專利名稱：：在延長的一段時(shí)間里釋放活性成分的皮下植入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及由擠壓制備得到的皮下植入劑，包括活性成分以及在PLGA基質(zhì)中分散的親水賦形劑。
背景技術(shù)：
：多數(shù)活性成分在人體內(nèi)或哺乳動(dòng)物體內(nèi)被快速代謝消除，因此需要頻繁給藥以維持足夠的治療濃度?？刂漆尫胖踩雱┑囊粋€(gè)代表性例子是皮下植入劑。在先前描述的眾多植入劑中，在WO00/33809中描述的所述皮下植入劑表示出比現(xiàn)有皮下植入劑有了凈改進(jìn)，其包括一種分散在聚乳酸-羥基乙酸(glycolicacid)基質(zhì)中的多肽作為活性成分，以使他們能在6個(gè)月內(nèi)釋放上述活性成分。在所述早先的專利中描述的皮下植入劑也有不同，因?yàn)樗麄兓旧媳憩F(xiàn)出三相的釋放特性，而不是如下方式所述的兩相釋放特性單純擴(kuò)散導(dǎo)致的釋放、溶脹后釋放導(dǎo)致的擴(kuò)散和聚合物降解導(dǎo)致的擴(kuò)散。因此該進(jìn)展允許延長釋放時(shí)間。事實(shí)上當(dāng)這些植入劑被引入水介質(zhì)中時(shí)，水介質(zhì)擴(kuò)散通過所述聚合基質(zhì)到達(dá)最靠近表面的肽顆粒，接著到達(dá)內(nèi)部區(qū)域。所述植入劑基本保持未改^約6周，并且在這個(gè)時(shí)期釋放將近30%的肽。單純擴(kuò)散的這個(gè)階段的持續(xù)時(shí)間基本上取決于肽分子大小的非均勻性水平，以及速率基本上取決于PLGA基質(zhì)中顆粒的含量。由于活性成分具有非均勻的大小，在溶解的第一階段后仍能維持充足數(shù)量的肽，并在所提及的相繼的階段釋放，也就是由擴(kuò)散和溶脹導(dǎo)致釋放，或由聚合物分解導(dǎo)致釋放。包括上面描述的那些皮下植入劑的皮下植入劑具有一個(gè)缺點(diǎn)，該缺點(diǎn)基本上由以下事實(shí)引起，即在三個(gè)相繼的階段中所述活性成分的釋放速率部分取決于所述聚合物基質(zhì)中的活性成分濃度(其它因素是所述活性成分的固有溶解度和擴(kuò)散性質(zhì)以及PLGA的特征)。一方面，被合并入植入劑的活性成分的量(劑量)取決于所述產(chǎn)品的活性和期望的給藥間隔。然而就考慮患者的順應(yīng)性而言大體積植入劑產(chǎn)生問題，另一方面小體積皮下植入劑在產(chǎn)業(yè)可行性方面存在問題，因?yàn)榉浅１〉幕蚍浅６痰闹踩雱┛赡苁请y于操作以及包裝。因此，如果與包含高含量活性成分的皮下植入劑相比較，包含少量非常有效活性成分并具有"正常"尺寸(例如約lmm直徑和lcm長度)的植入劑在聚合物基質(zhì)中表現(xiàn)出非常低的活性成分濃度，因此導(dǎo)致不理想的釋放性質(zhì)，尤其是在給藥后最初的兩周，然后會(huì)出現(xiàn)顯著的突然釋放從而導(dǎo)致整體縮短的周期。發(fā)明概要申請(qǐng)人現(xiàn)意外地發(fā)現(xiàn)了能克服上述缺陷的基于PLGA的皮下植入劑配方。因此本發(fā)明涉及由基于PLGA的聚合物基質(zhì)組成的皮下植入劑，該聚合基質(zhì)包括分散在其中的活性成分和親水賦形劑，因此重量比為(活性成分(AI)+賦形劑(E))/PLGA是大于0.05，并小于l。實(shí)際上如果與包含高含量活性成分的皮下植入劑相比較，在缺乏親水賦形劑時(shí)，該具有所述重量比低于0.05的皮下植入劑與前述包括低含量的活性成分的皮下植入劑作用相似，即它們顯示出弱的釋放特性，尤其是在給藥后最初兩周內(nèi)，它們接著會(huì)表現(xiàn)出顯著的突然釋放，導(dǎo)致整體縮短的周期，反之具有前述重量比等于或大于1的皮下植入劑，其釋放活性成分過于迅速。相反，本發(fā)明的植入劑導(dǎo)致以典型的三相特性釋放在其中包含的活性成分，并且所述配方中的賦形劑的存在改變了在三個(gè)連續(xù)相期間的釋放率，也改變了總體釋放持續(xù)時(shí)間。圖1表示，縱坐標(biāo)為活性成分釋放(％釋放總量)，相應(yīng)地，橫坐標(biāo)為實(shí)施例1所描述的植入劑浸入水性介質(zhì)后以天數(shù)表示的時(shí)間。圖2表示，縱坐標(biāo)為活性成分釋放(％劑量)，相應(yīng)地，橫坐標(biāo)為實(shí)施例2所描述的植入劑浸入后以天數(shù)表示的時(shí)間。圖3表示，縱坐標(biāo)為活性成分釋放(活性成分的mg數(shù))，相應(yīng)地，橫坐標(biāo)為配方2#1和2#2浸入后以天數(shù)表示的時(shí)間。圖4表示，縱坐標(biāo)為活性成分釋放(％釋放總量)，相應(yīng)地，橫坐標(biāo)為實(shí)施例3所描述的植入劑浸入后以天數(shù)表示的時(shí)間。發(fā)明詳述前述的重量比例優(yōu)選包括0.3—0.9，更優(yōu)選包括0.4~0.8。該親水賦形劑優(yōu)選自下列組，包括甘露醇、山梨醇、海藻糖、具有平均分子量范圍從6000至10000Da聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯垸酮的分子量更優(yōu)選是8000Da。本發(fā)明所述的皮下植入劑優(yōu)選地包括一活性成分，該活性成分選自下列組包括一肽、一鎮(zhèn)痛-麻醉性活性成分。更優(yōu)選地所述肽選自阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。作為"具有麻醉鎮(zhèn)痛性活性的藥物"，優(yōu)選是嗎啡和嗎啡喃，例如具有化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性與嗎啡相似的化合物如p受體激動(dòng)劑，并且具有嗎啡類型(morphinic-type)活性的化合物，換句話說也是p受體激動(dòng)劑，但是具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)如那些屬于苯基哌啶類的化合物。(Goodman&Gilman's"Thepharmacologicalbasisoftherapeutics"NinthEditionChapter23pages521-555)。我們所引用的苯基哌啶類p受體激動(dòng)劑優(yōu)選的，至少一種活性成分選自下列組包括哌替啶meperidine)、芬太尼及相關(guān)的可藥用鹽、芬太尼同源物，例如舒芬太尼(sufentanyl)、阿芬太尼(alfentanyl)、洛芬太尼(lofentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)、瑞芬太尼(remifentanyl)及其可藥用鹽。優(yōu)選地，當(dāng)本發(fā)明所述的皮下植入劑包含一肽作為活性成分時(shí)，它們表現(xiàn)出非均勻的粒度分布，范圍更優(yōu)選地從1至63pm或1至100^im。具體地，當(dāng)本發(fā)明所述的皮下植入劑包含具有前述的非均勻粒子大小的肽時(shí)，所述親水賦形劑也具有非均勻的粒度分布，范圍優(yōu)選地從10至250pm。當(dāng)親水賦形劑是甘露醇時(shí)，它優(yōu)選地存在于所述皮下植入劑中，與所述活性成分在總量上的重量比例范圍從2:l至5:1，更優(yōu)選的重量比例為4:1。當(dāng)親水賦形劑是海藻糖或聚乙烯吡咯烷酮時(shí)，它與所述活性成分在總量上的重量比例范圍優(yōu)選的從l:6至1:1，更優(yōu)選的是從l:5至1:2。本發(fā)明所述的皮下植入劑包含的PLGA優(yōu)選地具有重量平均分子量范圍從50000至150000Da，以及乳酸/羥基乙酸的范圍從50/50至95/5。關(guān)于PLGA聚合物基質(zhì)，本發(fā)明所述的皮下植入劑可包括一單一的PLGA，或通過研磨包含下列混合物的擠壓產(chǎn)品而制得的產(chǎn)品固至少兩種具有不同乳酸/羥基乙酸摩爾比和不同重量平均分子量的PLGA，國一PLGA以及具有不同重量平均分子量的PLA與本專利申請(qǐng)同一天提交的同時(shí)待審的專利申請(qǐng)要求保護(hù)的主要產(chǎn)品。本發(fā)明進(jìn)一步涉及□制備所述包括一單一的PLGA的皮下植入劑的方法，包括以下步驟a)干法混合所述活性成分以及所述親水賦形劑，b)將步驟(a)制得的混合物與PLGA采用干法混合或在一適當(dāng)?shù)娜軇┲袧穹ㄖ屏)干燥步驟(b)制得的濕顆粒狀混合物，直到最大溶劑含量范圍為從0.5%至3%d)擠壓步驟(c)制得的干燥顆粒狀混合物或步驟(b)制得的干燥混合物?！踔苽淙绫景l(fā)明所述的包含一PLGA的皮下植入劑的方法，該P(yáng)LGA通過研磨包含下列混合物的擠壓產(chǎn)品而獲得-至少兩種具有不同乳酸/羥基乙酸摩爾比和不同重量平均分子量的PLGA，-一PLGA和具有不同重量平均分子量的PLA，包括以下步驟A)混合至少兩種具有不同重量平均分子量和不同乳酸/羥基乙酸摩爾比的PLGA或者PLGA與具有不同重量平均分子量的PLA，B)擠壓步驟(a)制得的粉末狀混合物，然后研磨該擠壓的PLGA混合物，從而制得混合擠壓的PLGA顆粒，C)干法混合所述活性成分以及所述親水賦形劑，D)將步驟(B)制得的混合物和步驟(C)制得的PLGA采用干法混合或(D')在適當(dāng)溶液中濕法制粒的E)干燥步驟(D')制得的濕顆粒狀混合物，直到最大溶劑含量范圍為從0.5%7至3%F)擠壓步驟(E)制得的干燥顆粒狀混合物或步驟(D)制得的干燥混合物。我們一并報(bào)告制備本發(fā)明所述的皮下植入劑的實(shí)施例，是為了舉例說明但不限制本發(fā)明的目的。實(shí)施例1-制備包含阿伏瑞林的皮下植入劑(配方No.Med011、Med012以及Med013)包含有如下表中所述的組分的皮下植入劑如WO00/33809所述方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>圖1表示，縱坐標(biāo)為所述活性成分釋放(％釋放總量)，相應(yīng)地，橫坐標(biāo)為實(shí)施例1所述的植入劑浸入后以天數(shù)表示的時(shí)間。觀察到當(dāng)裝載25.0%w/w的活性藥物時(shí)，得到典型的三相釋放模式以及3個(gè)月的釋放持續(xù)時(shí)間(配方1#1)。相反地，當(dāng)裝載5.0%w/w基質(zhì)時(shí)，特性和持續(xù)時(shí)間都沒有維持(配方1#3)。最后當(dāng)向5.0%w/w活性藥物裝載20.0%w/w的甘露醇時(shí)可恢復(fù)三相特性和3個(gè)月的持續(xù)時(shí)間(1#2)。至于所述低裝載的活性成分((AI+E)/PLGA比例=1/19)，在所述聚合基質(zhì)中存在非常有限數(shù)量的通道。因此由自身催化的聚合基質(zhì)降解被加速(這導(dǎo)致整體釋放持續(xù)時(shí)間縮短)。當(dāng)加入20%極親水的小分子(甘露醇)時(shí)，許多的通道被打開，以便在基質(zhì)中該緩沖液的溶解循環(huán)充分以限制所述自身催化過程，結(jié)果在第一周釋放的活性成分高于在所述單一PLGA中包含有相同含量活性成分的皮下植入劑，同時(shí)該基質(zhì)可對(duì)水解抵抗更長時(shí)間。實(shí)施例2-制備包含有阿伏瑞林的皮下植入劑包含有如下表中所述的組分的皮下植入劑如WO00/33809所述方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>根據(jù)配方2#1，40mg植入劑包含11.6mg活性成分，當(dāng)根據(jù)配方2#2、2#3，相同的植入劑包含8mg活性成分。圖2表示，縱坐標(biāo)為活性成分釋放(％劑量)，相應(yīng)地，橫坐標(biāo)為實(shí)施例2所述的植入劑浸入后以天數(shù)表示的時(shí)間。我們觀察到配方2#1和2#2都呈現(xiàn)典型的三相釋放模式和3個(gè)月長的釋放持續(xù)時(shí)間。具有相似的(^2/5)AI+E/PLGA比例，這兩種劑型適當(dāng)?shù)仄鹱饔?，即使也值得注意的是在這個(gè)例子中，親水小分子(海藻糖)的存在傾向于在第一個(gè)月期間增加溶出度，并延遲第二個(gè)爆發(fā)(PLGA降解導(dǎo)致的)。配方2#3的溶解特性也是提供有用信息的。在這個(gè)例子中，AI+E/PLGA比例接近于1/1。這意味著該基質(zhì)的一半被非常親水的分子占據(jù)。一旦投入到溶解介質(zhì)中，該植入劑呈現(xiàn)出巨大數(shù)量的通道，該通道允許所述活性成分離開該基質(zhì)(通過濾過方法)。圖3表示，縱坐標(biāo)為活性成分釋放(活性成分的mg數(shù))，相應(yīng)地，橫坐標(biāo)為劑型2#1和2#2浸入后以天數(shù)表示的時(shí)間。有趣的是，注意到配方2#1(每個(gè)長效制劑包含11.6mg活性成分)和配方2#2(每個(gè)長效制劑包含8.0mg活性成分)在浸入后整個(gè)第一個(gè)月釋放相同含量的活性成分。賦形劑的使用無疑是有效地配方工具。允許特有的植入劑適當(dāng)?shù)仄鹱饔檬怯幸娴?，即使其具有低裝載的活性成分，但是調(diào)節(jié)最適度以下的釋放特性直到準(zhǔn)確地到達(dá)靶點(diǎn)也是有益的。實(shí)施例3-制備包含有枸櫞酸芬太尼的皮下植入劑包含有如下表中所述的組分的皮下植入劑如WO00/33809所述方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>圖4表示，縱坐標(biāo)為活性成分釋放(％釋放總量)，相應(yīng)地，橫坐標(biāo)為實(shí)施例3所述的植入劑浸入后以天數(shù)表示的時(shí)間。圖4表明，也和親水活性小分子一樣，加入一親水非活性物質(zhì)導(dǎo)致增加初期的釋放以及延遲PLGA降解過程。在這個(gè)例子中，也觀察到，如果與加入和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)相同重量的甘露醇相比較，PVP似乎顯示出更好的親水性。權(quán)利要求1.由擠壓制備得到的皮下植入劑，包括一活性成分、一在PLGA基質(zhì)中分散的親水賦形劑，使得重量比例(活性成分(AI)+賦形劑(E))/PLGA大于0.05，小于1。2.如權(quán)利要求1所述的皮下植入劑，其中所述的重量比例范圍包括從0.3至0.9。3.如權(quán)利要求1所述的皮下植入劑，其中所述的重量比例范圍包括從0.4至0.8。4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的皮下植入劑，其中所述的親水賦形劑選自下列組，包括甘露醇、山梨醇、海藻糖和具有平均分子量為從6000至10000Da的聚乙烯吡咯烷酮。5.如權(quán)利要求4所述的皮下植入劑，其中所述的聚乙烯吡咯垸酮的平均分子量是8000Da。6.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的皮下植入劑，包含一活性成分，該活性成分選自下列組包括一肽、一鎮(zhèn)痛-麻醉性的活性成分。7.如權(quán)利要求6所述的皮下植入劑，其中所述的肽選自下列組包括阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。8.如權(quán)利要求6所述的皮下植入劑，具有麻醉鎮(zhèn)痛性活性的活性成分是嗎啡、嗎啡喃、p受體激動(dòng)劑和具有嗎啡型活性的苯基哌啶類的化合物。9.如權(quán)利要求8所述的皮下植入劑，其中所述苯基哌啶類p受體激動(dòng)劑選自下列組包括哌替啶、芬太尼、芬太尼同源物及其相關(guān)的可藥用鹽。10.如權(quán)利要求l-9任一項(xiàng)所述的皮下植入劑，其中所述活性成分顯示非均勻的或均勻的粒度分布。11.如權(quán)利要求10所述的皮下植入劑，所述的皮下植入劑顯示了非均勻的粒度分布范圍，包括從1至63pm或1至100nm。12.如權(quán)利要求10或11任一項(xiàng)所述的皮下植入劑，其中所述親水賦形劑也具有非均勻的粒度分布范圍從10至250jim。13.如權(quán)利要求4-12任一項(xiàng)所述的皮下植入劑，其中當(dāng)所述親水賦形劑是甘露醇時(shí)，它與所述活性成分的重量比例范圍是從2:1至5:1。14.如權(quán)利要求13所述的皮下植入劑，其中所述重量比例為4:1。15.如權(quán)利要求4-12任一項(xiàng)所述的皮下植入劑，其中當(dāng)所述親水賦形劑是選自海藻糖或聚乙烯吡咯垸酮時(shí)，它與所述活性成分在量上的重量比例范圍是從1:6至1:1。16.如權(quán)利要求15所述的皮下植入劑，其中所述重量比例范圍包括從1:5至1:2。17.如權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述的皮下植入劑，其中包含在本發(fā)明所述皮下植入劑中的所述PLGA具有重量平均分子量范圍是從50000至150000Da，以及乳酸/羥基乙酸的范圍是從50/50至95/5。18.如權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)所述的皮下植入劑，包含一單一的PLGA或通過研磨包含下列混合物的擠壓產(chǎn)品而獲得的產(chǎn)品固至少兩種具有不同的乳酸/羥基乙酸摩爾比和不同重量平均分子量的PLGA，國一PLGA以及具有不同重量平均分子量的PLA。19.一種制備如權(quán)利要求18所述的包含一單一的PLGA的皮下植入劑的方法，包括以下步驟a)干法混合所述活性成分以及所述親水賦形劑，b)采用干法混合步驟(a)制得的混合物和PLGA或(b')在適當(dāng)溶液中濕法制粒步驟(a)制得的混合物和PLGAc)干燥步驟(b)制得的濕顆粒狀混合物，直到最大溶劑含量范圍為從0.5%至3%d)擠壓步驟(c)制得的干燥顆粒狀混合物或步驟(b)制得的干燥混合物。20.—種制備如權(quán)利要求18所述的皮下植入劑的方法，包括以下步驟A)混合至少兩種具有不同重量平均分子量和不同的乳酸/羥基乙酸摩爾比的PLGA，或者PLGA與具有不同重量平均分子量的PLA，B)擠壓步驟(a)制得的粉末狀混合物，然后研磨該擠壓的PLGA混合物，從而制得混合擠壓的PLGA顆粒，C)干法混合所述活性成分以及所述親水賦形劑，D)干法混合步驟(B)制得的混合物和步驟(C)制得的PLGA或在適當(dāng)溶液中濕法制粒步驟(B)制得的混合物和步驟(C)制得的PLGAE)干燥步驟(D')制得的濕顆粒狀混合物，直到最大溶劑含量范圍為從0.5%至3%F)擠壓步驟(E)制得的干燥顆粒狀混合物或步驟(D)制得的干燥混合物。全文摘要由擠壓制備得到的皮下植入劑包括一活性成分以及一在PLGA基質(zhì)中分散的親水賦形劑，使得重量比例(活性成分(AI)+賦形劑(E))/PLGA為大于0.05，并小于1。文檔編號(hào)A61K9/00GK101522169SQ200780036429公開日2009年9月2日申請(qǐng)日期2007年8月1日優(yōu)先權(quán)日2006年8月2日發(fā)明者帕菊斯·瑪瑞克,皮?？恕が斎瘕埳暾?qǐng)人:麥迪拉姆醫(yī)藥公司