本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及托匹司他的制備方法。
背景技術(shù)：
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托匹司他，中文化學(xué)名：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑；商品名：Topiroxostat；由日本富士藥業(yè)株式會社首次研發(fā)，用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥，于2013年6月在日本被批準(zhǔn)生產(chǎn)銷售。托匹司他片是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，可選擇性、可逆地抑制黃嘌呤氧化還原酶，降低血清尿酸水平，表現(xiàn)出長效的降尿酸作用。托匹司他片可有效治療痛風(fēng)和高尿酸血癥，其臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了此藥的毒性不良反應(yīng)較小、耐受性好，應(yīng)用廣泛，且在中-重度肝腎功能不全的患者中也不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。
日本專利WO2005009991A采用4-氰基吡啶氮氧化物為起始原料與異煙肼縮合制得5-(1-氧-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，然后在三氮唑的氮原子上引入芐氧甲基，再通過三甲基氰硅烷和N，N-二甲氨基甲酰氯引入所需要的氰基，然后用對甲苯磺酸脫除芐氧甲基，堿解制備托匹司他。
此方法使用了具有基因毒性的對甲基苯磺酸，作為脫除芐氧甲基的試劑，因而工藝受到一定的限制。本發(fā)明嘗試采用其他的酸替代對甲基苯磺酸。選擇使用濃鹽酸，但是因托匹司他鹽酸鹽性質(zhì)和對甲基苯磺酸鹽性質(zhì)存在明顯差異，不能通過對鹽酸鹽的純化，制備合格的托匹司他原料藥。因而，本發(fā)明通過對原專利中的關(guān)鍵中間體(化合物I)進(jìn)行純化方法開發(fā)，有效的控制了化合物I的中的雜質(zhì)A，從而可以使用濃鹽酸代替對甲基苯磺酸制備高純度的托匹司他。
化合物I(其結(jié)構(gòu)如下)是托匹司他合成中的關(guān)鍵中間體，其存在互變異構(gòu)，是三個化合物的混合物，純化較為困難。其質(zhì)量直接影響托匹司他原料藥的質(zhì)量。本發(fā)明針對化合物I進(jìn)行了大量的純化工作，最終獲得了高純度的化合物I，進(jìn)而用化合物I制備出了符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的的藥用托匹司他。
化合物I存在a、b、c三種異構(gòu)體(專利：JP2005041802A)，其結(jié)構(gòu)如下所示：
歐洲專利EP1650204A1公開了托匹司他的合成路線，其關(guān)鍵步驟如下：在有機(jī)溶劑(N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺)中，化合物II和芐基氯甲基醚，在堿性條件下反應(yīng)，生成化合物III，不經(jīng)過分離化合物III，和三甲基氰硅烷，二甲氨基甲酰氯通過Reissert Henze反應(yīng)導(dǎo)入氰基，獲得化合物I。
其路線如下：
本路線中化合物I的現(xiàn)有后處理過程是通過碳酸鉀調(diào)堿，甲苯萃取，濃縮獲得。但是所得到化合物I，因未經(jīng)過純化，HPLC純度為80％左右。其中化合物I中包含反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)A(結(jié)構(gòu)如下)，在繼續(xù)合成托匹司他的過程中轉(zhuǎn)化為相應(yīng)雜質(zhì)B，后續(xù)處理工藝很難去除，無法獲得符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥用托匹司他。
雜質(zhì)A和雜質(zhì)B結(jié)構(gòu)如下：
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的在于通過對化合物I純化，控制化合物I中雜質(zhì)，進(jìn)而制備高純度的化合物I，進(jìn)而使用濃鹽酸通過化合物I制備托匹司他鹽酸鹽，然后通過堿解制備符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的托比司他原料藥。
本發(fā)明制備的托匹司他，其雜質(zhì)可被控制在符合藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍內(nèi)，且避免了原工藝中使用對甲基苯磺酸會產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)的不足。
技術(shù)方案
本發(fā)明通過對化合物I的純化方法的開發(fā)，有效的去除了化合物I中的雜質(zhì)A，進(jìn)而為高純度托匹司他的制備提供了可能。
本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種托匹司他的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
第一步化合物I的純化
將化合物I的粗品(油狀物)用醇類溶劑或醇類溶劑與另外一種溶劑的混合溶劑溶解，升溫至回流溫度，攪拌溶解，緩慢滴加水，至有少量固體析出，保溫攪拌，降溫至0℃，攪拌，然后降溫析晶，過濾，干燥得高純度的化合物I。
本步驟所述混合溶劑中，醇類溶劑與另外一種溶劑的體積比為2.8∶1～5∶1，優(yōu)選3∶1。
本步驟所述醇類溶劑包括甲醇，異丙醇，仲丁醇等，優(yōu)選甲醇，其次異丙醇。
本步驟所述另外一種溶劑包括異丙醇，甲苯等，優(yōu)選異丙醇，其次甲苯。
如果所得化合物I純度較差，可以通過多次重復(fù)本次操作，直到化合物I的純度達(dá)到需要的為止。
第二步 制備托匹司他鹽酸鹽
第一步所得化合物I加入甲苯和異丙醇混合溶劑，升溫至80℃溶解，滴加濃鹽酸，保溫攪拌，降溫至室溫，過濾，于60℃干燥。得到托匹司他鹽酸鹽。
所述混合溶劑中，甲苯和異丙醇的體積比為1∶1。
第三步 制備托匹司他
第二步所得托匹司他鹽酸鹽加入仲丁醇和水混合溶劑，攪拌升溫至90℃溶解，降溫至室溫，滴加加飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.0，攪拌，過濾，得托匹司他。
所述混合溶劑中，仲丁醇和水的體積比為2.5∶1。
有益效果：本發(fā)明所述高純度托匹司他的制備方法，使用濃鹽酸代替對甲基苯磺酸，通過對中間體化合物I的純化，獲得高純度的化合物I，從而制備出高純度的托匹司他。本發(fā)明的優(yōu)勢在于不用通過對托匹司他鹽酸鹽的過多純化來制備托匹司他。因?yàn)橥衅ニ舅}酸鹽在純化過程中會不可避免的發(fā)生氰基的水解。
具體實(shí)例：
實(shí)施例1、化合物I粗品的制備
重復(fù)專利EP1650204A1。
向反應(yīng)瓶中依次加入600.0mL N，N-二甲基甲酰胺，60.0g化合物II，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至10℃，依次滴加39.9mL芐基氯甲基醚，40.2mL三乙胺。滴完，將反應(yīng)液升溫至85℃，攪拌2小時，停止反應(yīng)，降溫至0℃，滴加40.1mL三甲基氰硅烷，滴加完畢，攪拌30min，體系變橙黃懸濁液，控溫5℃以下，滴加55.5mL N，N，-二甲基氨基甲酰氯，5℃攪拌1小時，升溫至35℃，攪拌10小時，體系深棕色有晶體析出。將反應(yīng)液降溫至5℃，緩慢滴加240mL飽和碳酸氫鈉水溶液，補(bǔ)加240mL水，加入300mL甲苯，將反應(yīng)液升至20～30℃，攪拌30分鐘，分液，水相用甲苯(300mL×3)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉(300mL×2)，水(300mL×2)，飽和食鹽水(300mL×2)洗滌，有機(jī)相于40～60℃，減壓濃縮至干。得深棕色油狀物(化合物I)，含量：58％，純度84.5％。使用此化合物I(油狀物)制備托匹司他。得到產(chǎn)品高效液相色譜檢測結(jié)果如下：純度：98.2％；雜質(zhì)B：1.8％。
備注：實(shí)施例2至實(shí)施例7使用此油狀物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，收率為折合含量后。
實(shí)施例2、化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)深棕色油狀物(中間體I)加入到反應(yīng)瓶內(nèi)，加入50mL甲醇，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加15mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用10mL甲醇和水(1∶3)淋洗，用10mL純化水淋洗。60℃烘料得到類白色固體2.4g。產(chǎn)物純度：94.1％；折后收率：82.7％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結(jié)果如下，純度：99.87％；雜質(zhì)B：0.04％.
實(shí)施例3化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應(yīng)瓶內(nèi)，加入50mL異丙醇，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加15mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用10mL異丙醇淋洗，用10mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.5g。純度：94.8％；折后收率：86.2％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結(jié)果如下，純度：99.65％；雜質(zhì)B：0.14％.
實(shí)施例4化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應(yīng)瓶內(nèi)，加入75mL甲醇，25mL異丙醇，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加15mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用10mL異丙醇淋洗，用10mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.4g。純度：95.8％；折后收率：82.7％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結(jié)果如下，純度：99.75％；雜質(zhì)B：0.10％.
實(shí)施例5化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應(yīng)瓶內(nèi)，加入75mL甲醇，25mL甲苯，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加30mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用15mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.37g。純度：94.3％；折后收率：81.7％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結(jié)果如下，純度：99.75％；雜質(zhì)B：0.08％.
實(shí)施例6化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應(yīng)瓶內(nèi)，加入70mL甲醇，25mL甲苯，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加30mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用15mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.36g。純度：94.3％；折后收率：81.37％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結(jié)果如下，純度：99.81％；雜質(zhì)B：0.07％.
實(shí)施例7化合物I的純化
將5.0g(含量：58％)油狀物加入到反應(yīng)瓶內(nèi)，加入125mL甲醇，25mL甲苯，升溫至回流，攪拌溶解，緩慢滴加30mL純化水，15分鐘滴完。滴完后攪拌40分鐘，降溫至室溫，過濾，濾餅用15mL純化水淋洗。60℃烘料得到固體2.3g。純度：94.3％；折后收率：79.3％。以此制備托匹司他，所得托匹司他高效液相色譜檢測結(jié)果如下，純度：99.63％；雜質(zhì)B：0.06％.
備注：實(shí)施例2至實(shí)施例7所獲得的化合物I，繼續(xù)用來制備托匹司他鹽酸鹽，制備方法見實(shí)施例8。托匹司他終產(chǎn)品的制備方法見實(shí)施例9。
實(shí)施例8、托匹司他鹽酸鹽的制備
將20mL甲苯，20mL異丙醇，2.0g化合物I依次加入反應(yīng)瓶內(nèi)，升溫至50℃左右溶清，加入0.8g濃鹽酸，升溫至83℃攪拌8小時，降溫至10～20℃，過濾，濾餅用10mL異丙醇洗滌2次，60℃減壓干燥過夜，得類白色固體1.4g，收率90％。
將上述固體加入反應(yīng)瓶中，加入14mL水和仲丁醇(比例：10∶1)混合液，升溫至80℃，攪拌1小時，降溫至10℃以下，過濾，濾餅用14mL仲丁醇-水(1∶10)的混合液洗滌，60℃減壓干燥過夜，得類白色固體1.26g。收率：90％；純度：99.82％。
實(shí)施例9、托匹司他終產(chǎn)品的制備
將10g實(shí)施例五制備的化合物加入到反應(yīng)瓶，加入200mL仲丁醇水溶液(仲丁醇∶水＝2.5∶1)，升溫至90℃溶解，降溫至70℃，滴加40mL飽和NaHCO3水溶液，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5，攪拌1小時，降溫至室溫，攪拌2小時，過濾，濾餅用20mL仲丁醇水溶液洗滌；然后將濕品加入100mL甲醇，100mL甲苯升溫至回流，保溫打漿1小時，然后降溫至0～10℃，保溫結(jié)晶2小時，過濾，用20mL甲醇洗滌，80℃干燥10～15小時，得托匹司他8.1g。純度：99.12％；收率：93％。