本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是涉及一種含脲結(jié)構(gòu)喹唑啉類(lèi)化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、非小細(xì)胞肺癌(non-small-cellcarcinoma，nsclc)與“非小細(xì)胞癌”同義。非小細(xì)胞型肺癌，包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比，其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的80-85％。隨著分子醫(yī)學(xué)進(jìn)展和靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，晚期nsclc的治療已進(jìn)入到個(gè)體化治療的時(shí)代。目前臨床應(yīng)用的個(gè)體化靶向治療主要針對(duì)egfr突變型和alk(anaplasticymphomakinase，間變性淋巴瘤激酶)融合基因型肺癌，這兩種基因變異型肺癌均具有明確的分子靶點(diǎn)、靶點(diǎn)檢測(cè)技術(shù)及上市的靶向藥物，臨床療效得到明顯提高。

2、表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)是egf家族配體的細(xì)胞表面受體，也是erbb家族酪氨酸激酶的一個(gè)成員，erbb家族的受體酪氨酸激酶(rtk)包括四個(gè)不同的受體：egfr(也被稱為erbb-1/her1)、erbb-2(neu，her2)、erbb-3(her3)和erbb-4(her4)。erbb家族都具有一個(gè)細(xì)胞外配體結(jié)合域，一個(gè)單一的疏水跨膜域和一個(gè)含酪氨酸激酶的細(xì)胞質(zhì)域。當(dāng)配體存在時(shí)，單一的egfr受體的構(gòu)象發(fā)生改變，從單一受體兩兩配對(duì)形成二聚體。位于細(xì)胞外配體結(jié)合域的二聚體隨后發(fā)生交聯(lián)磷酸化，激活含酪氨酸激酶的細(xì)胞質(zhì)域，接著在該區(qū)域會(huì)隨機(jī)結(jié)合1分子三磷酸腺苷從而磷酸化位于c端結(jié)構(gòu)域末尾的酪氨酸。位于c端結(jié)構(gòu)域末尾的酪氨酸接著會(huì)募集底物蛋白(如：gab1、crk和grb2等)并給與它們停靠位點(diǎn)。近膜位點(diǎn)的信號(hào)通過(guò)這些底物蛋白的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)與細(xì)胞周期。目前，較為常見(jiàn)的兩個(gè)信號(hào)通路是ras/erk通路和pi3k/mtor，前者主要控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，后者則調(diào)控細(xì)胞的凋亡。包括nsclc細(xì)胞在內(nèi)的多種癌細(xì)胞中，都檢測(cè)到egfr介導(dǎo)的信號(hào)通路被不斷活化，導(dǎo)致癌細(xì)胞的不斷地增殖、活化以及腫瘤不斷地生長(zhǎng)、擴(kuò)散。

3、c-met為另一個(gè)rtks小亞型家族中的成員(該亞型家族還包括ron和sea)，是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hgf/sf)的受體。c-met是由細(xì)胞外的二硫鍵與跨膜結(jié)構(gòu)上的二硫鍵相連而成的一個(gè)異源二聚體(1390個(gè)aars組成)，總分子量為195kda。c-met擁有rtks家族相同的結(jié)構(gòu)特征，具有一個(gè)細(xì)胞外配體結(jié)合域，一個(gè)單一的疏水跨膜域和一個(gè)含酪氨酸激酶的細(xì)胞質(zhì)域。c-met細(xì)胞外配體結(jié)合域則由三個(gè)部分組成：semaphorin結(jié)構(gòu)域、plexins-semaphorins-integrins結(jié)構(gòu)域和immunoglobulin-plexin-transcription結(jié)構(gòu)域組成；疏水跨膜域則是帶有tyr1003磷酸化位點(diǎn)的單一結(jié)構(gòu)；酪氨酸激酶的細(xì)胞質(zhì)域中則由激酶結(jié)構(gòu)域和多功能?？课稽c(diǎn)區(qū)組成。其中tyr-1234與tyr-1235則是激酶結(jié)構(gòu)域中負(fù)責(zé)磷酸化的關(guān)鍵aars，可正向調(diào)節(jié)c-met激酶的活性，而tyr-1349與tyr-1356則為多功能停靠位點(diǎn)區(qū)的信號(hào)-能量轉(zhuǎn)換器。多功能停靠位點(diǎn)區(qū)的aars磷酸化后會(huì)招募多種底物蛋白(如gab1和grb2)，這些底物蛋白經(jīng)過(guò)磷酸化后會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活。如激活后的gab1蛋白就會(huì)繼續(xù)成為下游蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，繼而激活pi3k/akt、ras/mapk和ikk/nfк-b等通路調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)與細(xì)胞周期等。

4、研究表明，細(xì)胞上egfr與c-met受體都可通過(guò)介導(dǎo)同一條ras/erk信號(hào)通路或pi3k/mtor信號(hào)通路來(lái)調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡等。當(dāng)egfr被抑制時(shí)，c-met受體則可通過(guò)自身的磷酸化，繞過(guò)egfr的c端結(jié)構(gòu)域末尾磷酸化過(guò)程，直接激活pi3k/mtor信號(hào)通路。

5、因此，在egfr抑制劑的臨床治療過(guò)程中，除了常見(jiàn)的egfr本身的耐藥突變以外，c-met擴(kuò)增導(dǎo)致的egfr也不在少數(shù)，因而，開(kāi)發(fā)出更安全、高效的治療癌癥的新型egfr/c-met雙靶點(diǎn)抑制劑藥物具有巨大的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益，也是目前各大醫(yī)藥企的研究熱點(diǎn)。通過(guò)對(duì)化合物結(jié)構(gòu)的修飾設(shè)計(jì)新的化合物結(jié)構(gòu)，改善其耐藥性和成藥性，而提高生物活性和生物利用度，來(lái)尋找一類(lèi)新的egfr/c-met抑制劑，對(duì)于臨床上因egfr/c-met突變引起的疾病治療具有重要意義。目前的已經(jīng)上市的egfr或c-met抑制劑通常只針對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)，仍有待改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種含脲結(jié)構(gòu)喹唑啉類(lèi)化合物及其應(yīng)用，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下方案：

3、本發(fā)明目的之一是提供一種含脲結(jié)構(gòu)的喹唑啉類(lèi)化合物，該化合物具有通式ⅰ所示的結(jié)構(gòu)：

4、

5、其中，z選自中的一種；

6、r1選自中的一種；

7、r2選自中的一種。

8、更進(jìn)一步地，所述含脲結(jié)構(gòu)的喹唑啉類(lèi)化合物包括以下化合物：

9、[1]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；

10、[2]乙基((7-乙氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)氨基甲?；?甘氨酸酯；

11、[3]2-(3-(7-乙氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

12、[4]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-異丙氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；

13、[5]乙基((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-異丙氧基喹唑啉-6-基)氨基甲酰)甘氨酸酯；

14、[6]2-(3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-異丙氧基喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

15、[7]n-(4-((7-丁氧基-6-(3-丁基脲基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；

16、[8]乙基((7-丁氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)甲?；?甘氨酸酯；

17、[9]2-(3-(7-丁氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

18、[10]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-(戊氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；

19、[11]乙基((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-(戊氧基)喹唑啉-6-基)氨基甲酰)甘氨酸酯；

20、[12]2-(3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-(戊氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

21、[13]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-羧酰胺；

22、[14]乙基((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)甲酰胺基)甘氨酸酯；

23、[15]2-(3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

24、[16]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺；

25、[17]乙基((7-乙氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)甲酰胺基)甘氨酸酯；

26、[18]2-(3-(7-乙氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

27、[19]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-異丙氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺；

28、[20]乙基((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)-7-異丙氧基喹唑啉-6-基)甲酰胺基)甘氨酸酯；

29、[21]2-(3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)-7-異丙氧基喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

30、[22]n-(4-((7-丁氧基-6-(3-丁基脲基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺；

31、[23]乙基((7-丁氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)甲酰基)甘氨酸酯；

32、[24]2-(3-(7-丁氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

33、[25]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-(戊氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺；

34、[26]乙基((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)-7-(戊氧基)喹唑啉-6-基)甲酰胺基)甘氨酸酯；

35、[27]2-(3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)-7-(戊氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

36、[28]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺；

37、[29]乙基((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)甲酰胺基)甘氨酸酯；

38、[30]2-(3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-羧酰胺基)苯氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

39、[31]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；

40、[32]乙基((7-乙氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)氨基甲酰基)甘氨酸酯；

41、[33]2-(3-(7-乙氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

42、[34]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-異丙氧基喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；

43、[35]乙基((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-異丙氧基喹唑啉-6-基)甲酰胺基)甘氨酸酯；

44、[36]2-(3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-異丙氧基喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

45、[37]n-(4-((7-丁氧基-6-(3-丁基脲基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；

46、[38]乙基((7-丁氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)甲酰基)甘氨酸酯；

47、[39]2-(3-(7-丁氧基-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

48、[40]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-(戊氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；

49、[41]乙基((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-(戊氧基)喹唑啉-6-基)甲酰胺基)甘氨酸酯；

50、[42]2-(3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-(戊氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯；

51、[43]n-(4-((6-(3-丁基脲基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺；

52、[44]乙基((4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)甲酰胺基)甘氨酸酯；

53、[45]2-(3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰胺基)苯氧基)-7-(3-甲氧基丙氧基)喹唑啉-6-基)脲基)乙基甲基丙烯酸酯。

54、本發(fā)明目的之二是提供一種藥物組合物，以上述含脲結(jié)構(gòu)的喹唑啉類(lèi)化合物作為活性成分。

55、本發(fā)明該藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。

56、本發(fā)明技術(shù)方案之三是提供上述含脲結(jié)構(gòu)的喹唑啉類(lèi)化合物或藥物組合物在制備egfr和/或c-met抗腫瘤抑制劑中的應(yīng)用。

57、本發(fā)明技術(shù)方案之四是提供上述含脲結(jié)構(gòu)的喹唑啉類(lèi)化合物或藥物組合物在制備egfr及c-met雙靶點(diǎn)抗腫瘤抑制劑中的應(yīng)用。

58、本發(fā)明技術(shù)方案之五是提供上述含脲結(jié)構(gòu)的喹唑啉類(lèi)化合物或藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防增生性疾病和癌癥的藥物中的應(yīng)用。

59、更進(jìn)一步地，所述癌癥包括肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌或乳腺癌。

60、本發(fā)明可將具有上述式i結(jié)構(gòu)的含脲結(jié)構(gòu)喹唑啉類(lèi)化合物與藥學(xué)上可接受的賦型劑混合制備成組合物，并制備成臨床上可接受的藥物劑型。藥學(xué)上可接受的賦型劑是指任何可用于藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑和/或載體。本發(fā)明的衍生物可以與其他活性成分組合使用。

61、本發(fā)明上述式i結(jié)構(gòu)的含脲結(jié)構(gòu)喹唑啉類(lèi)化合物用于患者的臨床劑量可以根據(jù)活性成分在體內(nèi)的治療功效和生物利用度、代謝和排泄速率以及患者的年齡、性別、疾病期來(lái)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整；成人的每日劑量一般應(yīng)當(dāng)為10～500mg，優(yōu)選為50～300mg。按照醫(yī)生或藥師的指導(dǎo)，本發(fā)明的藥物制劑可以以一定間隔分若干次給藥(優(yōu)選為1至6次)。

62、本發(fā)明的藥用組合物可配制成若干種劑型，其中含有藥物領(lǐng)域中一些常用的賦形劑。

63、如上所述的若干種劑型可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搭劑、軟膏劑等劑型藥物。用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥物領(lǐng)域中可得到的常見(jiàn)類(lèi)型，包括：粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無(wú)色素、矯味劑、防腐劑、加溶劑和基質(zhì)等。藥物制劑可以經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。

64、本發(fā)明公開(kāi)了以下技術(shù)效果：

65、本發(fā)明提供一種含脲結(jié)構(gòu)的喹唑啉類(lèi)化合物，該通式結(jié)構(gòu)的化合物具有較強(qiáng)的抑制egfr及c-met激酶的能力，因此可以作為活性成分用于制備針對(duì)由egfr和/或c-met激酶異常激活導(dǎo)致疾病的治療藥物，并且在制備用于治療和/或預(yù)防增生性疾病與癌癥的藥物中也顯示出潛在的應(yīng)用價(jià)值。

66、本發(fā)明為開(kāi)發(fā)高效且選擇性更好的抗癌藥物提供了重要的技術(shù)支持。