非環(huán)核苷酸磷酰胺類化合物及其鹽的制備以及在抗病毒方面的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)抗病毒領(lǐng)域，具體設(shè)及一類新的気代非環(huán)核巧酸憐酷胺類化 合物或其異構(gòu)體W及含有気代非環(huán)核巧酸憐酷胺類化合物或其異構(gòu)體的聯(lián)合用藥作為抗 病毒的用途，特別是治療HIV感染的或/和皿V感染的病人的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 人類免疫缺陷病毒1型化IV-I，艾滋?。匀皇鞘澜缟蟼魅拘宰顕?yán)重的疾病之一。 盡管人類相繼開發(fā)了多種藥物和方法進(jìn)行預(yù)防和治療，現(xiàn)狀是HIV-I感染仍處到大流行狀 態(tài)。估計世界上有3千9百萬人感染艾滋病，每年約4百萬人死亡。僅在2009年，大約有270萬 新發(fā)艾滋病感染。目前FDA批準(zhǔn)22個藥物用于治療艾滋病，按照他們的作用方式至少有四 類：（1)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分為兩種，核巧類藥物(NRTI)和非核巧類藥物(順RTI); (2)蛋白酶 抑制劑（PI); (3)整合酶抑制劑（INSTI); (4)進(jìn)入抑制劑（CCRsinhibitors or fusion inhibitors).聯(lián)合用藥的雞尾酒療法（HAART)可W最大程度的控制HIV的復(fù)制 (manageable),降低體內(nèi)的HIV病毒數(shù)量，延長病人的生命長度和提高生活質(zhì)量。但是HAART 長期治療HIV感染，容易產(chǎn)生耐藥性，使正在治療的藥物活性降低或失去活性，另外毒性和 各種副作用也嚴(yán)重的影響病人的生活質(zhì)量。由于艾滋病在現(xiàn)階段不能治愈，疫苗開發(fā)進(jìn)展 緩慢，所W低毒，高效，并對臨床的各種耐藥株敏感的藥物仍然是HIV藥物開發(fā)的熱點。
[0003] 吉利德科學(xué)公司開發(fā)的特魯瓦達(dá)（Truvada) (Tenofovir/enrtricitabine)是非常 廣泛的治療艾滋病的雞尾酒療法的組分之一，在2011年銷售額為31.48億美元，在21012年 銷售額為31.94億美元。2012年7月16日，抑A批準(zhǔn)每天一次的口服藥特魯瓦達(dá)作為第一個可 減少性傳播所致成人HIV-I型感染風(fēng)險的藥物。TDF是化uvada的成分之一。TDF盡管在活性 和毒性方面已經(jīng)非常優(yōu)秀，但是在血漿中不穩(wěn)定，極其容易被水解酶水解，導(dǎo)致TFV(PMPA) 在血漿中的濃度很高。而在血漿中高濃度的TFV是產(chǎn)生腎毒性的因素之一。血漿中高濃度的 TFV聚集在腎近曲小管，高濃度的PMPA在腎近曲小管的聚集直接導(dǎo)致了腎毒性，特別是對腎 功能缺陷的病人更為顯著。為了進(jìn)一步減輕腎毒性和降低TDF在臨床的用量，吉利德科學(xué)公 司開發(fā)了活性更好，代謝更穩(wěn)定的化合物替諾福韋艾拉酪胺（Tenof OVir alafenamide 化marate (TAF))。TAF在血漿中更穩(wěn)定，可W被組織中富含的化thepsin A代謝而不被血漿 中的水解酶水解，所W可W有效地減少在血漿中PMPA的濃度，提高PMPA在組織中的濃度，由 于PMPA在血漿中的暴露濃度低，所WTAF在臨床中毒性更小，組織選擇性更高。另外，低劑量 的TAF也可W達(dá)到和300毫克的TDF相似的臨床效果，并且在組織細(xì)胞的濃度更高，所W在臨 床應(yīng)用中，TAF的劑量是10毫克，對比的TDF是300毫克，低劑量的TAF也是降低毒性的因素之 一。US FDA已經(jīng)批準(zhǔn)TAF的聯(lián)合用藥用于治療治療HIV患者：單一片劑（elvitegravir/ cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide)和固定配方（emtricitabine/ tenofOVir alafenamide).在二期臨床研究的是單一片劑（darunavir/cobicistat/ emtricitebine/tenofoviralafenamide).
[0004]
[0005] 在泰諾福韋alafenamide(GS-7340)(TAF)的臨床一期和臨床二期的研究中，TAF和 TDF在藥代動力學(xué)，安全性和抗病毒活性方面進(jìn)行了比較1: (1)藥代動力學(xué)方面：（a)TAF作 為一種新型的口服前藥，在血漿中穩(wěn)定，然后通過主動轉(zhuǎn)運和被動擴散的方式進(jìn)入細(xì)胞， 在細(xì)胞內(nèi)迅速地轉(zhuǎn)化為替諾福韋。TDF在血漿中不穩(wěn)定，容易被各種水解酶水解。所W在血 漿中，TDF受試者的泰諾福韋濃度比TAF組的高出很多。（b) TAF組在細(xì)胞內(nèi)有較高的替諾福 韋濃度。當(dāng)作為單一治療，每日口服一次持續(xù)14天中的HIV-I感染治療，受試者分別口服 40mg TAF和比較組300mg TDFoCmax的數(shù)值為 13和20化g/mL和AUCo-t為383與ISlOng ? h/mL。 在PBMC細(xì)胞中，口服TAF 40mg和120mg的替諾福韋濃度為8.和16.9測，對照組口服300毫 克的TDF的替諾福韋濃度為0.9咖。（2)安全性:不良反應(yīng)如頭痛，惡屯、，脹氣，在S組受試者 處于同一水平。（3)抗病毒活性：14天后，TDF受試組的HIV-I病毒的RNA的平均變化為-0.941〇邑1〇。〇口163/1111^。口服4〇111邑的了4尸和12〇111邑的了4尸的數(shù)值分別為-1.571〇邑1〇。〇口163/血和-1.711ogiocopies/mL。
[0006] 結(jié)果顯示，TAF比TDF顯示出更有效的抗HIV-I活性，具有更高細(xì)胞內(nèi)的替諾福韋水 平，同時在血漿中保持較低的替諾福韋濃度。
[0007] TAF和TDF同樣具有優(yōu)秀的抗乙肝活性。
[000引全球超過3.5億人有慢性乙肝，因乙肝導(dǎo)致的肝癌，肝硬化及其他并發(fā)癥每年多達(dá) 100萬人死亡。乙肝目前的治療方法包括5個上市的核巧類藥物和a干擾素（interferon-a and pegylated interfe;rona-2a) JFN-a顯示臨床益處的患者達(dá)60%，還有7%的清除率， 但是嚴(yán)重的副反應(yīng)，導(dǎo)致許多患者停止治療。核巧類藥物可W 口服，低毒，并且對幾乎所有 患者有效，但是不能完全治愈和產(chǎn)生的耐藥性是一個問題。將來開發(fā)不同作用機理的聯(lián)合 療法和針對清除cccDNA小分子藥物是治療乙肝的熱點。目前，尋找高效，低毒的核巧類藥物 仍然是一個重要的發(fā)展方向。
[0009]
[0010] 抑A批準(zhǔn)的藥物極其耐藥性產(chǎn)生的速率2
[0011]
[0012] 2013年的AASLD會議上3，TAF顯示了和TDF相似的抗乙肝活性和更低的腎毒性。在 口服8、25、40、120毫克的TAF的受試者和口服300mg的對照組中，經(jīng)過28天的治療，皿VDNA的 降低都具有可比性。根據(jù)臨床Ib的安全性評估，盡管口服40和120mg的TAF受試者顯現(xiàn)出較 多的不良反應(yīng)，但沒有與腎有關(guān)的毒性。目前，TAF正在進(jìn)行抗乙肝的=期臨床試驗。
[0013] 從上面的論述中，TAF和TDF在治療乙肝有相同的臨床效果，但是TAF的用量更小， 毒性更低，在耐藥性和將來的聯(lián)合治療中必將發(fā)揮更大的作用。
[0014] 總之，由于TAF具有臨床應(yīng)用的低毒性和很高的抗HIV和皿V活性，因此開發(fā)具有獨 立知識產(chǎn)權(quán)的気代TAF的類似物，保持結(jié)構(gòu)的微小變化，維持TAF優(yōu)秀的抗病毒活性，同時具 有在血漿中更好的穩(wěn)定性和口服生物利用度。
[0015] 気原子是一種無毒，自然界存在的氨原子的同位素。気原子取代氨原子是一類的 非常廣泛的生物電子等排體，所得到的気代化合物和氨的化合物在很多方面有極其的相似 性，
[0016] 但是運個概念應(yīng)用到藥物設(shè)計和開發(fā)方面，能提供很大的優(yōu)越性。由于氨和気在 空間體積和物化性質(zhì)極其接近，所W気代的藥物分子在整體的電性分布，藥效基團(tuán)的空間 配置，W及分子的構(gòu)象和藥物和蛋白酶的相互作用都有極大的類似性，運些方面維持了原 有藥物的高活性和臨床特征。另一方面，気和氨在物化性質(zhì)方面是不一樣的。例如，気的體 積比氨小，C-D的鍵長比C-H短，気的親脂性差一些，運些都會反映到気代藥物的理化性質(zhì)， 從而影響藥物的酸堿性，和結(jié)合蛋白的親和力，特別是改變CYP450的氧化代謝，從而改變藥 物的藥代動力學(xué)特征和毒性的各個側(cè)面。美國的Auspex化armaceuticals對気代藥物進(jìn)行 了成功的探索，在藥物產(chǎn)品線上有5個気代藥物，其中兩個気代藥物分別在一期和=期臨 床。SD-809是気代的下苯那嗦。下苯那嗦是FDA批準(zhǔn)的唯一用于治療亨廷頓舞蹈病運動障礙 性疾病。SD-809已經(jīng)完成S期臨床研究。2014年12月16號的新聞公告稱，SD-80則尋在2015年 中旬將報FDA批準(zhǔn)，市值已經(jīng)達(dá)到14億美元，（日113口6義-311日'6 3-3 0日1'-〇]1-1日16-31日邑6-results-from-huntingtons-study) eSD-809提高了藥物的耐受性和降低了毒性，在臨床上 已經(jīng)證明了気代藥物確實改變了藥物的代謝速率和提高了藥物的安全性（http:// www.auspexpharma. com/pipeline/)。在抗病毒領(lǐng)域，美國的 AchillionPharmaceuticalsinc.開發(fā)的気代ACH-3422抗丙肝藥物正在一期臨床，市值已達(dá) 13億美元。ACH-3422是一個気代的2'-甲基的核巧的前藥，和Sofosbuvir相比，具有更好的 代謝穩(wěn)定性。中國的貝達(dá)藥業(yè)也公開了艾克替尼的気代專利(W02014028914).所W気代藥 物是藥物設(shè)計和開發(fā)的一個重要選擇之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明公開了一種非環(huán)核巧酸憐酷胺類化合物及其異構(gòu)體、藥學(xué)可接受的鹽、水 合物、溶劑合物或結(jié)晶，具有通式I，通式I的結(jié)構(gòu)為，
[001 引
[0019] 其中；
[0020] (1)取代基Ri-Ru獨立地選自氨、気、烷基、取代烷基、気代烷基、芳基、気代芳基、面 代烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、気代烷氧基烷基、気代芳基烷基、気代環(huán) 烷基或気代雜環(huán)烷基，并且至少其中一個取代基Ri-Ru選擇獨立地選自気、気代烷基、気代 面烷基、気代芳基、気代烷氧基烷基、気代芳基烷基、気代環(huán)烷基或気代雜環(huán)烷基；
[0021] (2)Ri選自烷基、取代烷基、面代烷基、気代烷基、気代面烷基、烷氧基烷基、芳基燒 基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;取代烷基的取代基獨立選自一個或多個烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 氯基、簇基、