本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及與rankl結(jié)合的多肽及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加和骨折風(fēng)險升高為特征的全身性骨骼疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和健康。

2、核因子κb受體活化因子配體（rankl）在骨代謝平衡中起著關(guān)鍵作用。近年來，關(guān)于rankl的研究取得了諸多重要進(jìn)展，且研究范疇不僅局限于骨質(zhì)疏松癥，在其他疾病領(lǐng)域的成果也頗豐。

3、在癌癥方面，特別是乳腺癌、前列腺癌等容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤。rankl在腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境的相互作用中扮演關(guān)鍵角色。腫瘤細(xì)胞可分泌rankl，刺激破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨溶解，而骨組織釋放的生長因子又反過來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和遷移，形成惡性循環(huán)。研究表明，阻斷rankl信號通路能夠抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠模型中的骨破壞及腫瘤生長，為骨轉(zhuǎn)移癌的治療提供了新靶點(diǎn)。此外，rankl還與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)，高表達(dá)rankl的腫瘤細(xì)胞更容易突破基底膜，向周圍組織浸潤。

4、在自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，除了前文提及的骨質(zhì)侵蝕問題，rankl參與了炎癥微環(huán)境的形成。關(guān)節(jié)滑膜中的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞在炎癥因子刺激下，會大量表達(dá)rankl，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，加劇關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞。同時，rankl也影響免疫細(xì)胞的功能，調(diào)節(jié)t細(xì)胞、b細(xì)胞的分化與活化，與疾病的免疫失衡密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制rankl可以有效減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)炎癥和骨質(zhì)損傷，改善患者的關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量。

5、在分子機(jī)制層面，研究發(fā)現(xiàn)rankl與rank結(jié)合后，不僅激活經(jīng)典的nf-κb信號通路，還可啟動mapk、pi3k等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，協(xié)同促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化，并維持破骨細(xì)胞的存活與功能。在動物實(shí)驗(yàn)方面，通過基因敲除rankl或rank基因的小鼠模型，證實(shí)了rankl-rank信號通路在骨骼發(fā)育及維持骨量中的核心地位，缺乏該信號通路會導(dǎo)致嚴(yán)重的骨硬化癥，而過度激活則引發(fā)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松表型。在臨床研究中，血清rankl水平已被作為評估骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病病情進(jìn)展和治療反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物。

6、在骨質(zhì)疏松癥以及其他一些骨相關(guān)疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的骨質(zhì)侵蝕、腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的溶骨性病變等病理過程中，rankl信號通路過度激活，使得骨吸收遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過骨形成，進(jìn)而造成骨質(zhì)的嚴(yán)重破壞。

7、目前，針對骨質(zhì)疏松癥等骨相關(guān)疾病的治療藥物主要包括雙膦酸鹽類、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素等。然而，這些傳統(tǒng)藥物存在諸多局限性。雙膦酸鹽類藥物可能引發(fā)嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)，長期使用還可能導(dǎo)致下頜骨壞死等罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥；雌激素受體調(diào)節(jié)劑存在增加子宮內(nèi)膜癌和靜脈血栓形成的風(fēng)險；降鈣素的療效相對有限且作用持續(xù)時間較短。此外，這些藥物大多為小分子或大分子抗體類藥物，小分子藥物特異性不足，容易產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，而抗體類藥物由于分子量大，難以穿透組織屏障，且生產(chǎn)成本高昂，給藥方式受限（通常需要注射給藥），患者的依從性較差。

8、鑒于現(xiàn)有治療手段的不足，研發(fā)一種安全、有效、特異性高且具有良好藥代動力學(xué)特性的治療骨相關(guān)疾病的藥物迫在眉睫。多肽類藥物因其獨(dú)特的優(yōu)勢成為極具潛力的研究方向。

9、多肽藥物具有相對分子質(zhì)量適中、特異性強(qiáng)、活性高、易于合成和修飾、免疫原性較低等優(yōu)點(diǎn)。若能研發(fā)出一類可以特異性結(jié)合rankl的多肽藥物，精準(zhǔn)阻斷rankl-rank信號通路，抑制破骨細(xì)胞的過度活化，將有望為骨質(zhì)疏松癥及其他骨相關(guān)疾病的治療提供一種全新、高效且安全的治療策略，填補(bǔ)當(dāng)前臨床治療的空白，具有廣闊的市場前景和重要的醫(yī)學(xué)價值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是為了提供一種能夠與rankl結(jié)合的藥物多肽，該藥物多肽與rankl具有較高的親和力。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第一方面提供一種與rankl結(jié)合的多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述多肽具有如seq?id?no：1-89中任意一項(xiàng)所示的氨基酸序列。

3、本發(fā)明的第二方面提供一種基因，該基因的核苷酸序列為能夠編碼前述第一方面中所述的與rankl結(jié)合的多肽的核苷酸序列。

4、本發(fā)明的第三方面提供一種載體，該載體中含有前述第二方面中所述的基因。

5、本發(fā)明的第四方面提供一種藥物組合物，該藥物組合物中含有治療有效量的前述第一方面中所述的與rankl結(jié)合的多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。

6、本發(fā)明的第五方面提供前述第一方面中所述的與rankl結(jié)合的多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽、前述第二方面中所述的基因、前述第三方面中所述的載體、前述第四方面中所述的藥物組合物中的至少一種在用于制備預(yù)防和/或治療與rankl介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述rankl介導(dǎo)的疾病為骨質(zhì)疏松、骨癌、溶骨性腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中至少一種。

7、本發(fā)明提供的多肽經(jīng)噬菌體篩選獲得，其與rankl具有較高的親和力，能夠有效抑制rankl與其配體的結(jié)合，從而能夠預(yù)防和/或治療其介導(dǎo)的疾病。

8、本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將通過隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說明。

技術(shù)特征：

1.一種與rankl結(jié)合的多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述多肽具有如seqid?no：1-89中任意一項(xiàng)所示的氨基酸序列。

2.一種基因，其特征在于，該基因的核苷酸序列為能夠編碼權(quán)利要求1所述的與rankl結(jié)合的多肽的核苷酸序列。

3.一種載體，其特征在于，該載體中含有權(quán)利要求2所述的基因。

4.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物中含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的與rankl結(jié)合的多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。

5.權(quán)利要求1所述的與rankl結(jié)合的多肽或其藥學(xué)上可接受的鹽、權(quán)利要求2所述的基因、權(quán)利要求3所述的載體、權(quán)利要求4所述的藥物組合物中的至少一種在用于制備預(yù)防和/或治療rankl介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用；所述rankl介導(dǎo)的疾病為骨質(zhì)疏松、骨癌、溶骨性腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中至少一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種與RANKL結(jié)合的多肽及其應(yīng)用。該多肽具有式I所示的氨基酸序列。本發(fā)明提供的多肽與RANKL具有較高的親和力，能夠抑制RANKL與其配體的結(jié)合，從而能夠預(yù)防和/或治療其介導(dǎo)的疾病。

技術(shù)研發(fā)人員：王登,苗林,李振萬,楊悌平,董須豐,劉惠清,王新波,李向群
受保護(hù)的技術(shù)使用者：湖南中晟全肽生物科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8