一種大黃酸衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種大黃酸衍生物，及其在治療糖尿病和糖尿病腎病中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 大黃酸（1，8-二羥基蒽醌-3-羧酸)是中藥大黃的主要藥效成分，屬于二羥基蒽醌 羧酸類化合物，具有顯著的抗炎、抗腫瘤等藥理活性。臨床上可用于關(guān)節(jié)炎的治療。已上市 的藥物雙醋瑞因，即為大黃酸的二乙?；苌a(chǎn)物，作為大黃酸的前體藥物，用于治療退 行性關(guān)節(jié)炎。研宄表明，大黃酸在糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN)的防治中療效 顯著，在DN各期發(fā)揮多八點(diǎn)、多層次的治療作用。研宄表明，大黃酸可以抑制IL、TNFVTGF 的產(chǎn)生，從細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的角度改善系膜細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的問題，從而改善腎小 球的病理狀況；另一方面，大黃酸通過改變腎臟基因表達(dá)譜、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、改善細(xì)胞代謝、 改善胰島素抵抗達(dá)到治療糖尿病腎病的作用（余佳等，大黃酸及其衍生物的生物活性研宄 進(jìn)展，[刃藥學(xué)與臨床研宄，2008，16 (2):125-128)。0附178669公開了大黃酸或大黃酸的 鹽治療DN的用途，然而，大黃酸不溶于水、醇和大部分有機(jī)溶劑，這極大程度的限制了其制 成藥物用于臨床使用的可能。口服大黃酸不能完全被胃腸道吸收，生物利用度差。吸收不 完全而殘留在胃腸道的大黃酸容易被腸道微生物代謝成蒽酮，這是大黃酸發(fā)生腹瀉的不良 反應(yīng)的可能原因。此外，大黃酸還有致癌性、生物利用度低等問題，因此需要對其進(jìn)行進(jìn)一 步的研宄。CN200810203112. 1、CN200910028008. 8、US5330981、CN200580003634. 1 公開了 大量大黃酸酯類衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供了一種大黃酸酯類衍生物，結(jié)構(gòu)如下：
[0004] 本發(fā)明的大黃酸酯類衍生物或其鹽可經(jīng)口或非腸道給藥，給藥量因藥物的不同而 各有不同，對成人而言，每天l-500mg比較合適。
[0005] 經(jīng)口服給藥的制劑形式包括：顆粒劑、片劑、膠囊、含水或含油的混懸液、糖漿劑、 醑劑、錠劑等。所述的經(jīng)口給藥的制劑是使本發(fā)明大黃酸酯類衍生物或其鹽與常規(guī)的藥用 輔料例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、抗氧化劑、包衣劑、著色劑、芳香劑、表面活性劑 等采用常規(guī)方法混合并制備的；非腸道給藥的制劑形式包括：注射液、注射劑、栓劑等。制 備上述制劑時，可使用常規(guī)的制劑技術(shù)制備。
[0006] 本發(fā)明大黃酸酯類衍生物可以用于制備治療包括糖尿病、糖尿病腎病、關(guān)節(jié)炎、類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的藥物。 具體實(shí)施例
[0007] 本發(fā)明將結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步的說明。
[0008] 通過實(shí)施例來幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明。所用的具體材料、物種和條件都是為了舉 例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的合理范圍。本發(fā)明的分子結(jié)構(gòu)有的存在立體異構(gòu)體，它 們通過手性試劑定向合成或分子拆分或經(jīng)純化柱制得單純的立體異構(gòu)體，這些立體異構(gòu)體 在本實(shí)施例中未全部說明但不限制本發(fā)明。
[0009]實(shí)施例1:本專利所述的大黃酸衍生物合成
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[0010] (2)大黃酸酰氯的制備 稱取大黃酸2.lg，置500ml圓底燒瓶中，加入二氯甲烷200ml，氯化亞砜100ml，置50°C油浴鍋加熱至回流，攪拌反應(yīng)5h后，溶液由混濁變?yōu)槌吻逋该鳎厥杖軇┑玫近S色固體粉 末。
[0011] (3)大黃酸嗎啉乙醇酯的制備 將上步制得的固體粉末用300ml甲苯溶解，置70°C油浴中攪拌，按大黃酸與嗎啉乙醇 摩爾比（1 :1)，稱取0. 97g嗎啉乙醇用少量二氯甲烷溶解，緩慢滴加到反應(yīng)液中，用三乙胺 調(diào)節(jié)pH至堿性，溶液變?yōu)樽丶t色，反應(yīng)2小時停止。
[0012] (4)重結(jié)晶 將上述反應(yīng)液用水洗至水層基本無色，將反應(yīng)液至50°C旋蒸蒸干，固體經(jīng)甲苯重結(jié)晶 得黃色固體粉末約2. 5g。
[0013]分子量：397,分子式為：C21H19NO7O
[0014]ElementAnalyzing:C63.48%,H4.78%,N3.53%, 0 28.21%; ESI-MS(m/s): 338[M+1]+, 336[M-1] + ; 1H-NMR(CDCIs)S: 12.12(1?s), 11.99(1?s), 7.86(1?dd,J=7. 5，I. 1Hz), 7. 82(1H,d,J=L5Hz), 7. 73(1H,t,J=8.4Hz), 7. 35(1H,dd,J=8. 4, 1.1Hz), 7. 33(3H,d,J=L6Hz), 3. 83 (4H,s), 3. 67 (3H,s), 3. 45 (3H,s); 13C-匪R(CDC13)S: 192.6，180.9,171.1 167.4,165.3，162.8，162.7，144， 137.6, 134.1, 133.4, 125.0, 122.6, 120.4, 117.9, 116.4, 115.7, 66. 8(X2), 48. 0, 42. 5〇
[0015] 實(shí)施例2本專利所述的大黃酸衍生物抗DN藥效學(xué)研宄 (1)藥效學(xué)觀察指標(biāo)：轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-0 )和纖維連接蛋白（FN)。TGF-0和FN是 糖尿病腎?。―N)發(fā)病過程中的重要細(xì)胞因子。TGF-0為已知的在糖尿病腎病中致硬化作 用最強(qiáng)的細(xì)胞因子，在體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，短期阻斷TGF-0活性能抑制細(xì)胞外基質(zhì)的增加 和減輕腎臟纖維化；FN主要分布于系膜基質(zhì)中，是構(gòu)成ECM(基底膜）的兩種主要的非膠原 糖蛋白之一，DN時正是由于腎小球ColIV、FN、LN等正常ECM成分的過度積聚，才導(dǎo)致GBM 增厚和系膜擴(kuò)張，成為出現(xiàn)蛋白尿、腎功能進(jìn)行性下降等臨床癥狀的基礎(chǔ)。
[0016] (2)實(shí)驗(yàn)方法：本藥物體外篩選試驗(yàn)，選擇TGF-0和FN作為靶指標(biāo)，在低糖(模擬 正常對照組）和高糖(模擬糖尿病腎病模型組）培養(yǎng)下的腎小球系膜細(xì)胞，經(jīng)試驗(yàn)藥物的處 理后，利用實(shí)時熒光定量PCR的方法觀察TGF- 0和FN在體外培養(yǎng)條件的表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn) 中以高糖培養(yǎng)中TGF-0和FN的表達(dá)為1，正常對照組(低糖培養(yǎng)）和試驗(yàn)藥物組的表達(dá)與 之比〈1為該藥物對細(xì)胞因子有抑制作用，預(yù)示體外試驗(yàn)有較好的抗DN活性；>1者表示對 該細(xì)胞因子無抑制作用，體外抗DN活性較弱。細(xì)胞因子的表達(dá)實(shí)驗(yàn)中每種藥物進(jìn)行六組重 復(fù)取樣，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
[0017] (3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果：結(jié)果見表1:
VS高糖模型組，*P〈0. 05。
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