本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種來(lái)那卡帕韋鈉及其系列中間體化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、來(lái)那卡帕韋(lenacapavir商品名為sunlenca)由美國(guó)吉利德制藥公司開(kāi)發(fā)的一種用于治療艾滋病的口服或注射的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過(guò)抑制hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，阻斷hiv-1病毒的復(fù)制和傳播，它的作用機(jī)制有助于降低艾滋病毒載量，延緩病毒復(fù)制速度，從而減緩疾病進(jìn)展。在臨床實(shí)驗(yàn)中，來(lái)那卡帕韋對(duì)抑制艾滋病特別是對(duì)那些已經(jīng)嘗試過(guò)其他hiv病毒治療方式但病毒仍未在血液檢測(cè)中達(dá)到無(wú)法檢測(cè)水平的患者時(shí)顯現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果，并在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特性顯示出它的長(zhǎng)效效應(yīng)。來(lái)那卡帕韋于2022年8月首次在歐洲獲批上市，隨后同年12月被fda批準(zhǔn)上市。而來(lái)那卡帕韋用于hiv預(yù)防也處于研究階段，有望在hiv預(yù)防方面也取得成功。

2、來(lái)那卡帕韋化學(xué)名為：n-((s)-1-(3-(4-氯-3-(甲磺?；被?-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺?；?丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bs,4ar)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1h-環(huán)丙并[3,4]環(huán)戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺，一般以鈉鹽的形式進(jìn)行制劑化應(yīng)用。它們的結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、pct專利wo2018035359a1報(bào)道了來(lái)那卡帕韋的合成路線：先將雙環(huán)[3.1.0]己-3-酮與三氟乙酸乙酯在六甲基二硅基胺基鋰作用下縮合，然后在鹽酸作用下與肼基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到雙環(huán)并吡唑中間體，接著利用亞氯酸鈉氧化芐位亞甲基形成羰基，先后經(jīng)水解酯基生成羧酸中間體，利用乙二硫醇保護(hù)雙鍵，再通過(guò)氟化氫吡啶氟化得到來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵酸中間體的消旋產(chǎn)物，最后再手性拆分得到那卡帕韋關(guān)鍵手性酸中間體2-((3bs,4ar)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1h-環(huán)丙并[3,4]環(huán)戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸。

5、

6、

7、該專利利用3,6-二溴吡啶-2-甲醛與(s)-叔丁基亞磺酰胺形成的亞胺與3,5-二氟芐基溴化鋅進(jìn)行加成反應(yīng)，然后酸解脫去(s)-叔丁基亞磺酰基，再利用boc保護(hù)氨基得到(s)-叔丁基(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸酯，隨后與3-甲基-3-(甲基磺?；?-1-丁炔偶聯(lián)得到來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵手性胺中間體(s)-叔丁基(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸酯。然后將關(guān)鍵手性胺中間體與來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵硼酸酯中間體4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲唑-3-胺進(jìn)行suzuki偶聯(lián)，接著利用雙甲磺?；Ｗo(hù)氨基，隨后利用三氟乙酸酸解脫去boc保護(hù)，最后與2-((3bs,4ar)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1h-環(huán)丙并[3,4]環(huán)戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸在縮合劑hatu的作用下縮合，并一鍋法利用氫氧化鋰堿解脫去一分子甲磺酰基得到目標(biāo)產(chǎn)物來(lái)那卡帕韋。該方法關(guān)鍵手性酸中間體需要利用制備柱分離進(jìn)行手性拆分，原子經(jīng)濟(jì)性不高合成效率低下，收率較低；而合成來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵母核中間體步驟較多，并且使用(s)-叔丁基亞磺酰胺進(jìn)行加成反應(yīng)原料價(jià)格昂貴，反應(yīng)收率較低選擇性一般，因而成本較高。

8、

9、總體來(lái)說(shuō)，這種合成來(lái)那卡帕韋的方法總收率低，成本過(guò)高，仍然需要尋找工藝路線簡(jiǎn)單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種合成路線簡(jiǎn)短、操作簡(jiǎn)單、收率高，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的來(lái)那卡帕韋合成方法。

2、為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一系列用于合成來(lái)那卡帕韋的新中間體化合物，采取如下的技術(shù)方案：

3、來(lái)那卡帕韋n2中間體溶劑化合物14，其結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、其中，化合物14中絡(luò)合溶劑(solvate)選自乙醚、正丙醚、異丙醚、甲基叔丁醚、正丁醚、甲基環(huán)戊醚(cpme)、2,2-二甲氧基丙烷或甲苯。

6、一種來(lái)那卡帕韋n2中間體溶劑化合物14的制備方法，包括將來(lái)那卡帕韋n2中間體用結(jié)晶溶劑結(jié)晶即可，所述的結(jié)晶溶劑選自單一絡(luò)合溶劑或絡(luò)合溶劑與甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丙酯、醋酸正丁酯、醋酸叔丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙腈、正丙腈、正丁基、丙酮、丁酮、甲基異丁酮、正戊烷、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、水這些溶劑中的一種形成的1+1混合溶劑組合或這些溶劑中的任意兩種形成的1+2混合溶劑組合；所述的絡(luò)合溶劑選自乙醚、正丙醚、異丙醚、甲基叔丁醚、正丁醚、甲基環(huán)戊醚(cpme)、2,2-二甲氧基丙烷或甲苯；結(jié)晶溫度為-20～110℃。

7、作為優(yōu)選，本發(fā)明提供一種那卡帕韋n2中間體的乙醚溶劑化合物14a，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x射線粉末衍射圖2theta值在4.93±0.2°、8.36±0.2°、14.50±0.2°、18.90±0.2°、21.04±0.2°和23.18±0.2°具有特征峰；其差示掃描量熱分析曲線(dsc)顯示顯示在加熱至90.0～115℃開(kāi)始出現(xiàn)吸熱峰，熔點(diǎn)峰值在110.4±3.0℃，加熱至270～340℃放熱分解，峰值在309.9±3.0℃。

8、作為優(yōu)選，本發(fā)明提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體的正丙醚溶劑化合物14b，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x射線粉末衍射圖2theta值在7.36±0.2°、8.39±0.2°、14.18±0.2°、14.55±0.2°、14.89±0.2°、21.40±0.2°和23.40±0.2°具有特征峰；其差示掃描量熱分析曲線(dsc)顯示在加熱至90.0～120℃開(kāi)始出現(xiàn)吸熱峰，熔點(diǎn)峰值在108.4±3.0℃，加熱至240～340℃放熱分解，峰值在310.3±3.0℃。

9、作為優(yōu)選，本發(fā)明提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體的異丙醚溶劑化合物14c，來(lái)那卡帕韋n2中間體異丙醚溶劑化合物單晶結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶解析加以確認(rèn)，其中，來(lái)那卡帕韋n2中間體異丙醚溶劑化合物的單晶晶胞參數(shù)為：α＝γ＝90°，β＝98.558(2)°，單斜晶系，空間群為p21；

10、作為優(yōu)選，本發(fā)明提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體的異丙醚溶劑化合物14c，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x射線粉末衍射圖2theta值在6.57±0.2°、14.07±0.2°、14.79±0.2°、17.71±0.2°、21.13±0.2°和22.17±0.2°具有特征峰；其差示掃描量熱分析曲線(dsc)顯示在加熱至95.0～125℃開(kāi)始出現(xiàn)吸熱峰，熔點(diǎn)峰值在116.5℃±3.0℃，加熱至270～340℃放熱分解，峰值在314.4℃±3.0℃。

11、作為優(yōu)選，本發(fā)明提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體的正丁醚溶劑化合物14d，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x射線粉末衍射圖2theta值在12.87°、17.27°、17.95°、20.21°、20.38°和20.92°具有特征峰；其差示掃描量熱分析曲線(dsc)顯示在加熱至100.0～125℃開(kāi)始出現(xiàn)吸熱峰，熔點(diǎn)峰值在120.6±3.0℃，加熱至240～340℃放熱分解，峰值在310.2±3.0℃。

12、作為優(yōu)選，本發(fā)明提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體的甲基叔丁醚溶劑化合物14e，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x射線粉末衍射圖2theta值14.79°、17.22°、20.32°、20.51°、21.55°和23.23°具有特征峰；其差示掃描量熱分析曲線(dsc)顯示顯示在加熱至90.0～120℃開(kāi)始出現(xiàn)吸熱峰，熔點(diǎn)峰值在111.5±3.0℃，加熱至240～340℃放熱分解，峰值在309.5±3.0℃。

13、作為優(yōu)選，本發(fā)明提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體的甲基環(huán)戊醚溶劑化合物14f，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x射線粉末衍射圖2theta值在6.82±0.2°、14.09±0.2°、14.53±0.2°、14.87±0.2°、18.25±0.2°和20.30±0.2°具有特征峰；其差示掃描量熱分析曲線(dsc)顯示在加熱至96.0～133℃開(kāi)始出現(xiàn)吸熱峰，熔點(diǎn)峰值在120.3±3.0℃，加熱至270～340℃放熱分解，峰值在309.3±3.0℃。

14、作為優(yōu)選，本發(fā)明提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體的2,2-二甲氧基丙烷溶劑化合物14g，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x射線粉末衍射圖2theta值在17.85°、20.32°、21.16°、21.91°、22.63°和24.66°具有特征峰；其差示掃描量熱分析曲線(dsc)顯示在加熱至90.0～115℃開(kāi)始出現(xiàn)吸熱峰，熔點(diǎn)峰值在109.0±3.0℃，加熱至240～340℃放熱分解，峰值在310.7±3.0℃。

15、作為優(yōu)選，本發(fā)明提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體的甲苯溶劑化合物14h，使用cu-kα射線測(cè)量得到的x射線粉末衍射圖2theta值在7.35°、14.50°、15.28°、15.70°、18.53°和20.37具有特征峰；其差示掃描量熱分析曲線(dsc)顯示在顯示在加熱至95.0～120℃開(kāi)始出現(xiàn)吸熱峰，熔點(diǎn)峰值在106.5±3.0℃，加熱至240～340℃放熱分解，峰值在309.6±3.0℃。

16、本發(fā)明還提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體溶劑化合物14的合成方法，采取如下的技術(shù)方案：

17、一種來(lái)那卡帕韋n2中間體溶劑化合物14的合成方法，包括將化合物7游離堿或鹽形式在堿和縮合劑的作用下與化合物12完成縮合反應(yīng)得到游離堿，然后與絡(luò)合溶劑作用得到溶劑化合物14；

18、

19、其中，化合物7中hy酸選自氫鹽酸、溴酸、磷酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、l-酒石酸、d-酒石酸、l-二苯甲?；剖帷-二苯甲?；剖?、l-二對(duì)甲苯酰基酒石酸、d-二對(duì)甲苯酰基酒石酸、l-蘋(píng)果酸、d-蘋(píng)果酸、l-樟腦磺酸或l-扁桃酸；化合物14中，絡(luò)合溶劑(solvate)選自乙醚、正丙醚、異丙醚、甲基叔丁醚、正丁醚、甲基環(huán)戊醚(cpme)、2,2-二甲氧基丙烷或甲苯。

20、作為優(yōu)選，所述縮合劑選自羰基二咪唑(cdi)、氯甲酸異丁酯(icbf)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(edci)/1-羥基苯并三唑(hobt)組合、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(edci)/2-羥基吡啶-n-氧化物(hopo)組合、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(hbtu)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)或n,n'-二異丙基碳二亞胺(dic)、t3p、t4p、bop或pybop；堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、三乙烯二胺或n-甲基嗎啉；反應(yīng)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、nmp、四氫呋喃、二氯甲烷，乙腈、1,4-二氧六環(huán)或他們中的任意兩種形成的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-20～60℃。

21、本發(fā)明還提供一種來(lái)那卡帕韋n2中間體溶劑化合物14的另一種合成方法，采取如下的技術(shù)方案：

22、一種來(lái)那卡帕韋n2中間體溶劑化合物14的合成方法，包括如下步驟：

23、(1)將化合物5游離堿或鹽形式在堿和縮合劑的作用下與化合物12完成縮合反應(yīng)得到化合物13；

24、

25、(2)將化合物13和硼酸酯中間體化合物6在鈀催化劑作用下偶聯(lián)，再與絡(luò)合溶劑作用得到溶劑化合物14；

26、

27、其中，化合物5中，hx酸選自氫鹽酸、溴酸、磷酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、l-酒石酸、d-酒石酸、l-二苯甲?；剖?、d-二苯甲酰基酒石酸、l-二對(duì)甲苯?；剖帷-二對(duì)甲苯?；剖帷-蘋(píng)果酸、d-蘋(píng)果酸、l-樟腦磺酸或l-扁桃酸；化合物14中，絡(luò)合溶劑(solvate)選自乙醚、正丙醚、異丙醚、甲基叔丁醚、正丁醚、甲基環(huán)戊醚(cpme)、2,2-二甲氧基丙烷或甲苯。

28、作為優(yōu)選，所述步驟1中縮合劑選自羰基二咪唑(cdi)、氯甲酸異丁酯(icbf)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(edci)/1-羥基苯并三唑(hobt)組合、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(edci)/2-羥基吡啶-n-氧化物(hopo)組合、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(hbtu)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)或n,n'-二異丙基碳二亞胺(dic)、t3p、t4p、bop或pybop；堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、三乙烯二胺或n-甲基嗎啉；反應(yīng)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、nmp、甲苯、二氯甲烷，乙酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯、乙腈、1,4-二氧六環(huán)或他們之間任意兩組形成的混合溶液；反應(yīng)溫度為-20～60℃。

29、本發(fā)明還提供上述來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵手性酸中間體化合物12的合成方法，采取如下的技術(shù)方案：

30、那卡帕韋關(guān)鍵手性酸中間體化合物12的合成方法，包括如下步驟：

31、(1)將化合物8在氧化劑作用下得到化合物9；

32、

33、(2)將化合物9在鋰鹽作用下與三氟乙酸乙酯縮合得到中間體化合物10；

34、

35、(3)將化合物10和肼基乙酸乙酯在酸作用下完成環(huán)合反應(yīng)得到中間體化合物11；

36、

37、(4)將化合物11堿解并酸化得到關(guān)鍵手性酸中間體化合物12；

38、

39、作為優(yōu)選，所述的步驟(1)氧化反應(yīng)中不加催化劑或加入催化劑選自tempo；氧化劑選自戴斯-馬丁試劑試劑、醋酸碘苯、次氯酸鈉、tcca、nbs、ncs、dbdmh、液溴或次溴酸鈉；不加添加劑或加入添加劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、溴化鈉、tbab中的一種或兩種混合使用；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯或乙酸異丙酯或這些溶劑中任意一種與水形成的混合溶劑體系；反應(yīng)溫度范圍為-30～60℃。

40、作為優(yōu)選，所述的步驟(2)縮合反應(yīng)中鋰鹽選自叔丁醇鋰、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰或lihmds；反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、nmp、dmpu或這些溶劑中任意二種形成的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-90～60℃。

41、作為優(yōu)選，所述的步驟(3)環(huán)合反應(yīng)中，加入酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟化硼乙醚或?qū)妆交撬徇拎ゆf；反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈或這些溶劑中任意二種形成的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-20～110℃。

42、作為優(yōu)選，所述的步驟(4)堿解反應(yīng)中，選用氯化鋰或溴化鋰加入有機(jī)堿的形式進(jìn)行堿解，其中有機(jī)堿選自二異丙基乙胺，三乙胺，dbu，dabco或n-甲基嗎啉；反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、甲苯、丙酮、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；反應(yīng)溫度為-20～110℃；酸化的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸或酒石酸。

43、本發(fā)明目還了提供一種來(lái)那卡帕韋鈉的合成方法，采取如下的技術(shù)方案：

44、一種來(lái)那卡帕韋鈉的合成方法，包括將來(lái)那卡帕韋n2溶劑化合物14在堿作用下與化合物15反應(yīng)完成磺?；磻?yīng)，最后并成鈉鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物來(lái)那卡帕韋鈉化合物16；

45、

46、其中，化合物14中絡(luò)合溶劑(solvate)選自乙醚、正丙醚、異丙醚、甲基叔丁醚、正丁醚、甲基環(huán)戊醚(cpme)、2,2-二甲氧基丙烷或甲苯；化合物15中m為氯、甲磺酰氧基或n-雜環(huán)化合物，其中z為c，n，o或s。

47、作為優(yōu)選，所述磺?；磻?yīng)中，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、二甲基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、三乙烯二胺或n-甲基嗎啉；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、nmp、1,4-二氧六環(huán)或他們中的任意兩種形成的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-20～90℃；成鈉鹽的試劑選自氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉或碳酸鈉；結(jié)晶溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丙酯、醋酸正丁酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁醚、異丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、正庚烷、水或他們之間任意兩種形成的混合溶劑。

48、本發(fā)明還提供了系列用于合成來(lái)那卡帕韋的化合物，關(guān)鍵手性胺中間體化合物5鹽形式和中間體化合物7鹽形式，結(jié)構(gòu)式如下：

49、

50、其中，化合物5中游離堿和酸的比值為1:1或1:2；化合物7中游離堿和酸的比值為1:1或1:2；其中hx酸,hy酸分別選自氫鹽酸、溴酸、磷酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、l-酒石酸、d-酒石酸、l-二苯甲?；剖?、d-二苯甲?；剖?、l-二對(duì)甲苯?；剖帷-二對(duì)甲苯?；剖帷-蘋(píng)果酸、d-蘋(píng)果酸、l-樟腦磺酸或l-扁桃酸。

51、本發(fā)明關(guān)于一種來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵手性胺中間體化合物5的合成方法，采取如下的技術(shù)方案：

52、來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵手性胺中間體化合物5的合成方法，包括如下步路線：

53、(1)將化合物2利用格氏試劑交換后與3,6-二溴吡啶-2-甲酸甲酯化合物1縮合得到中間體化合物3；

54、

55、(2)將化合物3在催化劑作用下與3-甲基-3-(甲磺?；?-1-丁炔在催化劑作用下偶聯(lián)得到中間體化合物4；

56、

57、(3)將化合物4在轉(zhuǎn)氨酶和輔酶催化下和胺化試劑反應(yīng)后得到化合物5游離堿或與hx酸成鹽得到化合物5鹽形式；

58、

59、???

60、作為優(yōu)選，所述的步驟(1)的縮合反應(yīng)中格氏試劑選自異丙基氯化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物、異丙基溴化鎂、叔丁基氯化鎂、環(huán)己基氯化鎂、正己基氯化鎂；溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯或n-甲基吡咯烷酮它們之間任意兩種組成的混合溶劑；反應(yīng)溫度為-80～60℃。

61、作為優(yōu)選，所述步驟(2)的偶聯(lián)反應(yīng)中，催化劑選自鈀碳、醋酸鈀、二氯化鈀、鈀酸鈉、二(三苯基膦)二氯化鈀、三二亞芐基丙酮二鈀、pd(dppf)cl2、二雙叔丁基苯基膦二氯化鈀；不加銅鹽或加入銅鹽選自碘化亞銅、溴化亞銅或氯化亞銅；不加配體或加入配體，配體選自三苯基膦、三環(huán)己基膦、雙苯基環(huán)己基膦或雙叔丁基苯基膦；堿選自碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、二異丙基乙胺、三乙胺、dbu、dabco或n-甲基嗎啉；反應(yīng)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、dmso、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸叔丁酯、醋酸正丁酯、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)或水以及他們中任意兩種形成的混合溶劑；反應(yīng)溫度為0～130℃。

62、作為優(yōu)選，所述步驟(3)轉(zhuǎn)氨酶選自商品化的ω-轉(zhuǎn)氨酶或附載在氨基樹(shù)脂上的固化ω-轉(zhuǎn)氨酶，ω-轉(zhuǎn)氨酶優(yōu)選為my-ata-233、my-ata-238、my-ata-258；氨基樹(shù)脂型號(hào)優(yōu)選為sepabeads、ec-hfa/s、lx-1000hfa、lx-hfa001；輔酶為5-磷酸吡哆醛；胺化試劑選自異丙胺或異丙胺鹽酸鹽；反應(yīng)溶劑選自二甲基亞砜、甲醇、乙醇、異丙醇、甲基叔丁醚、異丙醚、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯或水以及他們中任意兩種形成的混合溶劑；反應(yīng)中使用的緩沖液調(diào)節(jié)ph，所述緩沖液緩沖劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、鹽酸、磷酸、三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽以及他們之間任意兩種組成的混合緩沖溶液體系；反應(yīng)溫度為0～70℃；成鹽的酸選自鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、l-酒石酸、d-酒石酸、l-二苯甲酰基酒石酸、d-二苯甲?；剖帷-二對(duì)甲苯?；剖?、d-二對(duì)甲苯?；剖?、l-蘋(píng)果酸、d-蘋(píng)果酸、l-樟腦磺酸或l-扁桃酸。

63、本發(fā)明關(guān)于一種來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵手性胺中間體化合物7的合成方法，采取如下的技術(shù)方案：

64、來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵手性胺中間體化合物7的合成方法，包括將化合物5游離堿或鹽形式和硼酸酯中間體化合物6在鈀催化劑作用下偶聯(lián)得到化合物7游離堿或與hy酸成鹽得到化合物7鹽形式；

65、

66、作為優(yōu)選，所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，鈀催化劑選自醋酸鈀、氯化鈀、新戊酸鈀、pd(dppf)cl2、二三苯基膦二氯化鈀、四三苯基膦鈀或pd2(dba)3、二雙叔丁基苯基膦二氯化鈀；不加配體或配體選自三苯基膦、三叔丁基膦、三環(huán)己基膦或雙叔丁基苯基膦；堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、二甲基苯胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀或碳酸銫；反應(yīng)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、dmso、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、醋酸叔丁酯、醋酸正丁酯、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)或他們?nèi)我庵械膬煞N形成的混合溶劑；反應(yīng)溫度為0～150℃。成鹽的酸選自氫溴酸、磷酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、l-酒石酸、d-酒石酸、l-二苯甲酰基酒石酸、d-二苯甲?；剖?、l-二對(duì)甲苯?；剖?、d-二對(duì)甲苯?；剖?、l-蘋(píng)果酸、d-蘋(píng)果酸、l-樟腦磺酸或l-扁桃酸。

67、本發(fā)明關(guān)于一種來(lái)那卡帕韋鈉的合成方法，采取如下的技術(shù)方案：

68、一種來(lái)那卡帕韋鈉的合成方法，包括以3,6-二溴吡啶-2-甲酸甲酯化合物1和3,5-二氟芐溴化合物2為起始原料，經(jīng)過(guò)格氏加成反應(yīng)得到化合物3，經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)與3-甲基-3-(甲基磺?；?-1-丁炔化合物4對(duì)接再利用轉(zhuǎn)氨酶胺化反應(yīng)得到來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵手性胺中間體化合物5，然后與來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵硼酸酯化合物6偶聯(lián)得到化合物7；化合物8先經(jīng)羥基氧化得到羰基化合物9，然后利用強(qiáng)堿鋰試劑作用下與三氟乙酸乙酯反應(yīng)得到化合物10，接著再與肼基乙酸乙酯完成環(huán)化反應(yīng)得到化合物11，再水解得到來(lái)那卡帕韋關(guān)鍵手性酸中間體化合物12；化合物7和化合物12直接縮合，并利用其與絡(luò)合溶劑形成溶劑化物得到來(lái)那卡帕韋n2中間體溶劑化合物14，最后與15進(jìn)行磺?；磻?yīng)并成鈉鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物來(lái)那卡帕韋鈉；化合物12與化合物5先進(jìn)行縮合生成化合物13，再與化合物6偶聯(lián)得到來(lái)那卡帕韋n2中間體溶劑化合物14；反應(yīng)路線為：

69、

70、其中，化合物14絡(luò)合溶劑(solvate)選自乙醚、正丙醚、異丙醚、甲基叔丁醚、正丁醚、甲基環(huán)戊醚(cpme)、2,2-二甲氧基丙烷或甲苯；化合物15中m為氯、甲磺酰氧基或n-雜環(huán)化合物，其中z為c，n，o或s；hx酸，hy酸分別選自氫鹽酸、溴酸、磷酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、苯甲磺酸、甲基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、l-酒石酸、d-酒石酸、l-二苯甲酰基酒石酸、d-二苯甲?；剖帷-二對(duì)甲苯?；剖帷-二對(duì)甲苯?；剖帷-蘋(píng)果酸、d-蘋(píng)果酸、l-樟腦磺酸或l-扁桃酸。

71、本發(fā)明關(guān)于來(lái)那卡帕韋n2中間體溶劑化合物14的合成方法，降低了合成難度，減少了合成步驟，而且路線簡(jiǎn)單，路線總收率也得到了提高，降低了工藝成本。本發(fā)明充分利用化合物5、化合物7成鹽特性改進(jìn)了中間體的結(jié)晶性能，提供了一種n2中間體溶劑化合物14，優(yōu)化了n2至api成品的磺?；噭?，提高了最終成品純度，適合放大生產(chǎn)。