背景技術(shù)：

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目標在于提供一種高純度（1r,2r）-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙烷-1-羧酸的制備方法，以解決前述背景技術(shù)中提到的問題。為達成這一目標，本發(fā)明提出以下技術(shù)方案：

2、實施例1-7

3、在氮氣保護下，在500ml的四口燒瓶中，加入甲苯200ml和硼氫化鈉（8.32g，0.22mol），隨后加入手性誘導(dǎo)試劑。攪拌均勻后加入2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙-1-酮（20g，0.11mol），將混合物在合適的溫度下反應(yīng)完成后。然后反應(yīng)液冷卻，加入水和醋酸的混合溶液進行淬滅，淬滅過程會有氫氣放出，注意控制氣體形成并排空。淬滅完成后，反應(yīng)液靜置分層，水洗。對所得溶液進行減壓濃縮，得到2-氯-1-s-（3,4-二氟苯基）乙醇固體。

4、

5、對于手性試劑的使用，采取了如下的篩選試驗：

6、

7、實驗發(fā)現(xiàn)，手性試劑采用（1r,2r）-1,2-二苯基-2-（吡咯烷-1-基）乙烷-1,2-二胺實驗組的收率及對映選擇性均明顯優(yōu)于其他組，且還原試劑使用量也較低，成本更低，對工業(yè)化生產(chǎn)更友善。

8、實施例8

9、

10、制備過程如下：在氮氣保護下，在500ml的四口燒瓶中，將叔丁醇鈉（19.2g，0.2mol）懸浮于甲苯200ml中，并將所得漿體加熱至38-42℃，然后維持溫度在40-45℃之間。加入膦酰乙酸三乙酯（78.2,0.33mol）的甲苯50ml溶液，添加完畢后，將反應(yīng)混合物在38-42℃下繼續(xù)攪拌58～60分鐘。接著加入化合物b（20.0g，0.1mol）的甲苯100ml溶液，允許溫度升高至不超過60℃。一旦添加完成，立即將所得混合物在55-65℃下繼續(xù)攪拌13—15小時。降溫至15-25℃，加入水，相分離，有機相加25%～35%naoh水溶液，加熱至48-50℃反應(yīng)1.5—2.5小時，分層，棄去有機相。水相加甲苯，用35%～37%鹽酸調(diào)ph值至1-2，分液，濃縮有機相，加石油醚析料，過濾得到關(guān)鍵中間體c?16.2g，收率80.0%。

11、實施例9

12、

13、制備方法如下：在氮氣保護下，在1000ml的四口燒瓶中，加入甲苯400ml和硼氫化鈉（16.7g，0.44mol），隨后加入（1r,2r）-1,2-二苯基-2-（吡咯烷-1-基）乙烷-1,2-二胺（24.4,0.08mol）。攪拌均勻后加入2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙-1-酮（40g，0.21mol），將混合物在合適的溫度下反應(yīng)完成后。然后反應(yīng)液冷卻，加入水和醋酸的混合溶液進行淬滅，淬滅過程會有氫氣放出，注意控制氣體形成并排空。淬滅完成后，反應(yīng)液靜置分層，水洗。對所得溶液進行減壓濃縮，得到油狀化合物2-氯-1-s-（3,4-二氟苯基）乙醇?（35.5g，99.5%）?收率：87.1%。ee?98.2%。ei-ms(m/z):190[m-h];hnmr(cdcl):2.70(s,1h),3.59~3.75(m,2h),4.86~4.89(m,1h),7.10~7.29(m,3h)。

14、實施例10

15、在氮氣保護下，在1000ml的四口燒瓶中，將叔丁醇鈉（13.1g，0.14mol）懸浮于136ml甲苯中，并將所得漿體加熱至38-42℃，然后維持溫度在40-45℃之間。加入膦酰乙酸三乙酯（53.2g，0.22mol）的34ml甲苯溶液，添加完畢后，在38-42℃下繼續(xù)攪拌58～60分鐘。接著加入化合物b（13.6g，0.07mol）的68ml甲苯溶液，允許溫度升高至不超過60℃，添加完成后在55-65℃下繼續(xù)攪拌13—15小時。降溫至15-25℃，加入水，相分離，有機相加25%～35%naoh水溶液，加熱至48-50℃反應(yīng)1.5—2.5小時，分層，棄去有機相。水相加甲苯，用35%～37%鹽酸調(diào)ph值至1-2，分液，濃縮有機相，加石油醚析料，過濾得到關(guān)鍵中間體c，（35.5g，99.6%）?收率：81.1%。ee?99.6%。h?nmr(300mhz,cdcl3):6.98-7.07(m,1h),6.72-6.81(m,2h),2.40(m,1h),1.82-1.87(m,1h),1.05-1.11(m,1h),0.85-0.96(m,1h).

16、討論

17、通過對每種催化劑的性能進行比較，觀察到在相同的反應(yīng)條件下，（1r,2r）-1,2-二苯基-2-（吡咯烷-1-基）乙烷-1,2-二胺在制備2-氯-1-s-(3,4-二氟苯基）乙醇時表現(xiàn)出了較優(yōu)的收率和對映選擇性。其高達95.4%的收率以及超過92.7%的ee值，顯示出極高的效率和選擇性。另一方面，l-脯氨酸催化劑同樣展示了良好的性能，證明了它們作為低成本替代品的潛力。

技術(shù)特征：

1.一種制備高純度（1r,2r）-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙烷-1-羧酸的方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟a所用的手性誘導(dǎo)試劑優(yōu)選為（1r,2r）-1,2-二苯基-2-（吡咯烷-1-基）乙烷-1,2-二胺、l-脯氨酸、聯(lián)萘酚、(s)-脯氨酸或（r）-乳酸及其衍生物等。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟a用于不對稱還原反應(yīng)的溫度范圍：-20°c?至?80°c，優(yōu)選為25℃-40℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟a用于不對稱還原反應(yīng)的手性劑量優(yōu)選為：占底物重量的40%至120%。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述步驟a其中用于不對稱還原反應(yīng)的反應(yīng)時間：優(yōu)選為5至12小時。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟a用于不對稱還原反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為極性較強的有機溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇，以保證最佳的溶解性能和催化活性。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種制備高純度（1R,2S）?2?(3,4?二氟苯基)環(huán)丙胺的方法，特別適用于替卡瑞洛中間體（1R,2R）?2?(3,4?二氟苯基)環(huán)丙烷?1?羧酸的合成。該方法通過優(yōu)化手性誘導(dǎo)試劑和反應(yīng)條件，顯著提高了目標化合物的收率和對映選擇性（ee值）。

技術(shù)研發(fā)人員：楊鵬輝,陳圣,周明健
受保護的技術(shù)使用者：南京億華藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8