本發(fā)明涉及一種包括植物提取物的口腔可分散膜，本發(fā)明還涉及一種包括植物提取物的成膜懸浮液以及所述口腔可分散膜和所述成膜懸浮液的制備方法。
背景技術(shù)：
口服給藥仍然是最廣泛使用的服用方法。傳統(tǒng)的服用形式例如片劑或膠囊，一般會被吞咽。然而，這要求患者接近液體并能夠持有如一杯水，患者用液體或一杯水可以服用上述劑型。但是，在某種程度上，尤其是在具有較狹窄食道的老人和兒童中，吞咽時存在不舒服感，以致這些患者拒絕攝入片劑或膠囊，或者僅不情愿地?cái)z入。這經(jīng)常導(dǎo)致藥物依從性差，其對治愈過程及成功治療產(chǎn)生負(fù)面影響。
在監(jiān)控實(shí)際藥物的攝入是至關(guān)重要的，兒童患者中這種情況尤其明顯；在這種情況下，常規(guī)劑型例如片劑或膠囊的服用并不是沒有問題。由于延遲崩解，這種活性成分的載體很容易從口中移出。
為了克服這些問題，已經(jīng)研發(fā)了藥物劑型，例如顆粒劑或口服膜，其不需要液體就可服用且在口腔中快速崩解。
速溶膜作為速溶片劑的替代品引起關(guān)注。膜設(shè)計(jì)為一接觸到潮濕表面例如舌頭即可在幾秒內(nèi)溶解。這提供的優(yōu)點(diǎn)是，消費(fèi)者服用上述產(chǎn)品不需要外來的液體，口腔內(nèi)唾液即可充分溶解膜并釋放藥物。這種便利提供了營銷優(yōu)勢以及提高了患者依從性。此外，在很多情況下，藥物直接吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，從而可以避免在腸胃道分解及首過效應(yīng)。
這些特點(diǎn)使這類制劑在兒童和老年患者及害怕窒息的患者中最受歡迎和最易接受。
包含藥物及非藥物活性成分的口腔膜及其制備方法已有記載，例如，WO 2007/009800，WO 2007/009801及WO 03/011259。
草藥(植物藥，phyto-pharmaca)在患者的治療及自我治療(植物療法，phyto-therapy)的過程中具有可觀的重要性。根據(jù)德國規(guī)范藥品使用的法律，植物藥被定義為由加工或未加工的植物或其部分得到的物質(zhì)。植物提取物(plant extracts)或植物提取物(phyto-extracts)是通過用合適的溶劑提取出活性成分獲得的濃縮的植物藥物制劑，所述合適的溶劑會被蒸發(fā)的。之后殘留物調(diào)整到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。然后植物提取物可制備為油狀，濃縮液，干態(tài)等形式。
植物藥(Phyto-pharmaca)為幾種物質(zhì)的混合物，因此從根本上不同于基于以純態(tài)形式存在的活性藥物成分(API)的藥物。上述植物藥(phyto-pharmaca)的藥理活性來自于植物提取物中物質(zhì)的混合物。
如此使用植物提取物，而不是用來鑒別和分離API。尤其當(dāng)活性成分未知但已經(jīng)證明混合物的臨床療效時，具有優(yōu)勢。此外，即使一種或多種活性成分是已知的，其它物質(zhì)也會產(chǎn)生優(yōu)化的效果。
當(dāng)活性試劑是已知的，制備包含相同量的活性成分的標(biāo)準(zhǔn)化提取物。對于主要活性成分是未知的提取物，從種植到提取物的制備，整個過程是標(biāo)準(zhǔn)化的。
植物藥(Phyto-pharmaca)相對于化學(xué)合成藥物顯示增加的耐受性和依從性。由于它們?yōu)樘烊毁Y源，植物藥(phyto-pharmaca)具有很好地被公眾接受的優(yōu)點(diǎn)。結(jié)果之一是病人愿意定期服用藥物，這對成功治療是重要的。
在植物提取物中，將西洋常春藤(常見的常春藤)葉的干態(tài)提取物用于傳統(tǒng)及現(xiàn)代替代醫(yī)學(xué)中具有悠久的歷史。許多生物和藥理研究已經(jīng)旨在評估常春藤的作用。結(jié)果表明西洋常春藤(Hedera helix)提取物具有支氣管擴(kuò)張和解痙活性。這種作用被認(rèn)為歸因于從該植物中提取的兩種物質(zhì)：α-常春藤皂苷和常春藤苷C。
常春藤葉的提取物目前已成功使用，尤其是在治療呼吸紊亂方面，因?yàn)檫@些提取物顯示解痙，祛痰及抗阻塞作用。
從植物中制備提取物的工藝已公開，例如WO2004/087183，WO2005/037298以及WO2005/037299。這些出版物公開了常春藤提取物及可以獲取該類提取物的方法，所述常春藤提取物具有α-常春藤皂苷和/或常春藤苷C，α-常春藤皂苷和/或常春藤苷C具有特定地經(jīng)調(diào)整過的含量。
植物提取物一般為干態(tài)，油狀，濃縮液或濃縮水-醇溶液，其不適合服用，尤其是對于兒童。因而，有必要提供一種滿足患者尤其是兒童依從性需求的植物提取物的制劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的口腔可分散膜解決了上述問題。本發(fā)明的口腔可分散膜包括植物提取物、以及具有選定的數(shù)均分子量(Mn)的成膜聚合物。
因此，第一方面，本發(fā)明的目的在于提供一種口腔可分散膜，包括：
a)植物提取物；以及
b)成膜聚合物，其中，所述成膜聚合物的數(shù)均分子量(Mn)為15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)。
第二方面，本發(fā)明的目的在于提供一種成膜懸浮液，包括：
a)植物提取物；
b)成膜聚合物，其中，所述成膜聚合物的數(shù)均分子量(Mn)為15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)；以及
c)溶劑或溶劑混合物。
第三方面，本發(fā)明的目的在于提供一種通過蒸發(fā)所述成膜懸浮液中的溶劑而得到的口腔可分散膜，其中：
所述成膜懸浮液的黏度為1000～5000mPa·s，優(yōu)選為2000～4000mPa·s，更優(yōu)選為2500～3500mPa·s，以及
所述成膜懸浮液包括植物提取物和成膜聚合物。
第四方面，本發(fā)明的目的在于提供一種用作藥物的口腔可分散膜。
第五方面，本發(fā)明的目的在于提供一種用于預(yù)防或治療呼吸系統(tǒng)疾病的口腔可分散膜(口腔可分散膜在預(yù)防或治療呼吸系統(tǒng)疾病方面的應(yīng)用)。
第六方面，本發(fā)明的目的在于提供一種所述口腔可分散膜的制備方法。
第七方面，本發(fā)明的目的在于提供一種本發(fā)明成膜懸浮液的制備方法，該方法包括混合植物提取物和本發(fā)明所述的成膜聚合物。
第八方面，本發(fā)明的目的在于提供一種包括本發(fā)明所述口腔可分散膜的包裝。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明涉及一種包括植物提取物和成膜聚合物的口腔可分散膜，所述成膜聚合物具有選定的數(shù)均分子量(Mn)和可選擇地具有選定的重均分子量(Mw)。本發(fā)明的口腔可分散膜優(yōu)選地還可包括微晶纖維素。
已經(jīng)知曉的是，由于植物提取物的性質(zhì)，包括植物提取物的口腔可分散膜是難處理的。植物提取物一般為油狀，濃縮液或干態(tài)，其由幾種非純態(tài)的化合物組成。因此，植物提取物及活性成分并不是以晶狀固體化合物存在，也不是以納米顆粒形式存在。
在努力制備植物提取物的口腔可分散膜的過程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)常用的成膜聚合物不適合制備包括植物提取物的口腔可分散膜。例如，常用的成膜聚合物Methocel E5LV會生成脆性膜，該膜沒有彈性也沒有充分的機(jī)械強(qiáng)度，然而用成膜聚合物Metolose 60SH-50會生成粘性膜，該膜不能從生產(chǎn)襯墊(process liner)或首次包裝上移去，且沒有充分的崩解時間。
出乎意外地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過選擇具有中等分子量的成膜聚合物可以將植物提取物最佳地配制于口腔可分散膜中。尤其是，通過用具有選定的數(shù)均分子量(Mn)的成膜聚合物，優(yōu)選地，通過既具有選定的數(shù)均分子量(Mn)也具有選定的重均分子量(Mw)的成膜聚合物，可以配置所述植物提取物。當(dāng)羥丙基甲基纖維素(HPMC)用作：具有選定的數(shù)均分子量(Mn)，優(yōu)選地，既具有選定的數(shù)均分子量(Mn)也具有選定的重均分子量(Mw)成膜聚合物時，會得到最好的結(jié)果。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種包括植物提取物和成膜聚合物的口腔可分散膜，所述成膜聚合物的Mn為15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)。優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mn為20000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)；更優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mn為23000Da(g/mol)～27000Da(g/mol)。
優(yōu)選地，本發(fā)明的成膜聚合物的重均分子量(Mw)為32000Da(g/mol)～80000Da(g/mol)。更優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mw為40000Da(g/mol)～80000Da(g/mol)。更更優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mw為50000Da(g/mol)～70000Da(g/mol)。最優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mn為23000Da(g/mol)～27000Da(g/mol)，且所述成膜聚合物的Mw為50000Da(g/mol)～70000Da(g/mol)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，本發(fā)明所述的成膜聚合物會給予所述成膜懸浮液制備包括植物提取物的口腔可分散膜的優(yōu)化黏度。
根據(jù)文獻(xiàn)資源“C.M.Keary,Carbohydrate Polymers 45(2001)293-303”確定所述成膜聚合物的數(shù)均分子量“Mn”及重均分子量“Mw”。
具體地，采用下述設(shè)備及設(shè)置：
第一方面：口腔可分散膜
第一方面，本發(fā)明提供一種口腔可分散膜，包括：
a)植物提取物；及
b)成膜聚合物，其中，所述成膜聚合物的數(shù)均分子量(Mn)為15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)。
優(yōu)選地，本發(fā)明所述成膜聚合物的Mn為20000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)，更優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mn為23000Da(g/mol)～27000Da(g/mol)，更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mn為25000Da(g/mol)～26000Da(g/mol)。
所述成膜膜的重均分子量(Mw)優(yōu)選為32000Da(g/mol)～80000Da(g/mol)；優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mw為40000Da(g/mol)～80000Da(g/mol)；更優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mw為50000Da(g/mol)～70000Da(g/mol)；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述成膜聚合物的Mw為55000Da(g/mol)～65000Da(g/mol)。
已經(jīng)知曉的是，當(dāng)Mn值超過30000Da(g/mol)，且Mw值超過80000Da(g/mol)時，所述口腔可分散膜具有差的剝離性能(pull-off properties)且不可以從生產(chǎn)襯墊上移去。相反，如果Mn值低于15000Da(g/mol)，可選擇地Mw值低于32000Da(g/mol)，那么所得到的口腔可分散膜是脆的，缺乏彈性及機(jī)械強(qiáng)度。
已經(jīng)知曉的是，可以被使用的成膜聚合物為纖維素，纖維素酯(例如乙酸纖維素)，纖維素醚(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥乙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，甲基纖維素)，聚環(huán)氧乙烷(polyethylene oxide)，聚乙烯吡咯烷酮(如PVP K-90)，聚乙烯醇，普魯蘭多糖(pullulan)，淀粉，改性淀粉，明膠，果膠，褐藻酸鹽和它們的組合；優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如Methocel E15LV)。具有寬范圍的Mn和Mw值的上述聚合物是存在的，也是可商業(yè)化購買。本發(fā)明的聚合物具有如本發(fā)明上面公開的Mn及可選擇性地Mw。
例如，市售的HPMC“Methocel E15LV”的Mn為25000Da(g/mol)且Mw為60000Da(g/mol)，其是一種優(yōu)良的用于制備本發(fā)明所述的包括植物提取物的口腔可分散膜的成膜聚合物。Mn＝25000Da(g/mol)且Mw＝60000Da(g/mol)的HPMC為本發(fā)明優(yōu)選的成膜聚合物。
優(yōu)化地，成膜聚合物在口腔可分散膜中的重量百分?jǐn)?shù)(基于所述口腔可分散膜的干重)為5～40wt％，優(yōu)選為10～30wt％，更優(yōu)選為15～25wt％；進(jìn)一步優(yōu)選為19～21％wt。
已經(jīng)知曉的是，本發(fā)明口腔可分散膜的剝離性能(pull-off properties)可通過加入微晶纖維素(MCC)進(jìn)一步優(yōu)化。包括植物提取物的口腔可分散膜有時可顯示過度的粘性，從而導(dǎo)致口腔可分散膜難以生產(chǎn)。當(dāng)用干態(tài)植物提取物時，這種缺陷尤其明顯。相比之下，還包括MCC的本發(fā)明的口腔可分散膜，會使得口腔可分散膜具有高的機(jī)械強(qiáng)度，快速的崩解時間，非粘性的性質(zhì)及良好的加工性。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：所述成膜聚合物與MCC的重量比優(yōu)化為0.5：1～3.5：1，優(yōu)選為1：1～3：1，更優(yōu)選為1.5：1～2.5：1，進(jìn)一步優(yōu)選地，重量比為1.5：1～2：1。
優(yōu)選地，本發(fā)明所述的成膜聚合物“HPMC”及MCC按上述比例使用。
根據(jù)本發(fā)明，所述口腔可分散膜優(yōu)選地還包括增塑劑。所述增塑劑可進(jìn)一步減小口腔可分散膜的脆度且增加其柔韌性。適于制備口腔可分散膜的任一增塑劑都可被使用。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述增塑劑可選自甘油，丙二醇，癸二酸二丁酯，甘油三乙酸酯，檸檬酸三乙酯，肉豆蔻酸異丙酯和它們的組合；尤其優(yōu)選使用丙二醇或甘油；甘油為最優(yōu)選的增塑劑。
本發(fā)明的口腔可分散膜可選擇地包括2.5～20wt％的增塑劑，優(yōu)選地，所述口腔可分散膜包括5～20wt％的增塑劑，更優(yōu)選地，所述口腔可分散膜包括7.5～15wt％的增塑劑，甚至更優(yōu)選地，所述口腔可分散膜包括10～15wt％的增塑劑。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：與MCC在一起的增塑劑有助于減小粘性并提高所述口腔可分散膜從生產(chǎn)襯墊上的可移除性。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)：所述微晶纖維素與所述增塑劑優(yōu)化的重量比為0.5：1～2：1，優(yōu)選為0.8：1～1.2：1，更優(yōu)選為1：1。
本發(fā)明所述的口腔可分散膜包括植物提取物。此處所用術(shù)語植物提取物的意思為“通過用合適的溶劑提取出活性成分而獲得的植物或其部分的濃縮藥物制劑，所述溶劑會被蒸發(fā)；然后將殘留物調(diào)整到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)”。然后植物提取物可制備為油狀，濃縮液，干態(tài)等形式。干態(tài)提取物是蒸發(fā)為干質(zhì)量的植物材料的提取物。
根據(jù)本發(fā)明配制的植物提取物為濃縮液或干態(tài)提取物例如粉末狀。優(yōu)選地，所述植物提取物為干態(tài)提取物。本發(fā)明所述的植物提取物為植物藥(phyto-pharmaca)，例如，它們都表現(xiàn)出具有一種或多種治療或預(yù)防作用。一般地，具有治療或預(yù)防作用的植物提取物是已知的。
優(yōu)選地，本發(fā)明的植物提取物在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面是有用的。本發(fā)明所述的呼吸系統(tǒng)疾病例如是需要放松平滑肌的呼吸系統(tǒng)疾病。本發(fā)明的呼吸系統(tǒng)疾病例如是普通感冒、流感、肺炎、氣管炎、支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘、慢性或急性支氣管縮小、喘鳴性嬰兒綜合癥(stridulus infant syndrome)、慢性阻塞性肺病、支氣管腺瘤、孤立性肺結(jié)節(jié)、肺結(jié)核、膿胸、肺膿腫、肺組織細(xì)胞增生癥等。
根據(jù)本發(fā)明，在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面起作用的植物提取物例如是常春藤提取物，優(yōu)選為西洋常春藤(hedera helix)葉干態(tài)提取物、黃連(coptidis rhizoma)提取物、黃花九輪草(primula veris)提取物、牛舌櫻草(primula elatior)提取物，百里香(thymus vulgaris)提取物或它們的混合物。
常春藤提取物可選自各種常春藤，例如西洋常春藤(hedera helix)提取物、阿爾及利亞常春藤(hedera algeriensis)提取物、亞速爾常春藤(hedera azorica)提取物、加拿利常春藤(hedera canariensis)提取物、波斯常春藤(hedera colchica)提取物、愛爾蘭常春藤(hedera hibernica)提取物、馬德拉常春藤(hedera maderensis)提取物、中華常春藤(hedera nepalensis)提取物、高加索常春藤(hedera pastuchowii)提取物、日本常春藤(hedera rhombea)提取物。根據(jù)本發(fā)明，西洋常春藤(hedera helix)提取物為優(yōu)選的提取物。
本發(fā)明所述口腔可分散膜中的植物提取物相對于所述懸浮液或口腔可分散膜干重的含量為25～50wt％，優(yōu)選為30％～45wt％，更優(yōu)選為35％～40wt％。
本發(fā)明所述的口腔可分散膜，優(yōu)選包括：
1)25～50wt％的植物提取物，例如西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
2)10～30wt％的本發(fā)明成膜聚合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)；
3)2.5～20wt％的微晶纖維素；
4)2.5～20wt％的增塑劑，優(yōu)選為甘油；以及
5)可選擇地，3～10wt％的稀釋劑，優(yōu)選麥芽糖糊精；
各wt％以所述口腔可分散膜的干重為基準(zhǔn)。
本發(fā)明所述的口腔可分散膜，更優(yōu)選包括：
1)30％～45wt％的植物提取物，例如西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
2)15％～25wt％的本發(fā)明成膜聚合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)；
3)7.5％～15wt％的微晶纖維素；
4)7.5％～15wt％的增塑劑，優(yōu)選甘油；以及
5)可選擇地，5％～8wt％的稀釋劑，優(yōu)選麥芽糖糊精；
各wt％以所述口腔可分散膜的干重為基準(zhǔn)。
本發(fā)明所述的口腔可分散膜，甚至更優(yōu)選包括：
1)35％～40wt％的植物提取物，例如西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
2)17％～23wt％的本發(fā)明成膜聚合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)；
3)8.5％～12wt％的微晶纖維素；
4)8.5％～12wt％的增塑劑，優(yōu)選甘油；以及
5)可選擇地，5％～6.5wt％的稀釋劑，優(yōu)選麥芽糖糊精。
此外，本發(fā)明所述的口腔可分散膜可以包括至少一種選自潤濕劑、調(diào)味劑、掩味劑、防腐劑、甜味劑和著色劑的賦形劑。上述外加的賦形劑用量根據(jù)上述重量百分?jǐn)?shù)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，以使所述口腔可分散膜的干重總量達(dá)到100wt％。
本發(fā)明優(yōu)選的口腔可分散膜中的一種，基于所述口腔可分散膜的干重，包括：
a)35～40wt％(如37.5wt％)的西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
b)19～21wt％(如20wt％)的HPMC，所述HPMC具有本發(fā)明的Mw及Mn，優(yōu)選地，Mn＝25000Da(g/mol)、Mw＝60000Da(g/mol)；
c)10～15wt％(如11wt％)的MCC；
d)10～15wt％(如12.5wt％)的甘油；
e)5～7.5wt％(如5.5wt％)的麥芽糖糊精，
所述口腔可分散膜還可包括二氧化鈦，三氯蔗糖和香料。
本發(fā)明優(yōu)選的口腔可分散膜中的一種，基于所述口腔可分散膜的干重，包括：
a)37.5wt％的西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
b)20wt％的HPMC，所述HPMC具有本發(fā)明的Mw及Mn，優(yōu)選地，Mn＝25000Da(g/mol)、Mw＝60000Da(g/mol)；
c)11wt％的MCC；
d)12.5wt％的甘油；以及
e)5.5wt％的麥芽糖糊精，
所述口腔可分散膜還可包括二氧化鈦，三氯蔗糖和香料。
通常地，所述口腔可分散膜的重量為70～100g/m2，優(yōu)選為80g/m2。
崩解時間
本發(fā)明的口腔可分散膜在患者口腔內(nèi)快速崩解。所述崩解時間優(yōu)選地小于100秒，更優(yōu)選地小于60秒，甚至更優(yōu)選地小于20秒。所述崩解時間根據(jù)下文實(shí)施例的描述來確定。
發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，具有如上所公開的本發(fā)明的中等分子量Mn及Mw的成膜聚合物通過縮短崩解時間來改善膜在口腔中的崩解。人們認(rèn)為，具有本發(fā)明的上述Mn及Mw值的成膜聚合物賦予成膜溶液及口腔可分散膜的優(yōu)化黏度，是本發(fā)明的口腔可分散膜獲取優(yōu)化的崩解時間的原因之一。
厚度
本發(fā)明所述口腔可分散膜的干態(tài)膜厚度為50μm～500μm，優(yōu)選為100μm～200μm，更優(yōu)選為140μm～180μm。在上述范圍內(nèi)及包含上述范圍的干態(tài)膜厚度會確保膜在口腔內(nèi)快速的崩解。這就保證了植物提取物被患者完全吸收。此外，在上述范圍內(nèi)及包含上述范圍的干態(tài)膜厚度保證了舒適的口感，其對于患者的依從性是重要的。而且，針對具體要求可以提供具有更低或更高層厚的膜，其也涵蓋在本發(fā)明內(nèi)。
已經(jīng)知曉的是，用本發(fā)明的成膜聚合物可得到較薄的口腔可分散膜，也具有好的機(jī)械強(qiáng)度。在膜生產(chǎn)過程中的問題之一是在剝離(pull-off)期間膜有被毀壞的趨勢。較厚的膜幾乎不受這個問題影響。但是，厚膜具有較長的崩解時間，且通常對患者依從性不利。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，用Mn在30000Da(g/mol)以上的成膜聚合物制備的較厚的膜會產(chǎn)生粘性膜。相反，本發(fā)明的成膜聚合物單獨(dú)使用或與MCC同時使用，優(yōu)選地，按上述的成膜聚合物與MCC的比例使用，更優(yōu)選地，按上述的成膜聚合物與增塑劑的比例使用，會解決粘性問題，且提供在膜厚度要求和剝離完整性(pull-off integrity)之間的優(yōu)化平衡。
外加賦形劑
本發(fā)明的口腔可分散膜還可包括一種或多種選自潤濕劑、調(diào)味劑、掩味劑、防腐劑、甜味劑、著色劑及填充劑的賦形劑。在下面“外加的藥物可接受的賦形劑”部分會詳細(xì)公開這些內(nèi)容。
第二方面：成膜懸浮液
第二方面，本發(fā)明的目的在于提供一種成膜懸浮液，包括：
a)植物提取物；
b)成膜聚合物，其中，所述成膜聚合物的數(shù)均分子量(Mn)為15000Da(g/mol)～30000Da(g/mol)；以及
c)溶劑或溶劑混合物。
此處公開的成膜懸浮液與在上述第一方面公開的口腔可分散膜具有相同的組分。這是因?yàn)楸景l(fā)明的口腔可分散膜可以從本發(fā)明第二方面的成膜懸浮液開始進(jìn)行制備，且包括相同的組分。由此，所述口腔可分散膜與成膜懸浮液的區(qū)別在于溶劑。
植物提取物
優(yōu)選地，所述植物提取物如上述本發(fā)明的第一方面及其實(shí)施例所公開。
本發(fā)明成膜懸浮液中的植物提取物相對于所述懸浮液干重的含量優(yōu)選為25～50wt％，優(yōu)選為30％～45wt％，甚至更優(yōu)選為35％～40wt％。
溶劑
本發(fā)明合適的溶劑為水，(C1-C5)醇類或丙酮。水可以單獨(dú)作為溶劑或者可以和一種或多種選自(C1-C5)醇類和丙酮的溶劑形成混合物。在本發(fā)明中，溶劑的混合物可稱作“溶劑系統(tǒng)”。
優(yōu)選地，溶劑系統(tǒng)用作制備本發(fā)明的成膜懸浮液。所述溶劑系統(tǒng)中優(yōu)選的溶劑(除水之外)為乙醇或異丙醇；因此，所述溶劑系統(tǒng)優(yōu)選為：1)水和乙醇的混合物，或2)水和異丙醇的混合物。更優(yōu)選地，所述溶劑系統(tǒng)為水和乙醇的混合物。
在溶劑系統(tǒng)中，除水之外的溶劑相對于所述溶劑系統(tǒng)的用量為0％(v/v)～65％(v/v)，優(yōu)選為20％(v/v)～40％(v/v)，更優(yōu)選為25％(v/v)～35％(v/v)。因此，在優(yōu)選的水/乙醇溶劑系統(tǒng)中，乙醇的用量為0％(v/v)～65％(v/v)，優(yōu)選為20％(v/v)～40％(v/v)，更優(yōu)選為25％(v/v)～35％(v/v)。
丙酮也可存在于溶劑系統(tǒng)中。在這種情況下，優(yōu)選地，丙酮不超過溶劑系統(tǒng)的5％(v/v)。
百分?jǐn)?shù)總量指的是溶劑系統(tǒng)。
黏度
本發(fā)明所述成膜懸浮液在25℃下的黏度(動態(tài)黏度)優(yōu)選為1000mPa·s～5000mPa·s，更優(yōu)選為2000mPa·ss～4000mPa·s，甚至更優(yōu)選為2500mPa·s～3500mPa·s(按照歐洲藥典(Ph.Eur.)7.0第2.2.10章，用錐板粘度計(jì)測量，剪切速率為1/100秒)。一般情況下，高黏度成膜懸浮液易獲得穩(wěn)定的懸浮液，而沒有沉淀問題。另一方面，結(jié)合本發(fā)明的植物提取物，高黏度懸浮液將產(chǎn)生粘性膜。用具有本發(fā)明優(yōu)選的Mn值及可選擇地具有本發(fā)明的Mw值的成膜聚合物使得懸浮液具有優(yōu)化的黏度。由于具有較低黏度的懸浮液可以方便地被使用，因此，本發(fā)明的成膜懸浮液可以避免與粘性相關(guān)的上述問題。
外加賦形劑
本發(fā)明的成膜懸浮液還可包括一種或多種選自潤濕劑、調(diào)味劑、掩味劑、防腐劑、甜味劑、著色劑及填充劑的組分。在下面“外加的藥物可接受的賦形劑”部分中會詳細(xì)公開這些內(nèi)容。
成膜懸浮液組合物
本發(fā)明所述的成膜懸浮液，優(yōu)選包括：
1)25～50wt％的植物提取物，例如西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
2)10～30wt％的本發(fā)明的成膜聚合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)；
3)2.5～20wt％的微晶纖維素；
4)2.5～20wt％的增塑劑，優(yōu)選甘油；
5)可選擇地，3～10wt％的稀釋劑，優(yōu)選麥芽糖糊精；以及
6)溶劑或上述溶劑混合物，優(yōu)選水和乙醇的混合物，
其中，所述wt％是以所述成膜懸浮液的干重為基準(zhǔn)的。
本發(fā)明所述的成膜懸浮液，更優(yōu)選地包括：
1)30～45wt％的植物提取物，例如西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
2)15～25wt％的本發(fā)明的成膜聚合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)；
3)7.5～15wt％的微晶纖維素；
4)7.5～15wt％的增塑劑，優(yōu)選甘油；
5)5～8wt％的麥芽糖糊精；以及
6)溶劑或上述溶劑混合物，優(yōu)選水和乙醇的混合物，
其中，所述wt％是以所述成膜懸浮液的干重為基準(zhǔn)的。
本發(fā)明所述的成膜懸浮液，基于所述成膜懸浮液的干重，更優(yōu)選地包括：
1)35～40wt％的植物提取物，例如西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
2)17～23wt％的本發(fā)明的成膜聚合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)；
3)8.5～12wt％的微晶纖維素；
4)8.5～12wt％的增塑劑，優(yōu)選甘油；
5)可選擇地，5～6.5wt％的稀釋劑，優(yōu)選麥芽糖糊精；以及
6)溶劑或上述溶劑混合物，優(yōu)選水和乙醇混合物。
此外，本發(fā)明的成膜懸浮液可包括至少一種選自潤濕劑、調(diào)味劑、掩味劑、防腐劑、甜味劑、著色劑的外加賦形劑。這些外加賦形劑的量根據(jù)上述質(zhì)量百分?jǐn)?shù)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。
百分?jǐn)?shù)總量指的是所述成膜懸浮液的干重。此外，所述懸浮液包括水或溶劑系統(tǒng)。優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)為：水/乙醇溶劑系統(tǒng)、及水/異丙醇溶劑系統(tǒng)；更優(yōu)選為水/乙醇溶劑系統(tǒng)。優(yōu)選地，在溶劑系統(tǒng)中除水之外的溶劑相對于所述溶劑系統(tǒng)的用量為0％(v/v)～65％(v/v)，優(yōu)選為20％(v/v)～40％(v/v)，更優(yōu)選為25％(v/v)～35％(v/v)。因此，在優(yōu)選的水/乙醇溶劑系統(tǒng)中，乙醇的用量為0％(v/v)～65％(v/v)，優(yōu)選為20％(v/v)～40％(v/v)，更優(yōu)選為25％(v/v)～35％(v/v)。百分?jǐn)?shù)總量指的是溶劑系統(tǒng)。
本發(fā)明優(yōu)選的成膜懸浮液中的一種，包括：
a)35～40wt％(如37.5wt％)的西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
b)19～21wt％(如20wt％)的HPMC，所述HPMC具有本發(fā)明的Mw及Mn值，優(yōu)選地，Mn＝25000Da(g/mol)，Mw＝60000Da(g/mol)；
c)10～15wt％(如11wt％)的MCC；
d)10～15wt％(如12.5wt％)的甘油；
e)5～7.5wt％(如5.5wt％)的麥芽糖糊精；
f)水，以及
g)乙醇。
百分?jǐn)?shù)涉及所述口腔可分散膜的干重(水及乙醇不計(jì)入重量百分?jǐn)?shù))。所述成膜懸浮液還可包括二氧化鈦，三氯蔗糖和香料中的一種或多種。
本發(fā)明優(yōu)選的成膜懸浮液中的一種，包括：
a)37.5wt％的西洋常春藤葉干態(tài)提取物；
b)20wt％的HPMC，所述的HPMC具有本發(fā)明的Mw及Mn值，優(yōu)選地，Mn＝25000Da(g/mol)，Mw＝60000Da(g/mol)；
c)11wt％的MCC；
d)12.5wt％的甘油；
e)5.5wt％的麥芽糖糊精；
f)水，以及
g)乙醇。
百分?jǐn)?shù)涉及所述口腔可分散膜的干重(水及乙醇不計(jì)入重量百分?jǐn)?shù))。所述成膜懸浮液還可包括二氧化鈦，三氯蔗糖和香料中的一種或多種。
第三方面：口腔可分散膜
第三方面，本發(fā)明的目的在于提供一種通過蒸發(fā)成膜懸浮液中的溶劑得到的口腔可分散膜，其中：
所述成膜懸浮液的黏度為1000～5000mPa·s，優(yōu)選為2000～4000mPa·s，更優(yōu)選為2500～3500mPa·s，以及
所述成膜懸浮液包括植物提取物及成膜聚合物。
優(yōu)選地，用于制備包括植物提取物口腔可分散膜的成膜懸浮液的在25℃下的黏度(動態(tài)黏度)為1000mPa·s～5000mPa·s，更優(yōu)選為2000mPa·s～4000mPa·s，甚至更優(yōu)選為2500mPa·s～3500mPa·s(按照歐洲藥典(Ph.Eur.)7.0第2.2.10章，用錐板粘度計(jì)測量，剪切速率為1/100秒)。一般情況下，高黏度成膜懸浮液易獲得穩(wěn)定的懸浮液，而沒有沉淀問題。另一方面，高黏度懸浮液將產(chǎn)生非均相粘性膜。發(fā)明人了解到，具有上述黏度的成膜懸浮液為獲得具有極好的剝離性能(pull-off properties)及崩解時間的包括植物提取物的口腔可分散膜提供了優(yōu)化平衡。
第三方面的所述口腔可分散膜，例如：按照常見且已知的從成膜懸浮液制備口腔可分散膜的方法，用本發(fā)明第二部分及其實(shí)施例公開的成膜懸浮液制備。因此，例如本發(fā)明的口腔可分散膜由本發(fā)明第二方面及其實(shí)施例的成膜懸浮液按照包括使成膜懸浮液干燥的工藝得到。
適合提供所需黏度的任一成膜聚合物都可用作生產(chǎn)本發(fā)明第三方面所述的口腔可分散膜。根據(jù)本發(fā)明第三方面，所用的成膜聚合物為纖維素，纖維素酯(例如乙酸纖維素)，纖維素醚(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥乙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，甲基纖維素)，聚環(huán)氧乙烷，聚乙烯吡咯烷酮(如PVP K-90)，聚乙烯醇，普魯蘭多糖，淀粉，改性淀粉，明膠，果膠，褐藻酸鹽以及它們的組合，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素(HPMC例如Methocel E15LV)。
第四方面：藥物
第四方面，本發(fā)明的目的在于提供一種用作藥物的本發(fā)明的口腔可分散膜，所述口腔可分散膜如第一方面及其實(shí)施例和第三方面及其實(shí)施例所限定。
第五方面：醫(yī)藥用途
第五方面，本發(fā)明的目的在于提供一種第一方面和第三方面所述的用于預(yù)防或治療呼吸系統(tǒng)疾病的口腔可分散膜。
本發(fā)明的呼吸系統(tǒng)疾病例如是需要放松平滑肌的呼吸系統(tǒng)疾病。
呼吸系統(tǒng)疾病例如是普通感冒，流感，肺炎，氣管炎，支氣管炎，慢性支氣管炎，肺氣腫，哮喘，慢性或急性支氣管縮小，喘鳴性嬰兒綜合癥，慢性阻塞性肺病，支氣管腺瘤，孤立性肺結(jié)節(jié)，肺結(jié)核，膿胸，肺膿腫以及肺組織細(xì)胞增生癥。
第六方面：口腔可分散膜的制備方法
第六方面，本發(fā)明提供一種口腔可分散膜的制備方法，包括：
a)制備如上述本發(fā)明第二方面及其實(shí)施例所限定的成膜懸浮液；及
b)干燥所述懸浮液以形成所述口腔可分散膜。
一般情況下，所述懸浮液均勻地分散在襯托(載體襯墊)上并干燥。如若需要，可將第二襯托(襯托背面，backing foil)層壓在頂部以保護(hù)所述膜。之后去除所述襯托。
優(yōu)選地，干燥膜通過應(yīng)用加熱來完成。例如，應(yīng)用加熱可通過熱風(fēng)鼓風(fēng)機(jī)來完成。當(dāng)然，也有可能在烘箱中、在加熱的表面上、或類似的干燥設(shè)備中干燥所述膜。優(yōu)選地，膜的干燥時間為15～30分鐘，更優(yōu)選為15～20分鐘。優(yōu)選地，干燥溫度為40～70℃。
干燥之后，由此形成的膜可切割成表示單一劑量單位的最終形狀，例如切割為環(huán)形的、圓形的、卵形的、橢圓形的、三角形、矩形的、正方形的、或多邊形的形狀。優(yōu)選地，所切割的膜的大小為1cm2～8cm2。
第七方面：成膜懸浮液的制備方法
第七方面，本發(fā)明的目的在于提供一種如本發(fā)明第二方面及其實(shí)施例所限定的成膜懸浮液的制備方法。
所述方法包括：混合：(a)植物提取物，(b)水或水及溶劑的混合物，所述溶劑選自(C1-C5)醇類，丙酮和其混合物，以及(c)本發(fā)明的成膜聚合物。所述植物提取物可加入到已經(jīng)包含本發(fā)明成膜聚合物的水或溶劑系統(tǒng)中?；蛘?，可以在植物提取物加入到水或溶劑系統(tǒng)之后加入本發(fā)明的成膜聚合物?；蛘?，植物提取物和成膜聚合物可同時加入到水或溶劑系統(tǒng)中。
其他的物質(zhì)也可在植物提取物之前加入懸浮液的溶劑或溶劑混合物中，也可在植物提取物之后加入懸浮液的溶劑或溶劑混合物中，也可與植物提取物同時加入懸浮液的溶劑或溶劑混合物中。外加的成膜試劑、調(diào)味劑、甜味劑和/或增塑劑可以例如在加入植物提取物之前溶解或分散在溶劑或溶劑混合物中。因此，得到的混合物可用作懸浮液的溶劑。當(dāng)然，其他的物質(zhì)也可后加入到懸浮液，例如在加入植物提取物之后加入到懸浮液。
第八方面：包裝
第八方面，本發(fā)明的目的在于提供一種包括本發(fā)明所述口腔可分散膜的包裝，所述口腔可分散膜如第一方面及其實(shí)施例和第三方面及其實(shí)施例所限定。用于口腔膜的包裝材料例如是由多層柔韌性的襯托制得的小袋，優(yōu)選地，所述小袋具有鋁隔離層和熱封層。
外加的藥物可接受的賦形劑
本發(fā)明的口腔可分散膜和本發(fā)明的成膜懸浮液還可包括一種或多種選自潤濕劑、調(diào)味劑、掩味劑、防腐劑、甜味劑、著色劑及填充劑的外加組分。
a)潤濕劑
潤濕劑可存在于本發(fā)明的口腔可分散膜及成膜懸浮液中。潤濕劑對保持劑型中的水分有好處?？紤]到彈性，保持膜中具有特定量的水分(0.5～10wt％，優(yōu)選1～8wt％)是更好的，這樣會便于產(chǎn)品的生產(chǎn)以及便于患者處理。適合保持膜中水分的任一潤濕劑都是本發(fā)明預(yù)料到的。優(yōu)選的潤濕劑包括糖醇，例如山梨醇以及木糖醇。當(dāng)存在潤濕劑時，所述潤濕劑的百分含量為0.5～10wt％，優(yōu)選為5～10wt％。重量百分?jǐn)?shù)指的是膜或懸浮液的干重。
b)掩味劑、調(diào)味劑和甜味劑
對于帶苦味的或其它令人不愉快的味道的植物提取物，掩味是有益的。調(diào)味劑也可選擇地作為本發(fā)明口腔可分散膜和懸浮液的組分。通常地，使用液體調(diào)味劑，盡管調(diào)味劑的數(shù)量在干燥過程中可能會丟失。當(dāng)使用調(diào)味劑時，在本發(fā)明口腔可分散膜或成膜懸浮液中，其相對于組合物干重的比例為0.1～10wt％，優(yōu)選為0.5～7.5wt％。薄荷油、胡椒薄荷香料，薄荷醇，和/或左旋薄荷醇為本發(fā)明的調(diào)味劑?；蛘呋虼送?，具有酸的新鮮味道的調(diào)味劑，尤其是樹莓香精、葡萄柚香精、檸檬和/或橙子香精也可存在。由此，口腔可分散膜的味道及攝入后產(chǎn)生的味覺可以使患者感覺更舒服。進(jìn)一步對于上述調(diào)味劑或其組合，調(diào)味劑也可選自具有甜味的、堅(jiān)果味道的調(diào)味劑，尤其是那些能產(chǎn)生堅(jiān)果味道、巧克力味道、肉桂或香料味道等的調(diào)味劑。自然地，也有可能使用前述調(diào)味劑和早前所述的調(diào)味劑的混合物。除了上述調(diào)味劑之外，也可使用任何其它合適的調(diào)味劑來確定或限定相應(yīng)組合物的味道，由此提高患者的依從性。
其它系統(tǒng)也可用作味覺感受器的競爭者(如氯化鈉)或掩蓋苦味的物質(zhì)。也可以使用離子交換樹脂(如Amberlite types)。
此外或或者，也可以使用甜味劑。所述甜味劑可用來掩味和提高膜的可接受性。甜味劑可選自單糖、二糖、多糖、三氯蔗糖、紐甜(neotame)、阿力甜(alitame)、環(huán)磺酸鹽(cyclamate)、山梨醇、木糖醇、糖精、阿司帕坦(aspartame)和其混合物。通常使用的合成甜味劑為三氯蔗糖，阿司帕坦(aspartame)以及糖精。當(dāng)使用甜味劑時，其相對于膜或懸浮液干重的理想比例為0.1～5wt％，優(yōu)選為0.5～4wt％，更優(yōu)選為1～2wt％。
c)填充劑
此外，填充劑例如：乳酸、甘露醇、磷酸鈣、碳酸鈣和其混合物，可以存在于本發(fā)明的口腔可分散膜或成膜懸浮液中。一般情況下，當(dāng)植物提取物在膜或懸浮液中含量較少時，可使用填充劑。
d)著色劑
此外，著色劑可以存在于本發(fā)明的膜及懸浮液中。優(yōu)選地，可以使用二氧化鈦或鐵氧化物(iron oxide(s))。
實(shí)施例1
制備成膜懸浮液：以200轉(zhuǎn)/每分鐘(rpm)攪拌227.6g水/乙醇溶劑系統(tǒng)(30％(v/v)乙醇)和37.5g西洋常春藤干葉提取物10min。加入20g羥丙基甲基纖維素(Methocel E15LV)并繼續(xù)攪拌2min。攪拌的同時，緩慢地加入12.5g甘油(85％)，11g微晶纖維素，5.5g麥芽糖糊精，1g三氯蔗糖，7.5g樹莓香精及5g二氧化鈦。懸浮液繼續(xù)攪拌2h。懸浮液澆注在聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)襯托上，生成的層壓品于50℃干燥15min。干燥后，膜被切割為2cm2的正方形，移除襯托，且膜裝入小袋中。膜滿足歐洲藥典7.4第2.9.40章規(guī)定的含量均勻性要求。另外，所獲得的膜的剝離性能(pull-off properties)極好且膜具有彈性、是非粘性的且容易從襯托上移去而沒有任何損壞。崩解時間小于20秒。
表1
對比例2
例2的懸浮液及膜根據(jù)實(shí)施例1的操作制備。用Metolose 60SH-50替代Methocel E15LV。
表2
所獲得膜的剝離性能(pull-off properties)是不充分的，以致膜不能從生產(chǎn)襯墊上移去。
對比例3
例3的懸浮液及膜根據(jù)實(shí)施例1的操作制備。使用與本發(fā)明的HPMC相比具有更低Mn及Mw的HPMC。其組分及用量參見表3。得到的膜機(jī)械強(qiáng)度差并顯示脆性。從生產(chǎn)襯墊移去時，碎成片狀。
表3
含量均勻性
含量均勻性根據(jù)歐洲藥典7.4第2.9.40章確定。
剝離-黏附(Pull-off adhesion)測試
將實(shí)施例1制備的口腔可分散膜的剝離-黏附性能(pull-off-adhesion properties)與對比例2和3的口腔可分散膜的剝離-黏附性能(pull-off-adhesion properties)進(jìn)行對比。從支撐襯托上手動剝離(pulling off)口腔可分散膜進(jìn)行測試(比如由醫(yī)護(hù)人員或患者完成)。如果口腔可分散膜能夠從支持襯托上移去而沒有碎成片狀，且從支持襯托上移去的口腔可分散膜的重量與口腔可分散膜的計(jì)算重量相比在+/-5wt％，測試通過。
崩解時間計(jì)量
實(shí)施例1制備的口腔可分散膜的崩解時間利用如下測試程序來確定：向有蓋培養(yǎng)皿中裝入4mL 25℃的去離子水且放到深色表面上。用鑷子將口腔可分散膜從小袋中取出，并水平且居中地放在水表面上。當(dāng)膜接觸水時，開始計(jì)量時間。直觀地觀察到膜的崩解。崩解時間為膜中心部位開始破裂的時間。