本發(fā)明涉及包括腫瘤學(xué)在內(nèi)的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別地用于治療患有胰腺癌的受試者。

背景技術(shù)：

1、胰腺癌始于胰腺組織，最常見的胰腺癌始于內(nèi)襯胰腺導(dǎo)管的細(xì)胞。胰腺導(dǎo)管腺癌(pdac)占所有胰腺惡性腫瘤的90％以上，是引起癌癥相關(guān)死亡率的主要原因，在美國(guó)，5年存活率低至6％。(kamisawa,t.,等人，pancreatic?cancer.lancet?388,73-85(2016))。不幸的是，只有小部分被診斷為患有pdac的患者存在局部和可手術(shù)切除的腫瘤?；熀头暖熗ǔＳ糜谝认侔┲委?，但幾乎所有患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)，并且二線治療選項(xiàng)不佳。

2、免疫檢查點(diǎn)阻斷(icb)或免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ici)療法(諸如針對(duì)pd-1、pd-l1或ctla-4的單克隆抗體)延長(zhǎng)患有某些癌癥(諸如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌或腎細(xì)胞癌等癌癥類型)的患者亞組的生存期。(hodi,f.s.,等人，improved?survival?with?ipilimumab?inpatients?with?metastatic?melanoma.n?engl?j?med?363,711-723(2010)；topalian,s.l.,等人，safety,activity,and?immune?correlates?of?anti-pd-1antibody?incancer.n?engl?j?med366,2443-2454(2012)；brahmer,j.r.,等人，safety?and?activityof?anti-pd-l1antibody?in?patients?with?advanced?cancer.n?engl?j?med?366,2455-2465(2012))。

3、然而，除了<1％的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性腫瘤患者(le,d.t.,等人，mismatchrepair?deficiency?predicts?response?of?solid?tumors?to?pd-1blockade.science357,409-413(2017))，靶向免疫檢查點(diǎn)受體或其同源配體的臨床試驗(yàn)在胰腺癌中無效。(brahmer,j.r.等人，safety?and?activity?of?anti-pd-l1antibody?in?patients?withadvanced?cancer.n.engl.j.med.366,2455–2465(2012)；royal,r.e.,等人，phase?2trialof?single?agent?ipilimumab(anti-ctla-4)for?locally?advanced?or?metastaticpancreatic?adenocarcinoma.j?immunother33,828-833(2010))。使用抗ctla-4和抗pd-l1抗體來靶向t細(xì)胞失活的非冗余途徑的雙重icb療法也沒有成功。(o'reilly,e.m.,等人，durvalumab?with?or?without?tremelimumab?for?patients?with?metastaticpancreatic?ductal?adenocarcinoma:a?phase?2randomized?clinical?trial.jamaoncol(2019))。

4、因此，目前對(duì)能夠有效治療pdac的干預(yù)具有未滿足的醫(yī)療需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供解決對(duì)于能夠有效治療pdac的干預(yù)的醫(yī)療需求的方法和組合物。

2、本發(fā)明的某些方面涉及治療對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ici)療法無反應(yīng)的患有胰腺癌的受試者的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用聯(lián)合療法，所述聯(lián)合療法包含一種或多種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，所述免疫檢查點(diǎn)抑制劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：pd-1拮抗劑，pd-l1拮抗劑，ctla-4拮抗劑或其任何組合，從而治療有需要的受試者。在一些方面，胰腺癌是胰腺導(dǎo)管腺癌。

3、在一些方面，本發(fā)明涉及使胰腺腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感的方法，所述方法包括向患有胰腺腫瘤的受試者施用聯(lián)合療法，所述聯(lián)合療法包含一種或多種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，所述免疫檢查點(diǎn)抑制劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：pd-1拮抗劑，pd-l1拮抗劑，ctla-4拮抗劑或其任何組合，其中胰腺腫瘤是胰腺導(dǎo)管腺癌。

4、在一些方面，胰腺癌或胰腺腫瘤不包含微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性腫瘤。

5、在一些方面，一種或多種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽使胰腺癌對(duì)一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感。

6、在一些方面，一種或多種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑之前或相伴施用。在一些方面，經(jīng)口服、鼻內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腸胃外或通過插管施用一種或多種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些方面，經(jīng)口服施用一種或多種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

7、在一些方面，經(jīng)皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腸胃外或通過插管施用一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。在一些方面，經(jīng)靜脈內(nèi)施用一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

8、在一些方面，受試者施用聯(lián)合療法作為一線療法。在某些方面，在受試者先前治療過胰腺癌后對(duì)受試者施用聯(lián)合療法。在一些方面，先前已經(jīng)通過施用不與糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合的免疫檢查點(diǎn)抑制劑來治療受試者的胰腺癌。

9、在一些方面，一種或多種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天約100mg至約2500mg的總量施用。在一些方面，一種或多種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以固體口服劑型施用。在一些方面，固體口服劑型是膠囊或片劑。在一些方面，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是藥學(xué)上可接受的形式。在一些方面，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是米非司酮的藥學(xué)上可接受的鹽形式。

10、在一些方面，一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑包含或是pd-1拮抗劑。在一些方面，一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑包含或是pd-l1拮抗劑。在一些方面，一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑包含或是ctla-4拮抗劑。在一些方面，一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑是pd-1拮抗劑和ctla-4拮抗劑。在一些方面，一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑是pd-l1拮抗劑和ctla-4拮抗劑。在一些方面，一種或多種檢查點(diǎn)抑制劑是pd-1拮抗劑、pd-l1拮抗劑和ctla-4拮抗劑。

11、在一些方面，一種或多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑包含抗體。

12、在一些方面，一種或多種pd-1拮抗劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：帕博利珠單抗，納武單抗，西米普利單抗，信迪利單抗，多塔利單抗，替雷利珠單抗，特瑞普利單抗(torpipalimab)，斯巴達(dá)珠單抗，卡瑞利珠單抗，蘭洛利珠單抗(lambrolizumab)，amp-224，匹地利珠單抗或其任何組合。

13、在一些方面，pd-1拮抗劑是帕博利珠單抗。在一些方面，帕博利珠單抗以約100mg至約600mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，帕博利珠單抗的單劑量是約200mg，以每三周一次施用。在一些方面，帕博利珠單抗的單劑量是約400mg，以每六周一次施用。

14、在一些方面，pd-1拮抗劑是納武單抗。在一些方面，納武單抗以約0.5mg/kg至約7.5mg的單劑量施用。在一些方面，納武單抗以約100mg至約750mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的納武單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，納武單抗的單劑量是約1mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，納武單抗的單劑量是約3mg/kg，以每?jī)芍芤淮问┯?。在一些方面，納武單抗的單劑量是約3mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，納武單抗的單劑量是約240mg，以每?jī)芍芤淮问┯?。在一些方面，納武單抗的單劑量是約360mg，以每三周一次施用。

15、在一些方面，pd-1拮抗劑是西米普利單抗。在一些方面，西米普利單抗以約100mg至約500mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的西米普利單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，西米普利單抗的單劑量是約350mg，以每三周一次施用。

16、在一些方面，pd-1拮抗劑是信迪利單抗。在一些方面，信迪利單抗以約25mg至約500mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的信迪利單抗以每周一次，每?jī)芍芤淮危咳芤淮?，每四周一次，每五周一次，或每六周一次施用。在一些方面，信迪利單抗的單劑量是約100mg，以每三周一次施用。在一些方面，信迪利單抗的單劑量是約200mg，以每三周一次施用。

17、在一些方面，pd-1拮抗劑是多塔利單抗。在一些方面，多塔利單抗以約100mg至約1500mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的多塔利單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，多塔利單抗的單劑量是約500mg，以每三周一次施用。在一些方面，多塔利單抗的單劑量是約1000mg，以每六周一次施用。在一些方面，對(duì)于前四個(gè)劑量，多塔利單抗的單劑量是約500mg，以每三周一次施用，然后單劑量是約1000mg，每六周施用。

18、在一些方面，pd-1拮抗劑是替雷利珠單抗。在一些方面，替雷利珠單抗以約50mg至約500mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的替雷利珠單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，替雷利珠單抗的單劑量是約200mg，以每三周一次施用。

19、在一些方面，pd-1拮抗劑是特瑞普利單抗。在一些方面，特瑞普利單抗以約1mg/kg至約7mg/kg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的特瑞普利單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，特瑞普利單抗的單劑量是約3mg/kg，以每?jī)芍芤淮问┯谩?/p>

20、在一些方面，pd-1拮抗劑是斯巴達(dá)珠單抗。在一些方面，斯巴達(dá)珠單抗以約100mg至約700mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的斯巴達(dá)珠單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，斯巴達(dá)珠單抗以約300mg的單劑量每三周施用。在一些方面，斯巴達(dá)珠單抗以約400mg的單劑量每四周施用。

21、在一些方面，pd-1拮抗劑是卡瑞利珠單抗。在一些方面，卡瑞利珠單抗以約50mg至約500mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的卡瑞利珠單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，卡瑞利珠單抗的單劑量是約200mg，以每三周一次施用。

22、在一些方面，pd-1拮抗劑是蘭洛利珠單抗。在一些方面，蘭洛利珠單抗以約0.5mg/kg至約15mg/kg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的蘭洛利珠單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用?/p>

23、在一些方面，pd-1拮抗劑是amp-224。在一些方面，amp-224以約1mg/kg至約15mg/kg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的amp-224以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用?/p>

24、在一些方面，pd-1拮抗劑是匹地利珠單抗。在一些方面，匹地利珠單抗以約0.5mg/kg至約5mg/kg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的匹地利珠單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用?/p>

25、在一些方面，一種或多種pd-l1拮抗劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：阿替利珠單抗，德瓦魯單抗，阿維魯單抗，kn035，mdx-1105，medi4736，mpdl3280a，bms-936559及其組合。

26、在一些方面，pd-l1拮抗劑是阿替利珠單抗。在一些方面，阿替利珠單抗以約500mg至約2500mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的阿替利珠單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，阿替利珠單抗的單劑量是約840mg，以每?jī)芍芤淮问┯?。在一些方面，阿替利珠單抗的單劑量是約1200mg，以每三周一次施用。在一些方面，阿替利珠單抗的單劑量是約1680mg，以每四周一次施用。

27、在一些方面，pd-l1拮抗劑是德瓦魯單抗。在一些方面，德瓦魯單抗以約750mg至約2500mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的德瓦魯單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，德瓦魯單抗的單劑量是約1500mg，以每三周一次施用。在一些方面，德瓦魯單抗的單劑量是約1500mg，以每三周一次施用。

28、在一些方面，pd-l1拮抗劑是阿維魯單抗。在一些方面，阿維魯單抗以約100mg至約1500mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的阿維魯單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，阿維魯單抗的單劑量是約800mg，以每?jī)芍芤淮问┯谩?/p>

29、在一些方面，pd-l1拮抗劑是kn035。在一些方面，kn035以約50mg至約750mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的kn035以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用。在一些方面，kn035的單劑量是約300mg，以每周一次施用。

30、在一些方面，pd-l1拮抗劑是medi4736。在一些方面，medi4736以約0.1mg/kg至約20mg/kg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的medi4736以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用?/p>

31、在一些方面，pd-l1拮抗劑是mpdl3280a。在一些方面，mpdl3280a以約750mg至約1500mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的mpdl3280a以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用?/p>

32、在一些方面，pd-l1拮抗劑是bms-936559。在一些方面，bms-936559以約0.1mg/kg至約10mg/kg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的bms-936559以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次施用?/p>

33、在一些方面，一種或多種ctla-4拮抗劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：伊匹單抗，bms-986218，agen1181，曲美木單抗及其組合。在一些方面，ctla-4拮抗劑是伊匹單抗。

34、在一些方面，伊匹單抗以約0.25mg/kg至約15mg/kg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的伊匹單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次施用。在一些方面，伊匹單抗的單劑量是約1mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，伊匹單抗的單劑量是約3mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，伊匹單抗的單劑量是約10mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，伊匹單抗的單劑量是約10mg/kg，以每十二周一次施用。

35、在一些方面，ctla-4拮抗劑是bms-986218。在一些方面，bms-986218以約0.5mg至約100mg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的bms-986218以每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次施用。在一些方面，單劑量的bms-986218以每四周一次施用。

36、在一些方面，ctla-4拮抗劑是agen1181。在一些方面，agen1181以約0.05mg/kg至約10mg/kg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的agen1181以每周一次、每?jī)芍芤淮巍⒚咳芤淮?、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次施用。在一些方面，agen1181的單劑量是約0.1mg/kg至約4mg/kg，以每三周一次施用。在一些方面，agen1181的單劑量是約1mg/kg至約4mg/kg，以每六周一次施用。

37、在一些方面，ctla-4拮抗劑是曲美木單抗。在一些方面，曲美木單抗以約1mg/kg至約15mg/kg的單劑量施用。在一些方面，單劑量的曲美木單抗以每周一次、每?jī)芍芤淮巍⒚咳芤淮?、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次或每十二周一次施用?/p>

38、在一些方面，腫瘤重量減少了至少60％。在一些方面，腫瘤重量減少了至少75％。在一些方面，腫瘤重量減少了至少80％。