本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種截短側(cè)耳素衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、金黃色葡萄球菌屬于革蘭氏陽性菌，是高發(fā)病率的主要致病菌之一，隨著抗生素長期大量使用，已產(chǎn)生耐藥性如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌等。截短側(cè)耳素及其衍生物對金黃色葡萄球菌具有良好的抑制活性，相比于其他類母核的抗生素截短側(cè)耳素類上市藥物只有4種，耐藥性低，具有巨大的市場開發(fā)前景。

2、截短側(cè)耳素是從高等真菌pleurotusmultilus(fr.)sacc.和pleurotuspassecke-rianuspilat中分離出的一種有抗菌活性的三環(huán)兩貼類化合物。截短側(cè)耳素通過與50s核糖體亞單位的23s?rrna相互作用，選擇性地抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，對大部分革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌以及支原體有明顯的抑制作用。因其獨(dú)特的作用機(jī)制和異于臨床常見抗菌藥母核結(jié)構(gòu)，使它不易與其他抗菌藥產(chǎn)生交叉耐藥，因此對截短側(cè)耳素類衍生物研究具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)問題，提供一種截短側(cè)耳素類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

2、為達(dá)到以上目的，本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

3、本發(fā)明提供了一種如式(ⅰ)所示的截短側(cè)耳素類衍生物：

4、

5、本發(fā)明第二方面，提供了一種如式(ⅰ)所示的截短側(cè)耳素類衍生物的制備方法，包括如下步驟：

6、(1)將亞硫酸氫鈉溶于溶劑a中，室溫下滴加2-呋喃甲酰氯，加畢，攪拌反應(yīng)，降溫，調(diào)ph，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，洗滌干燥，得中間體；

7、

8、(2)將催化劑和截短側(cè)耳素溶于溶劑b中，冰浴下加入氫氧化鈉，升溫反應(yīng)，降至室溫，加入含步驟(1)所得中間體的乙酸乙酯溶劑中，升溫回流反應(yīng)，降至室溫過濾，水洗得濾餅：

9、

10、(3)將步驟(2)所得濾餅加入乙腈與甲醇的混合溶劑中，升溫回流30min，降至室溫冷卻，精品析出，過濾，水洗濾餅，濾餅干燥得純品。

11、進(jìn)一步的，步驟(1)中所述溶劑a為水；所述溶劑a與亞硫酸氫鈉的體積質(zhì)量比為8-12:1(ml:g)；所述2-呋喃甲酰氯與亞硫酸氫鈉摩爾比為1:1-1.3。

12、進(jìn)一步的，步驟(2)中所述催化劑為甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、氫溴酸中的一種或幾種；優(yōu)選催化劑為甲磺酰氯。

13、進(jìn)一步的，步驟(2)中所述催化劑的用量與亞硫酸氫鈉摩爾比為1:1-1.2。

14、進(jìn)一步的，步驟(2)中所述截短側(cè)耳素與2-呋喃硫代甲酸的摩爾比為1:0.7-5，優(yōu)選為1:0.9-2。

15、進(jìn)一步的，步驟(2)中所述溶劑b為甲基叔丁基醚；所述溶劑b與催化劑的體積質(zhì)量比為2-10:1(ml:g)，優(yōu)選為4-8:1(ml:g)。

16、進(jìn)一步的，所述升溫反應(yīng)的溫度為20-80℃，優(yōu)選升溫反應(yīng)的溫度為30-50℃。

17、進(jìn)一步的，步驟(3)中所述混合溶劑中乙腈與甲醇體積比為1:1-30，優(yōu)選為1:10。

18、本發(fā)明第三方面，還提供了包含式(ⅰ)所示的截短側(cè)耳素類衍生物的藥物組合物，所述藥物組合物中還包括一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。

19、本發(fā)明第四方面，提供了含式(ⅰ)所示的截短側(cè)耳素衍生物或其藥物組合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

20、進(jìn)一步的，所述抗菌藥物為防治人和/或非人哺乳動物革蘭氏陽性菌感染的藥物。

21、進(jìn)一步的，所述革蘭氏陽性菌為金黃色葡萄球菌、耐藥金黃色葡萄球菌、中間葡萄球菌。

22、進(jìn)一步的，所述哺乳動物為反芻、畜禽、犬、貓。

23、本發(fā)明所述的式(ⅰ)所示的截短側(cè)耳素類衍生物還具有對映異構(gòu)體、在藥學(xué)上可接受的鹽，他們在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(ⅰ)化合物。

24、式(ⅰ)所示的截短側(cè)耳素類衍生物還可與下列酸形成鹽，包括鹽酸、硫酸、磷酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸。

25、本發(fā)明的藥物組合物可以采用各種已知的方式施用，例如口服、胃腸外施用、通過噴霧施用。本發(fā)明的藥物組合物可單獨(dú)給藥也可與其他藥物聯(lián)用?？诜M合物可以是任何口服可接受的劑型，包含但不限于片劑、膠囊劑、乳劑以及混懸劑、分散物和溶液。常用藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、潤滑劑、抗氧化劑、粘合劑、著色劑、填充劑、乳化劑等。

26、有益效果：

27、本發(fā)明報(bào)道的截短側(cè)耳素衍生物是一類具有抗金黃色葡萄球菌、抗耐藥金黃色葡萄球菌、抗中間葡萄球菌等活性較強(qiáng)的新型化合物，有望開發(fā)成新型抗菌藥物，用于防治人或動物細(xì)菌感染性疾病，臨床使用前景廣闊。

技術(shù)特征：

1.一種截短側(cè)耳素衍生物，其特征在于，所述截短側(cè)耳素衍生物具有如式(i)所述的結(jié)構(gòu)式：

2.如權(quán)利要求1中所述的一種截短側(cè)耳素衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述溶劑a為水；所述溶劑a與亞硫酸氫鈉的體積質(zhì)量比為8-12:1；所述2-呋喃甲酰氯與亞硫酸氫鈉摩爾比為1:1-1.3。

4.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述催化劑為甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、氫溴酸中的一種或幾種；所述催化劑的用量與亞硫酸氫鈉摩爾比為1:1-1.2；所述截短側(cè)耳素與2-呋喃硫代甲酸的摩爾比為1:0.7-5；所述溶劑b為甲基叔丁基醚；所述升溫反應(yīng)的溫度為20-80℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述催化劑為甲磺酰氯；

6.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述混合溶劑中乙腈與甲醇的體積比為1:1-30。

7.一種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1所述的截短側(cè)耳素類衍生物，以及一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。

8.如權(quán)利要求1中所述的一種截短側(cè)耳素衍生物或如權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗菌藥物為防治人和/或非人哺乳動物革蘭氏陽性菌感染的藥物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述革蘭氏陽性菌為金黃色葡萄球菌、耐藥金黃色葡萄球菌、中間葡萄球菌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種截短側(cè)耳素衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。該化合物以呋喃糠醛為起始物料經(jīng)硫代反應(yīng)再和截短側(cè)耳素發(fā)生取代反應(yīng)兩步合成，最后經(jīng)混合溶劑重結(jié)晶得到精品。該合成方法生產(chǎn)成本低，操作安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)初步生物活性測試表明該化合物對金黃色葡萄球菌及耐藥金黃色葡萄球菌、中間葡萄球菌有較好活性，作為新型抗菌藥物用于防治人和/或動物由金黃色葡萄球菌和中間葡萄球菌引起的感染性疾病具有開發(fā)價(jià)值。該截短側(cè)耳素衍生物的結(jié)構(gòu)式(I)為：

技術(shù)研發(fā)人員：徐士新,謝洪磊,李守軍,楊旭,劉愛玲,宋珊,郝小妹
受保護(hù)的技術(shù)使用者：徐士新
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/5