具有多級(jí)緩控釋效果的羥基磷灰石載藥微球的制備方法與流程

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn);醫(yī)療器械制造及應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明屬于藥物緩釋骨缺損修復(fù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有多級(jí)緩控釋效果的羥基磷灰石載藥微球的制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

目前，由于疾病或者創(chuàng)傷引起的骨缺損給人們的生活帶來了極大不便，且骨缺損在治療的過程中極易發(fā)生感染，形成感染性骨缺損。感染性骨缺損的治療方式目前一般包括兩種：一種是在缺損區(qū)域填充支架材料，同時(shí)肌肉注射抗生素藥物，這種方式能夠?qū)Ω腥拘怨侨睋p起到良好的治療效果，但是也存在著抗生素的治療次數(shù)較多，給病人的生活帶來不便，同時(shí)抗生素的利用率較低，容易造成腎毒癥；另一種方法是，在支架材料中混入抗生素藥物起到促進(jìn)骨生長和抑制感染的效果，但是這種方法也存在著一定的問題：支架材料若孔隙率較低，降解速率較慢，藥物釋放的速率較慢，達(dá)不到抗感染的效果；而若是支架材料的孔隙率較高，藥物釋放過快，達(dá)不到藥物緩控釋的目的。因此需要找到一種能夠?qū)λ幬锬軌蚓徔蒯尩姆椒ǎ瑫r(shí)能夠促進(jìn)骨缺損的修復(fù)。

羥基磷灰石(ha)是人體硬組織的主要無機(jī)成分，具有良好的生物相容性，在臨床上已廣泛用于生物硬組織的修復(fù)和替換，如骨缺損的填充、耳小骨替換和脊椎骨替換等，是良好的骨缺損修復(fù)材料。此外，已經(jīng)有大量研究表明，利用水熱法、噴霧法、模板法等將羥基磷灰石制備成的多孔羥基磷灰石微球，具有較高的孔隙率能夠負(fù)載大量的藥物，從而起到緩釋的作用。但是這些方法也存在著藥物在前期釋放速率較慢的問題，起不到對(duì)藥物進(jìn)行控釋的效果，這些方法制備羥基磷灰石微球較為麻煩。此外，骨組織是有有機(jī)物和無機(jī)物組成的雜化體系。因此，需要找到一種能夠與骨組織結(jié)構(gòu)和成分均較為類似的材料進(jìn)行載藥，同時(shí)這種材料能夠達(dá)到對(duì)藥物具有緩控釋效果，只有這樣才能夠?qū)Ω腥拘怨侨睋p起到較好的治療效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)單純的羥基磷灰石載藥微球只能夠?qū)λ幬镞M(jìn)行緩釋而不能夠?qū)λ幬镞M(jìn)行控釋的問題提供一種具有多級(jí)緩控釋效果的羥基磷灰石載藥微球的制備方法，同時(shí)本發(fā)明制備的羥基磷灰石載藥微球在結(jié)構(gòu)上對(duì)骨組織進(jìn)行了仿生設(shè)計(jì)，能夠?qū)Ω腥拘怨侨睋p提供較好的治療效果。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種具有多級(jí)緩控釋效果的羥基磷灰石載藥微球的制備方法，步驟如下：

（1）將羥基磷灰石粉末加入90℃的明膠溶液中，混合均勻后，利用液滴冷凝法制備明膠/羥基磷灰石微球；

（2）將步驟（1）制得的明膠/羥基磷灰石微球經(jīng)過高溫?zé)Y(jié)得到多孔羥基磷灰石微球，將多孔羥基磷灰石微球置于藥液a中12-24h以吸附藥液a，然后將吸附藥液a后的多孔羥基磷灰石微球進(jìn)行冷凍干燥得到多孔羥基磷灰石載藥微球；

（3）配制高分子溶液，向其中加入一定量的藥物粉末，混合均勻后得到藥液b，將步驟（2）得到的多孔羥基磷灰石載藥微球放入藥液b中，在多孔羥基磷灰石載藥微球表面均勻地包覆一層高分子/藥物復(fù)合膜制得復(fù)合微球，然后將復(fù)合微球冷凍干燥，得到具有多級(jí)緩控釋效果的羥基磷灰石載藥微球。

所述步驟（1）中明膠溶液的濃度為0.02g/ml-0.04g/ml。

所述步驟（1）中明膠與羥基磷灰石粉末的質(zhì)量比為1:2-1:4。

所述的液滴冷凝法為將明膠/羥基磷灰石熱溶液逐滴滴入到液氮中。

所述步驟（2）中的明膠/羥基磷灰石微球的燒結(jié)溫度為900℃，燒結(jié)時(shí)間為2h。

所述步驟（2）藥液a中的藥物為抗菌消炎或抗感染類藥物，包括但不限于鹽酸萬古霉素、鹽酸四環(huán)素，藥液a的質(zhì)量濃度為5-10%。

所述步驟（2）中的多孔羥基磷灰石微球在藥液a中的質(zhì)量體積濃度為0.2g/ml-0.5g/ml。

所述步驟（3）中的高分子為pla、plga或pcl，高分子溶液的濃度為0.05g/ml-0.15g/ml；所述藥物粉末為抗菌消炎或抗感染類藥物，包括但不限于鹽酸萬古霉素、鹽酸四環(huán)素；所述高分子與藥物粉末的質(zhì)量比為1:1-1:2。

所述步驟（2）和步驟（3）中冷凍干燥的溫度為-40℃冷凍干燥的時(shí)間為24h。

所述的具有多級(jí)緩控釋效果的羥基磷灰石載藥微球的制備方法制得的羥基磷灰石載藥微球應(yīng)用于感染性骨缺損的治療。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益之處在于：

本發(fā)明解決了傳統(tǒng)法的羥基磷灰石載藥微球只能夠?qū)λ幬镞M(jìn)行緩釋，而不能夠進(jìn)行控釋的缺點(diǎn)。本發(fā)明所制備的復(fù)合微球在傳統(tǒng)的多孔微球的基礎(chǔ)上包覆了一層可生物降解的高分子膜，當(dāng)復(fù)合微球植入到感染性骨缺損部位后，高分子膜中的藥物可以緩慢釋放，而多孔羥基磷灰石中的藥物可以逐漸擴(kuò)散到高分子膜中，從而保持高分膜中藥物濃度的恒定，從而達(dá)到對(duì)藥物的緩控釋的效果。同時(shí)本發(fā)明所制備的多級(jí)緩控釋效果的羥基磷灰石載藥微球從結(jié)構(gòu)和成分上對(duì)骨組織進(jìn)行仿生，能夠有效的對(duì)感染性骨缺損進(jìn)行治療。該方法條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，無殘留，適合大量生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而非用于限制本發(fā)明的范圍，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員可以根據(jù)上述發(fā)明的內(nèi)容作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。

實(shí)施例1