本發(fā)明中可互換使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。本發(fā)明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1-20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。在一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子；還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團的實例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細說明，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子；在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子；在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。所述烷氧基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。烷氧基基團的實例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。術語“鹵代烷基”表示烷基基團被一個或多個鹵素原子所取代，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包含，但并不限于，-CF3、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、CF2CH3等。在一實施方案中，C1-C6鹵代烷基包含氟取代的C1-C6烷基；在另一實施方案中，C1-C4鹵代烷基包含氟取代的C1-C4烷基；在又一實施方案中，C1-C4鹵代烷基包含氟取代的C1-C2烷基。術語“保護基團”或“PG”是指一個取代基與其他官能團起反應的時候，通常用來阻斷或保護特殊的功能性。例如，“氨基的保護基團”是指一個取代基與氨基基團相連來阻斷或保護化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護基團包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，芐氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護基團”是指羥基的取代基用來阻斷或保護羥基的功能性，合適的保護基團包括三烷基甲硅烷基，乙?；郊柞；推S基?！棒然Ｗo基團”是指羧基的取代基用來阻斷或保護羧基的功能性，一般的羧基保護基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺?；?乙基，2-(對硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對于保護基團一般的描述可參考文獻：Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991andKocienskietal.,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。本發(fā)明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：Higuchietal.,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987；Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,255-270,andHeckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文獻通過引用包含于此?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。當所述溶劑為水時，可以使用術語“水合物”。在一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與一個水分子相結(jié)合，比如一水合物；在另一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與多于一個的水分子相結(jié)合，比如二水合物，在又一實施方案中，一個本發(fā)明化合物分子可以與少于一個的水分子相結(jié)合，比如半水合物。應注意，本發(fā)明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。術語“治療有效量”是指當給藥于主體來治療疾病時，化合物的分量足夠?qū)@種疾病的治療起效。“治療有效量”可以隨著化合物，疾病和嚴重程度，以及有待治療的主體的條件，年齡，體重，性別等而改變。本發(fā)明涉及的苯基哌嗪衍生物，其藥學上可接受的鹽，藥物制劑及其組合物，可以用作選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，對人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，特別是情感障礙的治療有潛在的用途，所述情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創(chuàng)傷后應激障礙。除非另作說明，本發(fā)明的化合物所有合適的同位素變化、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、鹽和藥學上可接受的前藥都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。在本發(fā)明公開的結(jié)構(gòu)中，當任意特定的手性原子的立體化學未指明時，則該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體都考慮在本發(fā)明之內(nèi)，并且作為本發(fā)明公開化合物包括在本發(fā)明中。當立體化學被表示特定構(gòu)型的實楔形線(solidwedge)或虛線指明時，則該結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體就此明確和定義。本發(fā)明化合物的氮氧化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?？梢酝ㄟ^在升溫下使用常用氧化劑(例如過氧化氫)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相應的含氮堿性物質(zhì)，或者通過在適合的溶劑中與過酸反應，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中與過乙酸反應，或在氯仿或二氯甲烷中與3-氯過氧苯甲酸反應，制備本發(fā)明化合物的氮氧化物。式(I)所示化合物可以以鹽的形式存在。在一實施方案中，所述鹽是指藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”是指物質(zhì)或組合物必須與包含制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動物化學上和/或毒理學上相容。在另一實施方案中，所述鹽不一定是藥學上可接受的鹽，可以是用于制備和/或提純式(I)所示化合物和/或用于分離本式(I)所示化合物的對映體的中間體。本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)”,StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。另一方面，本發(fā)明涉及制備式(I)所示化合物的中間體。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一實施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進一步包括藥學上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶媒或它們的組合。在另一實施方案中，藥物組合物可以是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑型。本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括式(I)所示化合物或其單獨的立體異構(gòu)體，異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述藥物組合物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體、輔劑或賦形劑，以及任選地，其它的治療和/或預防成分。合適的載體、輔劑和賦形劑劑對于本領域技術人員是熟知的并且詳細描述于例如AnselH.C.etal.,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；GennaroA.R.etal.,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。也應認識到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在用于治療，或者如果適當可以以其藥學上可接受的衍生物的形式存在。藥學上可接受衍生物的一些非限制性的實施方案包括藥學上可接受的前藥，鹽，酯，這些酯的鹽，或者對有需要的患者給藥時能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。本發(fā)明所用“藥學上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術人員可認識到，某些藥學上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑。技術人員掌握本領域的知識和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術人員可獲得的資源，他們描述藥學上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。本發(fā)明公開的藥物組合物使用本領域技術人員已知的技術和方法來制備。本領域一些常用方法的描述可參見Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物和藥學上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來制備。本發(fā)明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成口服劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成局部給藥劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。適當時，可以將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可以將其制備成延長或維持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。本發(fā)明提供的口服藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提供。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來提供，以重構(gòu)成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括有機酸和二氧化碳源。在所有上述劑型中可以使用著色劑和調(diào)味劑。本發(fā)明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會損害預期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補充預期的作用的物質(zhì)共同配制。本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學領域的技術人員已知的常規(guī)方法來制備(參見Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。另一方面，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于對患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。本發(fā)明化合物和組合物的用途本發(fā)明提供的化合物和藥物組合物可用于制備用于預防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥品，也可以用于制備用于抑制5-羥色胺再攝取的藥品。具體而言，本發(fā)明的組合物中化合物的量可以有效地可探測地選擇性地抑制5-羥色胺的再攝取，本發(fā)明的化合物可以作為治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙，特別是情感障礙的藥物，所述情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創(chuàng)傷后應激障礙。本發(fā)明的化合物可以應用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對患者給藥來預防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病。所述的響應于5-羥色胺調(diào)控的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，進一步包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、精神分裂癥、睡眠障礙、雙相障礙、強迫觀念與行為障礙、運動障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物質(zhì)濫用或成癮、藥物成癮戒斷癥狀和經(jīng)前期緊張綜合癥等。本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對人類治療有益以外，還可應用于獸醫(yī)治療寵物、引進品種的動物和農(nóng)場的動物中的哺乳動物。另外一些動物的實例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學上可接受的衍生物。一般合成步驟為描述本發(fā)明，以下列出了實施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實施例，只是提供實踐本發(fā)明的方法。一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應方案和實施例用于進一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領域的專業(yè)人員將認識到：本發(fā)明所描述的化學反應可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當?shù)谋Ｗo干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻獥l件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時都沒有經(jīng)過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，天津市福晨化學試劑廠，武漢鑫華遠科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。1HNMR譜使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。1HNMR譜以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6為溶劑(以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doubletofdoublets，雙二重峰)、dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)的測定條件是：Agilent6120四級桿HPLC-M(柱子型號：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用電噴霧電離(ESI)，在210nm/254nm下，用UV檢測。純的化合物使用Agilent1260pre-HPLC或Caleseppump250pre-HPLC(柱子型號：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm用UV檢測。下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：BOC、Boc叔丁氧基羰基CH2Cl2、DCM二氯甲烷CDCl3氘代氯仿DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EDTA乙二胺四乙酸EtOAc、EA乙酸乙酯MeOH甲醇g克h小時mL、ml毫升PE石油醚(60-90℃)RT、rt、r.t.室溫Rt保留時間TFA三氟乙酸Tris-HCl三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸BSA牛血清蛋白下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開化合物的步驟，除非另外說明，其中各R1、R2和n具有本發(fā)明所述的定義。合成方案1合成方法1化合物3可以通過下列過程制備得到：在[Pd]催化劑、適當?shù)膲A和加熱條件下，化合物1與任選取代的苯硫酚反應得到中間體2。中間體2脫去Boc保護后，再與3-氧雜環(huán)丁酮和氰基硼氫化鈉在室溫下反應得到目標化合物3。以下結(jié)合實施例對本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應用進行進一步說明。實施例實施例1:1-(2-((4-氯苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-((4-氯苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成依次將4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.34g,1.0mmol)、對氯苯硫酚(0.17g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(0.27g,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和無水DMSO(10mL)加入到50mL反應瓶中，氮氣保護下加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)。反應升溫至100℃反應24小時。反應結(jié)束后，冷卻至室溫，反應液加水(40mL)稀釋，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(白色固體,0.26g,65.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:405.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36～7.29(m,4H),7.21～7.19(m,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.95(m,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),3.17(s,4H),2.53(s,4H),1.38(s,9H).步驟2)1-(2-((4-氯苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成將4-(2-((4-氯苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g,0.6mmol)和二氯甲烷(2mL)依次加入到25mL反應瓶中，隨后加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應2小時。反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑得到油狀物。將所得油狀物溶于無水甲醇(5mL)中，隨后依次加入3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)，添加完畢后，室溫反應20小時。加入飽和氯化銨水溶液(40mL)洗滌，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，收集有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(白色固體,0.15g,71.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:361.15[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34～7.26(m,4H),7.19～7.16(m,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(m,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),4.67(m,4H),3.55～3.51(m,1H),3.10(s,4H),2.46(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):150.4,134.3,133.9,133.0,132.8,129.6,129.5,127.3,124.6,120.4,75.6,59.4,51.4,50.0.實施例2:1-(2-((2,4-二氯苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-((2,4-二氯苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.34g,1.0mmol)、2,4-二氯苯硫酚(0.22g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(0.27g,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(白色固體,0.04g,10.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:439.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.27～7.25(m,1H),7.10～7.08(m,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.01～6.96(m,2H),3.11(s,4H),2.38(s,4H),1.35(s,9H).步驟2)1-(2-((2,4-二氯苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-((2,4-二氯苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.26g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(白色固體,0.18g,75.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:395.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45(d,J＝2.1Hz,1H),7.27～7.24(m,1H),7.12～7.09(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.01～6.96(m,2H),4.67(t,J＝6.6Hz,2H),4.63(t,J＝6.2Hz,2H),3.54～3.51(m,1H),3.10(s,4H),2.39(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):151.6,136.3,133.4,133.2,131.5,129.7,128.6,127.6,124.6,120.8,75.6,59.3,51.3,50.0.實施例3:1-(氧雜環(huán)丁基-3-基)-4-(2-(對甲基苯基硫基)苯基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-(對甲基苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.40g,1.18mmol)、對甲基苯硫酚(0.175g,1.41mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(0.54g,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.283g,2.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下130℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(淺黃色液體,0.30g,66.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:385.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.10～7.09(m,1H),7.05(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.92～6.86(m,1H),6.74(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),3.11(s,4H),2.50(s,4H),2.37(s,3H),1.38(s,9H).步驟2)1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4-(2-(對甲基苯基硫基)苯基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-(對甲基苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.20g,0.52mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.06g,0.78mmol)和氰基硼氫化鈉(0.065g,1.04mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到標題化合物(白色固體,0.15g,84.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:341.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.12～7.09(m,1H),7.07(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.92～6.88(m,1H),6.74(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),4.68(dt,J＝14.8,6.4Hz,4H),3.58～3.54(m,1H),3.12(s,4H),2.52(s,4H),2.37(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):149.2,138.4,135.0,134.5,130.3,129.3,127.6,126.0,124.5,119.9,75.6,59.3,51.2,50.0,21.3.實施例4:1-(2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.50g,1.47mmol)、對甲氧基苯硫酚(0.303g,2.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.412g,2.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下140℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(淺黃色液體,0.45g,76.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:401.10[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43～7.41(m,2H),7.05(dd,J＝5.1,1.4Hz,2H),6.94～6.92(m,2H),6.90～6.88(m,1H),6.61(d,J＝7.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.14(s,4H),2.54(s,4H),1.38(s,9H).步驟2)1-(2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.45g,1.12mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.121g,1.68mmol)和氰基硼氫化鈉(0.14g,2.24mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到標題化合物(白色固體,0.32g,80.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:357.30[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46～7.41(m,2H),7.07(dd,J＝5.1,1.4Hz,2H),6.95～6.91(m,2H),6.91～6.85(m,1H),6.63(d,J＝7.7Hz,1H),4.72～4.64(m,4H),3.83(s,3H),3.61～3.57(m,1H),3.12(s,4H),2.54(s,4H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):160.2,148.6,136.9,136.2,126.4,125.6,124.5,122.7,119.9,115.2,75.6,59.3,55.4,51.2,50.0.實施例5:1-(氧雜環(huán)丁基-3-基)-4-(2-(間甲基苯基硫基)苯基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-(間甲基苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.80g,2.35mmol)、3-甲基苯硫酚(0.379g,3.06mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.562g,2.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下130℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(淺黃色液體,0.42g,46.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:385.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26(s,1H),7.23(dd,J＝4.5,2.5Hz,2H),7.15～7.11(m,2H),7.06(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.93～6.91(m,1H),6.82(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),3.12(s,4H),2.50(s,4H),2.33(s,3H),1.38(s,9H).步驟2)1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4-(2-(間甲基苯基硫基)苯基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-(間甲基苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.40g,1.04mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.112g,1.56mmol)和氰基硼氫化鈉(0.13g,1.20mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到標題化合物(白色固體,0.21g,59.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:341.30[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.28(s,1H),7.24(dd,J＝4.6,2.6Hz,2H),7.16～7.11(m,2H),7.08(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.94～6.90(m,1H),6.84(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),4.70～4.65(m,4H),3.59～3.55(m,1H),3.12(s,4H),2.49(s,4H),2.33(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):149.7,139.2,134.3,134.1,133.2,130.7,129.2,128.8,128.6,126.5,124.4,120.0,75.5,59.3,51.2,49.9,21.3.實施例6:1-(2-((3-甲氧基苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-((3-甲氧基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.50g,1.47mmol)、3-甲氧基苯硫酚(0.308g,2.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.412g,2.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下130℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(淺黃色液體,0.41g,64.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:401.15[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.25～7.23(m,1H),7.16～7.13(m,1H),7.06(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.02～6.99(m,1H),6.96(dd,J＝2.4,1.7Hz,1H),6.95～6.91(m,2H),6.86～6.85(m,1H),3.75(s,3H),3.12(s,4H),2.48(s,4H),1.37(s,9H).步驟2)1-(2-((3-甲氧基苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-((3-甲氧基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g,1.02mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.11g,1.53mmol)和氰基硼氫化鈉(0.128g,2.04mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到標題化合物(白色固體,0.30g,82.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:357.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.27～7.23(m,1H),7.16～7.14(m,1H),7.08(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.02～7.00(m,1H),6.97(dd,J＝2.4,1.7Hz,1H),6.95～6.90(m,2H),6.86～6.84(m,1H),4.69～4.64(m,4H),3.76(s,3H),3.58～3.53(m,1H),3.11(s,4H),2.48(s,4H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):160.2,148.6,136.9,136.2,126.4,125.6,124.5,122.7,119.9,115.2,75.6,59.3,55.4,51.2,50.0.實施例7:1-(2-((4-氟苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-((4-氟苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.50g,1.47mmol)、對氟苯硫酚(0.283g,2.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.412g,2.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下130℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(淺黃色液體,0.43g,75.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:389.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44～7.40(m,2H),7.15～7.12(m,1H),7.08(d,J＝1.4Hz,1H),7.08～7.05(m,2H),6.94～6.90(m,1H),6.72(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),3.11(s,4H),2.51(s,4H),1.38(s,9H).步驟2)1-(2-((4-氟苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-((4-氟苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.33g,0.85mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.092g,1.28mmol)和氰基硼氫化鈉(0.107g,1.70mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到標題化合物(白色固體,0.157g,53.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:345.30[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45～7.40(m,2H),7.15～7.11(m,1H),7.09(d,J＝1.4Hz,1H),7.08～7.05(m,2H),6.94～6.89(m,1H),6.74(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),4.70～4.66(m,4H),3.60～3.55(m,1H),3.11(s,4H),2.50(s,4H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):163.7,162.0,149.4,136.1,134.4,127.9,126.5,124.6,120.2,116.7,116.5,75.5,59.3,51.2,49.9.實施例8:1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.34g,1.00mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(0.17g,1.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下130℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(淺黃色液體,0.28g,70.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:399.50[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.08～7.04(m,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.89～6.85(m,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),3.16～3.13(m,4H),2.55～2.53(m,4H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),1.36(s,9H).步驟2)1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g,0.60mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.90mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.20mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(白色固體,0.16g,75.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:355.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.08～7.02(m,2H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.88～6.85(m,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),4.71～4.68(m,4H),3.63～3.59(m,1H),3.14～3.11(m,4H),2.56～2.51(m,4H),2.36(s,3H),2.31(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):149.1,142.5,139.4,136.3,134.7,131.8,128.0,126.3,125.6,124.6,120.0,75.7,59.4,51.3,50.2,21.3,20.7.實施例9:1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-甲基苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.60g,1.69mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(0.303g,2.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.406g,2.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下130℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(淺黃色固體,0.45g,64.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:413.30[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.38(d,J＝1.4Hz,1H),3.60(s,4H),2.98(s,4H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),2.13(s,3H),1.50(s,9H).步驟2)1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-甲基苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-((2,4-氟苯基)硫基)-4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.40g，0.97mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.14g,1.45mmol)和氰基硼氫化鈉(0.122g,1.94mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到標題化合物(白色固體,0.152g,42.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:369.30[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.34(d,J＝1.4Hz,1H),4.74～4.63(m,4H),3.61～3.57(m,1H),3.10(s,4H),2.53(s,4H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.12(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):146.8,142.1,139.0,135.8,134.2,131.6,128.2,127.8,126.9,126.3,119.8,75.6,59.3,51.4,50.1,21.2,21.0,20.6.實施例10:4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)-3-(苯基硫基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-(苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.00mmol)、苯硫酚(0.13g,1.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物(白色固體,0.29g,72.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:396.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44～7.42(m,5H),7.37(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝1.7Hz,1H),3.19(s,4H),2.50(s,4H),1.38(s,9H).步驟2)4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)-3-(苯基硫基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-(苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(白色固體,0.18g,84.1％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:352.15[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.44～7.40(m,5H),7.38(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),4.68(t,J＝6.6Hz,2H),4.64(t,J＝6.2Hz,2H),3.57～3.55(m,1H),3.18(s,4H),2.50(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):153.2,135.5,134.3,131.5,131.2,130.4,130.0,129.3,120.0,119.0,107.2,75.5,59.3,50.7,49.6.實施例11:3-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.00mmol)、對甲氧基苯硫酚(0.17g,1.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物(白色固體,0.22g,52.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:426.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43～7.41(m,2H),7.33～7.31(m,1H),7.02～6.99(m,1H),6.97～6.96(m,2H),6.80(s,1H),3.87(s,3H),3.18(s,4H),2.57(s,4H),1.38(s,9H).步驟2)3-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-((4-甲氧基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.26g,0.60mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.90mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.20mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到標題化合物(白色固體,0.32g,80.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:382.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42～7.41(m,2H),7.34～7.32(m,1H),7.03～7.01(m,1H),6.97～6.95(m,2H),6.81(s,1H),4.70(t,J＝6.4Hz,2H),4.66(t,J＝6.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.60～3.57(m,1H),3.17(s,4H),2.55(s,4H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):161.1,152.3,137.9,137.5,129.6,120.5,119.8,119.3,116.0,107.4,75.6,59.4,55.6,50.9,49.8.實施例12:3-((3-甲氧基苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-((3-甲氧基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.00mmol)、3-甲氧基苯硫酚(0.17g,1.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物(白色固體,0.20g,48.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:426.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38～7.36(m,1H),7.32～7.29(m,1H),7.04～7.01(m,3H),6.97～6.94(m,2H),3.82(s,3H),3.17(s,4H),2.51(s,4H),1.38(s,9H).步驟2)3-((3-甲氧基苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-((3-甲氧基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.26g,0.60mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.90mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.20mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到標題化合物(白色固體,0.13g,57.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:382.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37～7.35(m,1H),7.32～7.30(m,1H),7.04～7.01(m,3H),6.97～6.95(m,2H),4.69(t,J＝6.5Hz,2H),4.65(t,J＝6.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.58～3.55(m,1H),3.18(s,4H),2.51(s,4H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):160.7,153.3,135.5,132.3,131.7,130.9,130.5,126.50,120.0,119.6,119.1,115.1,107.3,75.6,59.3,55.6,50.9,49.7.實施例13:4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.00mmol)、對三氟甲基苯硫酚(0.21g,1.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物(白色固體,0.09g,20.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:464.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60～7.56(m,2H),7.51～7.49(m,1H),7.39～7.36(m,2H),7.31～7.28(m,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),3.18(s,4H),2.41(s,4H),1.38(s,9H).步驟2)4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)-3-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-((4-三氟甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.28g,0.60mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.90mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.20mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到標題化合物(白色固體,0.18g,73.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:420.10[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.60～7.56(m,2H),7.51～7.48(m,1H),7.39～7.36(m,2H),7.31～7.28(m,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),4.67(t,J＝6.5Hz,2H),4.61(t,J＝6.1Hz,2H),3.55～3.50(m,1H),3.19(s,4H),2.40(s,4H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):155.1,138.3,135.2,132.3,131.6,131.3,126.6,126.5,120.6,118.7,107.2,75.5,59.3,50.8,49.6.實施例14:4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)-3-(對甲基苯基硫基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-(對甲基苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.00mmol)、對甲基苯硫酚(0.15g,1.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下130℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物(淺黃色液體,0.19g,46.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:410.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37～7.35(m,3H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝1.4Hz,1H),3.16(s,4H),2.54(s,4H),2.41(s,3H),1.38(s,9H).步驟2)4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)-3-(對甲基苯基硫基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-(對甲苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.60mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.90mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.20mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到標題化合物(白色固體,0.16g,75.8％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:366.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37～7.35(m,3H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝1.4Hz,1H),4.69(t,J＝6.5Hz,2H),4.66(t,J＝6.2Hz,2H),3.59～3.56(m,1H),3.17(s,4H),2.54(s,4H),2.41(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):152.7,140.0,137.0,135.3,131.1,130.4,129.9,127.0,119.9,119.2,107.3,75.6,59.4,50.9,49.8,21.5.實施例15:4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)-3-(間甲基苯基硫基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-(間甲基苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.00mmol)、3-甲基苯硫酚(0.15g,1.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下130℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物(淺黃色液體,0.36g,89.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:410.30[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(t,J＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),3.16(s,4H),2.51(s,4H),2.36(s,3H),1.38(s,9H).步驟2)4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)-3-(間甲基苯基硫基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-(間甲基苯基硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.60mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.90mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.20mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到標題化合物(白色固體,0.16g,75.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:366.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.37(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝1.7Hz,1H),4.69(t,J＝6.6Hz,2H),4.65(t,J＝6.2Hz,2H),3.58(m,1H),3.18(s,4H),2.52(s,4H),2.37(s,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):152.9,140.0,136.1,135.2,131.7,131.1,130.6,130.3,130.1,129.9,119.9,119.1,107.2,75.5,59.3,50.8,49.7,21.4.實施例16:3-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.00mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(0.17g,1.20mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下130℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(白色固體,0.33g,78.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:424.30[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35～7.32(m,2H),7.19(s,1H),7.07～7.03(m,2H),6.66～6.63(m,1H),3.21(s,4H),2.58(s,4H),2.38(d,J＝4.6Hz,3H),2.28(d,J＝4.7Hz,3H),1.38(s,9H).步驟2)3-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-((2,4-二甲基苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.60mmol)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(8mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.90mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.20mmol)在甲醇(6mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到標題化合物(白色固體,0.18g,79.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:380.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.33～7.31(m,2H),7.19(s,1H),7.07～7.05(m,2H),6.66～6.62(m,1H),4.66～4.72(m,4H),3.62～3.59(m,1H),3.20(s,4H),2.57(s,4H),2.39(d,J＝4.6Hz,3H),2.28(d,J＝4.7Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):152.7,142.8,140.8,136.8,136.4,132.5,129.6,129.1,128.6,125.8,119.9,119.3,107.4,75.6,59.4,50.8,49.8,21.4,20.7.實施例17:3-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-((4-氟苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.00mmol)、4-氟苯硫酚(0.15g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(0.27g,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物(白色固體,0.08g,20.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:414.15[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45～7.41(m,2H),7.39(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),3.17(s,4H),2.52(s,4H),1.36(s,9H).步驟2)3-((4-氟苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-((4-氟苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(白色固體,0.13g,56.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:370.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45～7.40(m,2H),7.39(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),4.70(t,J＝6.6Hz,2H),4.65(t,J＝6.2Hz,2H),3.59～3.55(m,1H),3.17(s,4H),2.53(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):164.4,162.8,152.8,137.0(d,J＝7.6Hz),136.1,130.6,130.3,126.1(d,J＝4.5Hz),120.1,118.9,117.5,117.4,107.4,75.5,59.3,50.8,49.7.實施例18:3-((4-氯苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-((4-氯苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.50g,1.37mmol)、4-氯苯硫酚(0.296g,2.05mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.384g,2.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(白色固體,0.15g,27.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:430.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42(dd,J＝13.0,5.0Hz,2H),7.40～7.34(m,2H),7.29～7.24(m,1H),7.08～6.98(m,2H),3.59(s,4H),3.06(s,4H),1.49(s,9H).步驟2)3-((4-氯苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-((4-氯苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.14g,0.33mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.036g,0.5mmol)和氰基硼氫化鈉(0.042g,0.66mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(白色固體,0.105g,82.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:386.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.41(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.40～7.37(m,2H),7.37～7.32(m,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝1.8Hz,1H),4.69(t,J＝6.6Hz,2H),4.64(t,J＝6.2Hz,2H),3.67～3.54(m,1H),3.16(s,4H),2.49(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):153.3,135.4,135.2,134.6,131.8,130.7,130.1,129.9,120.1,118.7,107.3,75.4,59.2,50.7,49.5.實施例19:3-((2,4-二氯苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成步驟1)4-(4-氰基-2-((2,4-二氯苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g,1.0mmol)、2,4-二氯苯硫酚(0.22g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到標題化合物(白色固體,0.23g,49.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:464.11[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.53(s,1H),7.45(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.26～7.23(m,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),3.19(s,4H),2.46(s,4H),1.37(s,9H).步驟2)3-((2,4-二氯苯基)硫基)-4-(4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪-1-基)苯腈的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(4-氰基-2-((2,4-二氯苯基)硫基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.28g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到標題化合物(白色固體,0.13g,49.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:420.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(s,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.24～7.21(m,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(d,J＝1.7Hz,1H),4.68(t,J＝6.6Hz,2H),4.63(t,J＝6.2Hz,2H),3.55(m,1H),3.19(s,4H),2.46(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):154.2,138.3,135.7,135.5,132.6,132.1,131.6,130.6,129.9,128.3,120.5,118.7,107.5,75.5,59.3,50.7,49.7.實施例20:1-(氧雜環(huán)丁基-3-基)-4-(2-(苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-(苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g,1.0mmol)、苯硫酚(0.13g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(白色固體,0.24g,54.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:439.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42～7.40(m,2H),7.39～7.35(m,4H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),3.16(s,4H),2.49(s,4H),1.38(s,9H).步驟2)1-(氧雜環(huán)丁基-3-基)-4-(2-(苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-(苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.26g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到標題化合物(白色固體,0.16g,65.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:395.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.42～7.40(m,2H),7.39～7.36(m,4H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝1.5Hz,1H),4.69(t,J＝6.6Hz,2H),4.65(t,J＝6.2Hz,2H),3.56～3.53(m,1H),3.16(s,4H),2.48(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):152.7,134.5,133.6,132.3,129.7,128.7,126.3,125.9(d,J＝39.6Hz),125.0,123.7,123.2,119.9,75.6,59.3,51.0,49.8.實施例21:1-(氧雜環(huán)丁基-3-基)-4-(2-(對甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-(對甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g,1.0mmol)、4-甲基苯硫酚(0.15g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(白色固體,0.32g,71.2％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:453.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(s,1H),7.35～7.31(m,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝1.6Hz,1H),3.18(s,4H),2.54(s,4H),2.40(s,3H),1.38(s,9H).步驟2)1-(氧雜環(huán)丁基-3-基)-4-(2-(對甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-(對甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.27g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到標題化合物(白色固體,0.21g,86.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:409.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(s,1H),7.35～7.32(m,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝1.6Hz,1H),4.70(t,J＝6.6Hz,2H),4.67(t,J＝6.2Hz,2H),3.59～3.56(m,1H),3.16(s,4H),2.53(s,4H),2.40(s,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):152.0,139.3,136.0,134.6,130.7,127.9,126.4,126.2,125.1,124.5,123.1,119.7,75.6,59.4,51.0,49.9,21.4.實施例22:1-(氧雜環(huán)丁基-3-基)-4-(2-(間甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-(間甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g,1.0mmol)、3-甲基苯硫酚(0.15g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(白色固體,0.27g,60.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:453.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.28～7.25(m,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(d,J＝1.7Hz,1H),3.17(s,4H),2.51(s,4H),2.35(s,3H),1.38(s,9H).步驟2)1-(氧雜環(huán)丁基-3-基)-4-(2-(間甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-(間甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.27g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到標題化合物(白色固體,0.21g,86.6％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:409.10[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.27～7.25(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝1.7Hz,1H),4.69(t,J＝6.6Hz,2H),4.66(t,J＝6.2Hz,2H),3.57～3.54(m,1H),3.16(s,4H),2.50(s,4H),2.35(s,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):152.6,139.7,135.0,134.3,131.9,130.8,129.6,126.5,126.3,126.1,125.9,125.6,125.0,123.5,123.2,119.8,75.6,59.4,51.0,49.8,21.4.實施例23:1-(2-((3-甲氧基苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-(3-甲氧基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g,1.0mmol)、3-甲氧基苯硫酚(0.17g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(白色固體,0.14g,30.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:469.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),6.96～6.97(m,1H),6.90～6.88(m,1H),3.78(s,3H),3.16(s,4H),2.49(s,4H),1.37(s,9H).步驟2)1-(2-((3-甲氧基苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-(間甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.28g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到標題化合物(白色固體,0.21g,47.9％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:425.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.38(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.96～6.94(m,1H),6.90～6.87(m,1H),4.69(t,J＝6.6Hz,2H),4.65(t,J＝6.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.57(m,1H),3.16(s,4H),2.49(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):160.5,152.8,134.2,133.6,131.0,130.5,128.9,126.1,125.6,123.9,119.9,118.4,114.6,75.6,59.4,55.5,51.0,49.8.實施例24:1-(2-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-(4-甲氧基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g,1.0mmol)、4-甲氧基苯硫酚(0.17g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(白色固體,0.19g,40.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:469.10[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43～7.41(m,2H),7.31(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.97～6.96(m,1H),6.95～6.93(m,1H),6.86(d,J＝1.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.16(s,4H),2.54(s,4H),1.38(s,9H).步驟2)1-(2-((4-甲氧基苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-(對甲基苯基硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.28g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應。反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到標題化合物(白色固體,0.11g,44.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:425.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.43～7.40(m,2H),7.31(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.97～6.95(m,2H),6.86(d,J＝1.7Hz,1H),4.70(t,J＝6.6Hz,2H),4.67(t,J＝6.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.60～3.56(m,1H),3.16(s,4H),2.55(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):160.7,151.5,137.1,126.7,126.4,126.2,125.1,123.3,122.7,121.4,119.6,115.6,75.6,59.4,55.5,51.0,49.9.實施例25:1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g,1.0mmol)、2,4-二甲基苯硫酚(0.17g,1.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(27mg,0.05mmol)、叔丁醇鈉(0.14g,1.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(23mg,0.025mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(白色固體,0.44g,95.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:467.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),3.16(s,4H),2.55(s,4H),2.37(s,3H),2.29(s,3H),1.38(s,9H).步驟2)1-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-((2,4-二甲基苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.28g,0.6mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.07g,0.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.08g,1.2mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到標題化合物(白色固體,0.13g,51.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:423.18[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝1.8Hz,1H),4.71(t,J＝6.6Hz,2H),4.68(t,J＝6.2Hz,2H),3.61～3.58(m,1H),3.18(s,4H),2.56(s,4H),2.37(s,3H),2.29(s,3H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):151.9,142.4,140.1,136.3,135.6,132.1,128.3,126.6,126.2,125.1,123.0,122.7,119.7,75.6,59.4,51.0,49.9,21.4,20.6.實施例26:1-(2-((4-氯苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成步驟1)4-(2-((4-氯苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.60g,1.47mmol)、4-氯苯硫酚(0.318g,2.2mmol)、雙(2-二苯基膦)苯醚(54mg,0.1mmol)、叔丁醇鈉(0.412g,2.5mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)在DMSO(10mL)中氮氣保護下100℃反應24小時反應制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)得到標題化合物(白色固體,0.29g,41.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:474.05[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.36～7.31(m,4H),7.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),3.53(s,4H),3.02(s,4H),1.48(s,9H).步驟2)1-(2-((4-氯苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)-4-(氧雜環(huán)丁基-3-基)哌嗪的合成本步驟標題化合物參照實施例1步驟2所描述的方法制備得到，即4-(2-((4-氯苯基)硫基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.29g,0.61mmol)和三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(2mL)中室溫反應，反應結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，所得油狀物與3-氧雜環(huán)丁酮(0.066g,0.92mmol)和氰基硼氫化鈉(0.077g,1.22mmol)在甲醇(5mL)中室溫反應20小時制備。所得粗產(chǎn)物進行柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到標題化合物(白色固體,0.229g,87.7％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:429.20[M+H]+；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.36～7.30(m,4H),7.14～7.10(m,2H),4.68(t,J＝6.6Hz,2H),4.64(t,J＝6.2Hz,2H),3.57～3.53(m,1H),3.14(s,4H),2.46(s,4H)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):152.9,134.5,134.2,133.44,131.2,129.8,126.3,126.2,124.1,123.9,120.0,75.4,59.2,50.9,49.6.生物試驗實施例A:評價化合物對表達在CHO細胞中的人源化5-HT轉(zhuǎn)運體的親和力實驗方法在22℃條件下，向細胞膜勻漿蛋白(12μg)、2nM[3H]丙咪嗪以及緩沖液(50mMTris-HCl(pH7.4)、120mMNaCl、5mMKCl和0.1％BSA)形成的混合體系中，加入或不加入測試化合物，共孵育60分鐘。并在上述條件的混合體系中，加入10μM丙咪嗪，用于測得非特異性結(jié)合值。孵育后的樣本用96樣細胞收集器(Unifilter,Packard)在真空條件下通過預浸過0.3％PEI的玻璃纖維濾膜(GF/B,Packard)快速過濾，并使用冰冷的50mMTris-HCl和150mMNaCl反復沖洗幾次。干燥濾膜，在閃爍計數(shù)器(Topcount,Packard)中，用閃爍液(Microscint0,Packard)計算殘留的放射活性。實驗結(jié)果以相對于對照組放射性配體特異性結(jié)合的抑制百分比表示。標準參照化合物為丙咪嗪，通過系列濃度的實驗測試獲得競爭性曲線，從而計算出IC50。結(jié)果參見表A，表A為本發(fā)明化合物對人源化5-HT轉(zhuǎn)運體(SERT)的親和力實驗結(jié)果。表A本發(fā)明化合物對人源5-HT轉(zhuǎn)運體(SERT)的親和力測定結(jié)果實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對人源5-HT轉(zhuǎn)運體(SERT)具有較強的親和力。實施例B:大鼠靜注或灌胃定量本發(fā)明化合物后的藥代動力學評價本發(fā)明對本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究進行了評估，動物信息詳見表B。表B本發(fā)明受試動物信息表試驗方法將本發(fā)明化合物以5％DMSO+5％KolliphorHS15+2％(2％HCl)+88％Saline的鹽水溶液或10％DMSO+10％KolliphorHS15+80％生理鹽水溶液的形式，對受試動物進行給藥。對于靜脈注射給藥組，給藥劑量為1mg/kg或2mg/kg，然后在給藥后的時間點為0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時時靜脈取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘，收集血漿溶液，并于-20℃或-70℃下保存。對于灌胃給藥組，給藥劑量為2.5mg/kg或5mg/kg，然后在給藥后的時間點為0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小時時靜脈取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘，收集血漿溶液，并于-20℃或-70℃下保存。對上述各組收集獲得的血漿溶液進行LC/MS/MS分析。分析結(jié)果表明，在大鼠體內(nèi)通過靜脈注射給藥和灌胃給藥的方式測定的本發(fā)明化合物具有暴露量值大，清除率低，生物利用度高等較好的藥代動力學性質(zhì)。說明本發(fā)明化合物成藥性更好，具有更好的臨床應用前景。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領域的普通技術人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3