N-磺酰基高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及N-磺?；呓z氨酸內(nèi)酯類衍生物、其制備方 法、以及其用于制備預(yù)防和/或治療革蘭氏陰性菌引起的疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 在菌群生長(zhǎng)過(guò)程中細(xì)菌能夠不斷產(chǎn)生化學(xué)信號(hào)分子（又稱自誘導(dǎo)物）并分泌到周 圍環(huán)境中，當(dāng)信號(hào)分子的濃度達(dá)到一定閾值時(shí)，就會(huì)調(diào)控或啟動(dòng)菌體相關(guān)基因的表達(dá)如生 物發(fā)光、生物被膜的形成、毒性基因的表達(dá)等，以適應(yīng)環(huán)境的變化，這一調(diào)控系統(tǒng)被稱為細(xì) 菌的群體感應(yīng)（QuoromSensing,QS)信號(hào)系統(tǒng)。
[0003] QS系統(tǒng)首先是在海洋費(fèi)氏弧菌（V.fischeri)中發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)菌體密度較高時(shí)，該 細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生生物發(fā)光現(xiàn)象，以此捕獲食物、躲避天敵等。通過(guò)對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在 V.fischeri中，LuxI蛋白合成的N-乙醜基高絲氨酸內(nèi)酯（acylhomoserinelactones, AHL)可以與LuxR編碼的AHL受體蛋白氨基殘端相結(jié)合并形成特定構(gòu)象，使羧基端與靶DNA 序列結(jié)合，從而激活發(fā)光基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。類似的調(diào)節(jié)系統(tǒng)在許多革蘭陰性或陽(yáng)性菌中都 被發(fā)現(xiàn)。其作用機(jī)制均表現(xiàn)為當(dāng)細(xì)菌群體密度較低時(shí)，可產(chǎn)生少量的自身誘導(dǎo)信號(hào)，這些信 號(hào)擴(kuò)散到細(xì)胞外并立即被周圍環(huán)境稀釋。而當(dāng)細(xì)菌群體密度不斷上升，濃度達(dá)到一定閾值 時(shí)，信號(hào)分子就會(huì)滲入到細(xì)胞內(nèi)與相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白信號(hào)分子 聚合物，此聚合物能夠結(jié)合到染色體信號(hào)分子的某個(gè)特定DNA序列上，使相關(guān)靶基因得到 表達(dá)，同時(shí)產(chǎn)生更多的信號(hào)分子。細(xì)菌之間的這種信息交流傳導(dǎo)雖然早已被提出來(lái)，但系統(tǒng) 研究主要集中在近十年，如今這種效應(yīng)已被證實(shí)存在于多種細(xì)菌之中。
[0004] 20世紀(jì)70年代末，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)利用天然的或者人工合成的群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑（包 括激動(dòng)劑或抑制劑）可以干擾信號(hào)系統(tǒng)的傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)菌不良基因的表達(dá)。細(xì)菌群體感應(yīng) 調(diào)節(jié)劑不干擾體內(nèi)細(xì)胞的正常生理功能，只是通過(guò)調(diào)節(jié)病原菌有害基因的表達(dá)，從而使其 失去致病能力，因此被視為抗菌藥發(fā)展的新方向，其中細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑可以與抗生素 聯(lián)合用藥，提高致病細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性，增強(qiáng)藥物療效，主要治療多種革蘭氏陰性菌引 起的如心內(nèi)膜炎、腹膜炎、胃腸炎、膽囊炎、膀胱炎、腹瀉、膿胸、敗血癥等各種疾病。本發(fā)明 的目的在于尋找新的細(xì)菌群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑，以用于革蘭氏陰性菌，特別是耐藥革蘭氏陰性 菌所致疾病的預(yù)防和/或治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的第一方面涉及式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu) 體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，
[0006]
[0007] 其中，R選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基和芐基，上述基團(tuán)任選地被選自以下 的取代基單取代或多取代（例如二取代或三取代）：鹵素、三氟甲基、硝基、C16烷基。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu) 體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中，R選自噻吩基、氯代噻吩基、溴代噻吩基、 硝基噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、硝基呋喃基、溴代呋喃基、甲基呋喃基、二溴代呋喃基、批 咯基、吡啶基、氯代吡啶基、氟代芐基、氯代芐基、溴代芐基、甲基芐基、三氟甲基芐基、二氯 代芐基。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu) 體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其選自：
[0010] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰胺（化合 物1);
[0011] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-3-甲酰胺（化合 物2);
[0012] (S)-5-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰胺 (化合物3);
[0013] (S)-5-溴-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物4);
[0014] (S) -5-硝基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰 胺（化合物5);
[0015] (S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰胺 (化合物6);
[0016] (S)-4-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰 胺（化合物7);
[0017] (S) -3-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰 胺（化合物8);
[0018] (S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物9);
[0019] (S)-3-溴-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰胺 (化合物10);
[0020] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?2-甲酰胺（化合 物 11);
[0021] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?3-甲酰胺（化合 物 12);
[0022] (S) -5-硝基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?2-甲酰 胺（化合物13);
[0023] (S) -5-溴-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?2-甲酰胺 (化合物14);
[0024] (S) -2-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?3-甲酰 胺（化合物15);
[0025] (S) -4, 5-二溴-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?2-甲 酰胺（化合物16);
[0026] (S) -1H-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻量?2-甲酰胺（化 合物17);
[0027] (S)-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻拎?4-甲酰胺（化合 物 18);
[0028] (S)-6_氯-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）吡啶-3-甲酰胺 (化合物19);
[0029] (S)-4_氟-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 20);
[0030] (S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?物 21);
[0031] (S)-4-溴-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 22);
[0032] (S)-3_氟-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?物 23);
[0033] (S)-3_氯-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?物 24);
[0034] (S)-3_甲基-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?合物25);
[0035] (S)-2_三氟甲基-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０?(化合物26);
[0036] (S)-2_氟-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?物 27);
[0037] (S)-2_氯-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化合 物 28);
[0038] (S)-2_溴-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?物 29);
[0039] (S)-2_甲基-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化 合物30);
[0040] (S) -2-硝基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?合物31);
[0041] (S)-2,3-二氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）苯乙酰胺（化 合物32);
[0042]
(中間體 1)。
[0043]本發(fā)明第二方面涉及本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消 旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物的制備方法，其包括以下步驟： 將式3所示的中間體與RC0C1所示的酰氯反應(yīng)，即得到本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的高絲 氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，
[0044]
[0045] 其中R的定義如本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述。
[0046]根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)所述的制備方法，其中式3所示的中間體是由高絲氨 酸內(nèi)酯氫溴酸鹽與乙酰氨基苯磺酰氯反應(yīng)制備得到。
[0047]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述制備方法的反應(yīng)流程如下所示：
[0048]
[0049] 其中R的定義如本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述。
[0050]本發(fā)明的第三方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的高絲氨 酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物，以及任 選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0051]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其還包含至少一種抗生素。
[0052]根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述抗生素包括但不限于0-內(nèi) 酰胺類（美羅培南、頭孢氨芐、頭孢他啶、頭孢匹羅等）、氨基糖苷類（例如丁胺卡那、鏈霉 素、妥布霉素、異帕米星等）、糖肽類（例如萬(wàn)古霉素、替考拉寧、多粘菌素等）、大環(huán)內(nèi)酯類 (例如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等）、四環(huán)素類（例如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素 等）、喹諾酮類（例如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星、帕珠沙星等）等。
[0053] 本發(fā)明的第四方面涉及本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其 消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物用于制備作為細(xì)菌群體感應(yīng) 調(diào)節(jié)劑的藥物的用途。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明第四方面任一項(xiàng)的用途，其中所述的細(xì)菌群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑可以是細(xì)菌 群體感應(yīng)激動(dòng)劑，也可以是細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑。
[0055] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，選自以下的化合物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接 受的鹽、溶劑合物或水合物，可以用于制備作為細(xì)菌群體感應(yīng)激動(dòng)劑的藥物，
[0056] (S)-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?2-甲酰胺（化合 物 11);
[0057] (S)-2_氟-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?物 27);
[0058]
(中間體 1)。
[0059] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，選自以下的化合物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接 受的鹽、溶劑合物或水合物，可以用于制備作為細(xì)菌群體感應(yīng)抑制劑的藥物，
[0060] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰胺（化合 物1);
[0061] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-3-甲酰胺（化合 物2);
[0062] (S)-5_氯-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰胺 (化合物3);
[0063] (S)-5_溴-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰胺 (化合物4);
[0064] (S)-4_溴-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰胺 (化合物6);
[0065] (S) -4-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰 胺（化合物7);
[0066] (S) -3-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）噻吩-2-甲酰 胺（化合物8);
[0067] (S)-3_氯-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰胺 (化合物9);
[0068] (S)-3_溴-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┼绶?2-甲酰胺 (化合物10);
[0069] (S)-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?2-甲酰胺（化合 物 11);
[0070] (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺酰基）苯基）呋喃-3-甲酰胺（化合 物 12);
[0071] (S)-5-硝基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?2-甲酰 胺（化合物13);
[0072] (S) -2-甲基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻秽?3-甲酰 胺（化合物15);
[0073] (S) -1H-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┻量?2-甲酰胺（化 合物17);
[0074] (S)-4_氟-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?物 20);
[0075] (S)-4_氯-N-(4-(N_(2-氧四氫呋喃-3-基）氨磺?；┍交┍揭阴０罚ɑ?物 21)。
[0076] 本發(fā)明的第五方面涉及本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其 消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物用于制備預(yù)防和/或治療由 細(xì)菌感染所引起的疾病的藥物中的用途。
[0077] 根據(jù)本發(fā)明第五方面任一項(xiàng)的用途，其中所述的細(xì)菌為革蘭氏陽(yáng)性菌或革蘭氏陰 性菌，優(yōu)選為革蘭氏陰性菌。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明第五方面任一項(xiàng)的用途，其中所述的革蘭氏陰性菌選自大腸桿菌，肺 炎桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、布氏桿菌、流感（嗜血）桿菌、副流感（嗜血）桿菌、卡他（摩 拉）菌、不動(dòng)桿菌屬、耶爾森菌屬、巴斯德菌屬、志賀菌屬、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、副溶 血性桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、霍亂弧菌。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明第五方面任一項(xiàng)的用途，其中所述的由細(xì)菌感染所引起的疾病包括但 不限于心內(nèi)膜炎、腹膜炎、胃腸炎、膽囊炎、膀胱炎、腹瀉、膿胸、敗血癥等各種疾??；優(yōu)選地， 所述疾病為對(duì)抗生素不敏感的上