本發(fā)明涉及一種農(nóng)藥中間體的生產(chǎn)技術(shù)，具體的是2-氯-5-甲基吡啶中間體亞丙基芐胺的生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)：

2-氯-5-甲基吡啶(CMP)是雜環(huán)殺蟲劑、除草劑至關(guān)重要的原料，用其制備吡蟲啉、啶蟲脒、吡氟禾草靈等新農(nóng)藥，由于其內(nèi)吸、高效、低毒等優(yōu)點，已在市場得到廣泛使用。以芐胺、丙醛為原料，經(jīng)縮合、乙?；⒙然确磻?yīng)可制備2-氯-5-甲基吡啶，該方法收率在68％，副產(chǎn)氯化芐。(EP0546418)

亞丙基芐胺是合成CMP的主要中間體。因此，亞丙基芐胺合成工藝的簡易程度、收率高低直接影響CMP的生產(chǎn)成本及工業(yè)化的可行性。現(xiàn)有亞丙基芐胺合成工藝分為2步：1)氯化芐氨基化制備芐胺；2)芐胺與丙醛反應(yīng)制備亞丙基芐胺。芐胺通常由氯化芐與7％氨水反應(yīng)(EU0452952)、烏洛托品(JP6335546)制得，由于芐胺極易與氯化芐反應(yīng)生成二芐胺、三芐胺，導(dǎo)致合成收率只有70％。而亞丙基芐胺合成需要在-10℃低溫下進行(見US5304651)，反應(yīng)收率在87％。兩步收率60％左右。

現(xiàn)有亞丙基芐胺工藝存在的不足：①采用兩步法制備，工藝過程復(fù)雜，增加了生產(chǎn)成本；②芐胺制備過程中副產(chǎn)二芐胺、三芐胺導(dǎo)致芐胺收率、選擇性低；③亞丙基芐胺縮合反應(yīng)過程需要低溫，冷凍成本高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對現(xiàn)有亞丙基芐胺合成工藝復(fù)雜、副產(chǎn)物多、收率低等不足，提出一種一步法合成亞丙基芐胺的方法。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是簡化操作過程，提高反應(yīng)收率、提升產(chǎn)品質(zhì)量(產(chǎn)品含量大于94％，收率大于88％)。

本發(fā)明包括以下步驟：

1)向500ml四口燒瓶中，投入一定量的氯化芐、丙醛及溶劑攪拌均勻；

2)向500ml四口燒瓶加入一定量步驟1)中的溶劑和催化劑，再向反應(yīng)器同時加入胺化劑和步驟1)中的反應(yīng)液，控制一定的反應(yīng)溫度，反應(yīng)一定時間，反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液降至室溫；

3)將步驟2)中的反應(yīng)液過濾出催化劑。濾液中加入一定量的水，洗滌、靜置、分層，水層用一定量步驟1)中的溶劑萃取1次，萃取液與水洗后油層合并；

4)將合并后的油層常壓下脫溶至100℃后降溫，在壓力為-0.095MPa條件下脫至終溫100℃，繼續(xù)在壓力5mmHg、180℃條件下蒸出亞丙基芐胺，分析含量，計算收率。

本發(fā)明所述步驟1)中的溶劑為二氯乙烷、氯苯、氯仿、環(huán)已烷的任意一種，優(yōu)選的溶劑為氯仿、二氯乙烷，更優(yōu)選氯仿；

本發(fā)明所述步驟1)中的溶劑為氯化芐的投料質(zhì)量比為10～2:1，優(yōu)選用量為8～2:1，更優(yōu)選為6～3:1；

本發(fā)明所述步驟1)丙醛與氯化芐的投料摩爾比為0.9～1.2:1，優(yōu)選用量為0.9～1.1:1，更優(yōu)選為0.95～1.05:1；

本發(fā)明所述步驟2)中的催化劑為金屬銅、金屬鎳、金屬鐵、金屬鋁任意一種，優(yōu)選的催化劑為金屬銅、金屬鐵，更優(yōu)選金屬銅；

本發(fā)明所述步驟2)催化劑與氯化芐的投料質(zhì)量比為0.5～2.5:100，優(yōu)選用量為0.8～2:100，更優(yōu)選用量1～1.5:100；

本發(fā)明所述步驟2)中胺化劑種類為氨氣和氨水，優(yōu)選氨氣；

本發(fā)明所述步驟2)中的胺化劑與氯化芐的投料摩爾比為4～20:1，優(yōu)選的摩爾比為8～15:1，更優(yōu)選為10～12:1；

本發(fā)明所述步驟2)反應(yīng)溫度為20～100℃，優(yōu)選溫度為30～80℃，更優(yōu)選為40～70℃；

本發(fā)明所述步驟2)中反應(yīng)時間2～10hr，優(yōu)選時間為3～8hr，更優(yōu)選為4～7hr。

具體實施方式

實例1：

向500ml玻璃四口燒瓶中稱取氯化芐50.6g，丙醛24.3g，氯仿200g，混合均勻。

向500ml玻璃四口燒瓶中加入10g氯仿和0.6g催化劑金屬銅，攪拌升溫至60℃后，滴加氯化芐丙醛氯仿液，通入氨氣，反應(yīng)5小時，再保溫1小時，反應(yīng)結(jié)束，降到室溫，過濾催化劑，濾液加入50g水洗，靜置分層。水層用50g氯仿萃取水層，靜置分層，萃取液與水洗后油層合并。

油層常壓下脫溶至100℃后降溫，在壓力為-0.095Mpa條件下脫至終溫100℃。在壓力為5mmHg的條件下蒸餾至180℃，得產(chǎn)品53.2克。經(jīng)高效液相色譜檢測含量94.5％，收率88.6％。

實例2-5：

為了考察氨氣用量對亞丙基芐胺合成的影響，進行了不同氨氣參與反應(yīng)的實驗，其余條件同實施例1。數(shù)據(jù)如下表：

由上表可見，同樣反應(yīng)條件下，氨氣與氯化芐摩爾比為10時，亞丙基芐胺收率最高，為88.7％。氨氣用量過多或過少都會導(dǎo)致亞丙基芐胺收率下降。

實例6-8：

在上述實例1中，以氨水代替氨氣，其余不變。以下是不同氨水用量情況下實驗結(jié)果：

由上表可見，同樣反應(yīng)條件下，氨水與氯化芐摩爾比為10時，亞丙基芐胺收率最高，為88.1％。而氨水用量過高或高低收率都有所下降。

實例9-13：

在實例1中催化劑選用0.6g金屬銅，反應(yīng)收率88％。以下是同樣反應(yīng)條件下，不同催化劑催化效果的對比實驗結(jié)果(其中，催化劑用量指催化劑與氯化芐投料質(zhì)量比，以下均相同).

由上表可見，同樣反應(yīng)條件下，金屬銅催化效果最佳，其次是金屬鐵、金屬鋁、金屬鎳。

實例14-18：

在實例1的基礎(chǔ)上，改用不同溶劑，反應(yīng)溫度30-60℃，其余不變。實驗結(jié)果如下：

由上表可見，同樣反應(yīng)條件下，氯仿、二氯乙烷效果較佳，其次是環(huán)己烷、氯苯

實例19-21：

在實例1的基礎(chǔ)上，改用不同丙醛用量，其余不變。實驗結(jié)果如下：

由上表可見，不同的丙醛用量，反應(yīng)收率不同，主要是芐胺與氯芐會反應(yīng)，亞丙基芐胺與丙醛也會反應(yīng)。

實例22-24：

在實例1的基礎(chǔ)上，改用不同丙醛用量，其余不變。實驗結(jié)果如下：

由上表可見，不同的反應(yīng)時間，反應(yīng)收率不同。

實例25-26：

把氯芐、丙醛、氯仿、催化劑放瓶底，通氨氣的方式進行反應(yīng)。實驗結(jié)果如下：

由上表可見，同樣反應(yīng)條件下，采用單獨通氨氣的方式效果不及同時進料。