本發(fā)明涉及吲唑大環(huán)化合物，含有大環(huán)化合物的藥物組合物，以及使用大環(huán)化合物治療疾病(如癌癥)的方法。

背景技術(shù)：

1、蛋白激酶為緊密調(diào)節(jié)的信號蛋白，其通過使對細胞外和細胞內(nèi)刺激反應(yīng)的靶蛋白磷酸化來策劃信號級聯(lián)的活化。人類基因組編碼約518種蛋白激酶(曼寧(manning)g等人，人類基因組的蛋白激酶補體(the?protein?kinase?complement?of?the?human?genome).《科學(xué)(science)》.2002,298:1912-34)。激酶活性失調(diào)與許多疾病(包括癌癥和心血管疾病、退化性疾病、免疫學(xué)疾病、感染性疾病、炎癥疾病和代謝性疾病)相關(guān)聯(lián)(列維茨基(levitzki),a.作為治療方式的蛋白激酶抑制劑(protein?kinase?inhibitors?as?atherapeutic?modality).《化學(xué)研究述評(acc.chem.res.)》2003,36:462-469)。導(dǎo)致各種疾病的分子堿基包含激酶功能獲得型和功能喪失型突變、基因擴增和缺失、剪接改變和轉(zhuǎn)位(威爾森(wilson)lj等人，在探索人類蛋白激酶組中的新視角、機遇和挑戰(zhàn)(newperspectives,opportunities,and?challenges?in?exploring?the?human?proteinkinome).《癌癥研究(cancer?res.)》2018,78:15-29)。激酶在癌癥和其它疾病中的關(guān)鍵作用使得其為藥物干預(yù)的吸引人的靶，其中已批準62種小分子激酶抑制劑并且其中55種用于癌癥靶向療法(羅斯科斯基(roskoski)r?jr,fda批準的小分子蛋白激酶抑制劑：a的性質(zhì)(properties?of?fda-approved?small?molecule?protein?kinase?inhibitors:a)2021年更新.《2021年藥物研究(pharmacol?res2021)》,165:105463)。雖然激酶抑制劑已在癌癥靶向療法中達成巨大成功，但是治療抗性的發(fā)展仍為小分子激酶抑制劑的挑戰(zhàn)。在治療期間在激酶域內(nèi)的獲得性繼發(fā)突變通常導(dǎo)致對激酶抑制劑的治療抗性((鮑狄埃pottier)c等人，癌癥中的酪氨酸激酶抑制劑：靶向療法的突破和挑戰(zhàn)(tyrosine?kinase?inhibitorsin?cancer:breakthrough?and?challenges?of?targeted?therapy).《癌癥(cancers)(巴塞爾(basel))》,2020,12:731)?？剐砸部勺栽诖嬖谥委熛麓婊畹哪褪?持久細胞的子群體產(chǎn)生。不同過程有助于耐受持久細胞的出現(xiàn)，包括通過釋放負反饋環(huán)路彈回的路徑，通過染色質(zhì)重塑介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重組和腫瘤細胞間和在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的自分泌/旁分泌通訊(斯威登(swayden)m等人，耐受/持久癌細胞和對靶向療法抗性的路徑(tolerant/persistercancer?cells?and?the?path?to?resistance?to?targeted?therapy).《細胞(cells)》2020,9,2601)。因此，必需的是發(fā)明可不僅靶向激酶致癌驅(qū)動因子，克服最頻繁抗性突變，而且靶向耐受持久癌細胞來克服抗性，從而達成更佳功效和更久疾病控制的激酶抑制劑。

2、急性骨髓性白血病(aml)為具有許多細胞遺傳學(xué)或染色體異常的復(fù)雜惡性腫瘤。aml的最頻繁識別的突變?yōu)轭恌ms酪氨酸激酶3(flt3)，其中約25％的成年患者具有flt3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(flt3-itd)和7到10％具有點突變或缺失(達韋爾(daver)n等人，靶向aml中的flt3突變：目前知識和證據(jù)的評論(targeting?flt3?mutations?in?aml:review?ofcurrent?knowledge?and?evidence).《白血病(leukemia)》2019,33:299-312)。兩種flt3抑制劑已由食品和藥物管理局(food?and?drug?administration/fda)批準用于aml適應(yīng)癥：用于新診斷的flt3突變的aml的米哚妥林(midostaurin)與標準誘導(dǎo)和鞏固化療組合和用于復(fù)發(fā)或難治flt3突變的aml的作為單藥療法的吉列替尼(gilteritinib)。雖然已在利用flt3抑制劑治療aml中取得重大進展，但是白血病復(fù)發(fā)仍為治療失敗的主要原因。藥物抗性的機制包括flt3抗性突變的進化，過繼細胞機制和保護性白血病微環(huán)境?？剐酝蛔兊念l繁復(fù)發(fā)位置位于flt3的活化環(huán)路殘基(例如，d835、i836、d839和y842)中或位于看門殘基f691中。白血病微環(huán)境的改變(包括增加的fgf2和cxcl12/cxcr4信號)可保護flt3-突變的祖細胞。增加的通過平行促存活路徑(ras–raf–mek–erk、pi3k–akt–mtor和jak–stat5–pim1路徑)的信號傳導(dǎo)也可促進flt3抑制劑抗性(肖特(short)nj等人，在治療急性骨髓性白血病中的進展：新藥物和新挑戰(zhàn)(advances?in?the?treatment?of?acute?myeloid?leukemia:new?drugs?and?new?challenges).《癌癥發(fā)現(xiàn)(cancer?discov.)》2020,10:506-525)。

3、莫羅尼(moloney)鼠科白血病病毒(pim)激酶之前病毒整合為將寬范圍的受質(zhì)磷酸化的致癌絲氨酸/蘇氨酸激酶，所述受質(zhì)調(diào)節(jié)癌癥的若干印記，包括腫瘤代謝、存活、轉(zhuǎn)移、免疫逃避和發(fā)炎(托特(toth)rk、沃費爾(warfel)na.靶向pim激酶以克服癌癥中的治療抗性(targeting?pim?kinases?to?overcome?therapeutic?resistance?in?cancer).《分子癌癥理論(mol?cancer?ther.)》2021,20(1):3-10)。pim激酶與許多主要致癌因素相互作用，包括p53的穩(wěn)定化、與c-myc協(xié)同和與pi3k/akt顯著平行信號傳導(dǎo)。異常pim激酶活性在化療、放射療法、抗血管生成療法和靶向療法的抗性機制中起著重要作用，提供對更耐久患者反應(yīng)的共同靶向治療策略的基本原理(馬龍(malone)t等人，靶向pim激酶以克服藥物抗性機制和癌癥中的免疫逃避的目前觀點(current?perspectives?on?targeting?pimkinases?to?overcome?mechanisms?of?drug?resistance?and?immune?evasion?incancer).《藥物理論(pharmacol?ther)》2020年3月；207)。

4、類cdc激酶(clk)為進化保守的雙特異性激酶，其能將絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸殘基磷酸化。clk催化sr蛋白、富含絲氨酸和精氨酸的剪接因子1-12(srsf1-12)的磷酸化，所述因子調(diào)節(jié)剪接體分子機器(馬丁莫亞諾(martín?moyano)p等人，類cdc激酶(clk)：生物、化學(xué)探針和治療潛力(cdc-like?kinases(clks):biology,chemical?probes,andtherapeutic?potential).《分子科學(xué)國際期刊(int?j?mol?sci)》2020,21(20):7549)。替代剪接的失調(diào)為癌癥的特征。sf3b1或srsf2的高頻率突變已在患有骨髓增生異常癥候群(mds)、慢性骨髓單細胞性白血病和急性骨髓性白血病(aml)的患者中有所描述(帕帕馬努伊(papaemmanuil)等人，急性骨髓性白血病的基因組分類和預(yù)后(genomicclassification?and?prognosis?in?acute?myeloid?leukemia).《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(nengl?j?med.)》2016,374:2209-2221)。此外，剪接相關(guān)基因的突變也在各種實體癌癥，包括肺癌、乳癌和胰臟癌中發(fā)現(xiàn)(德芬格(dvinge)h等人，作為癌蛋白和腫瘤抑制劑的rna剪接因子(rna?splicing?factors?as?oncoproteins?and?tumour?suppressors).《自然評論癌癥(nat?rev?cancer)》2016,16:413-430)。經(jīng)由clk激酶的抑制來調(diào)節(jié)預(yù)先mrna剪接為吸引人的抗腫瘤策略，尤其用于展示異常預(yù)先mrna剪接的癌癥。

5、因此，開發(fā)新一代多重靶向的flt3抑制劑是必需，所述抑制劑針對致癌驅(qū)動因子flt3突變、其它出現(xiàn)和確立的flt3抗性突變，以及出現(xiàn)的耐受/持久癌細胞的抗性靶(例如，pim激酶和clk激酶)為強效。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、在一個方面中，本發(fā)明提供式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2、

3、其中r1、r2、r3、r4、r5、a、b、l、m、n、p和q是如本文中所述。

4、在一些實施例中，本發(fā)明提供式ii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

5、

6、其中r1、r2、r3、r4、r5、a、b、l、m、n、p、q和是如本文中所述。在一些實施例中，本發(fā)明提供式iii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

7、

8、其中r1、r2、r3、r4、r5、a、b、l、x1、x2、x3、m、n、p、q和是如本文中所述。

9、在另外方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含至少一種式(i)到(vi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。

10、在另外方面中，本發(fā)明涉及式(i)到(vi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥劑。

11、在另外方面中，本發(fā)明涉及一種治療疾病(如癌癥)的方法，其包括向需要此治療的個體施用有效量的至少一種式(i)到(vi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

12、在另外方面中，本發(fā)明涉及式(i)到(vi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療疾病(如癌癥)的藥劑中的用途，和此等化合物和鹽用于治療此等疾病的用途。

13、在另外方面中，本發(fā)明涉及一種抑制異常flt3(包括致癌驅(qū)動因子突變，如flt3-itd和flt3抗性突變，如flt3的活化環(huán)路殘基(例如，d835、i836、d839和y842)或看門殘基f691中的抗性突變)、異常pim激酶和/或異常clk激酶中的一或多者的方法，其包括使包含異常flt3(包括致癌驅(qū)動因子突變，如flt3-itd和flt3抗性突變，如flt3的活化環(huán)路殘基(例如，d835、i836、d839和y842)或看門殘基f691中的抗性突變)、異常pim激酶和/或異常clk激酶中的一或多者的細胞與有效量的至少一種式(i)到(vi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或與本發(fā)明的至少一種藥物組合物接觸，其中所述接觸為體外、離體或體內(nèi)。

14、本發(fā)明的另外實施例、特征和優(yōu)點將自下列詳細描述和通過實踐本發(fā)明顯然。本發(fā)明的化合物可被描述為下列枚舉條項中任一項的實施例。應(yīng)了解，本文中所述實施例中任一項可在所述實施例不彼此矛盾的程度上結(jié)合本文中所述的任何其它實施例使用。

15、1.一種式i化合物

16、

17、其中

18、環(huán)a為5-到10-元亞雜芳基；

19、環(huán)b為5-到10-元亞雜芳基或c6-c10亞芳基；

20、各l獨立地為-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r6)c(o)-、-c(o)n(r6)-、-n(r6)-、-n(r6)s(o)-、-s(o)n(r6)-、-n(r6)s(o)2-、-s(o)2n(r6)-或-c(r7)(r8)-，限制條件為(l)p不包含o-o、s-o或n-n鍵，并且(l)p到-nr3-的共價連接點不形成-n-n-或-o-n-鍵；

21、當存在時，各r1和r2獨立地為氘、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-os(o)ra、-os(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-os(o)nrarb、-os(o)2nrarb、-nrarb、-nrac(o)rb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nras(o)rb、-nras(o)2rb、-nras(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-prarb、-p(o)rarb、-p(o)2rarb、-p(o)nrarb、-p(o)2nrarb、-p(o)ora、-p(o)2ora、-cn或-no2，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)氘、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)nrcrd、-oc(＝n)nrcrd、-os(o)rc、-os(o)2rc、-os(o)nrcrd、-os(o)2nrcrd、-src、-s(o)rc、-s(o)2rc、-s(o)nrcrd、-s(o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rd、-n(c(o)rc)(c(o)rd)、-nrcc(o)ord、-nrcc(o)nrcrd、-nrcc(＝n)nrcrd、-nrcs(o)rd、-nrcs(o)2rd、-nrcs(o)nrcrd、-nrcs(o)2nrcrd、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-c(＝n)nrcrd、-prcrd、-p(o)rcrd、-p(o)2rcrd、-p(o)nrcrd、-p(o)2nrcrd、-p(o)orc、-p(o)2orc、-cn或-no2取代；

22、r3為h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)氘、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)nrcrd、-oc(＝n)nrcrd、-os(o)rc、-os(o)2rc、-os(o)nrcrd、-os(o)2nrcrd、-src、-s(o)rc、-s(o)2rc、-s(o)nrcrd、-s(o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rd、-n(c(o)rc)(c(o)rd)、-nrcc(o)ord、-nrcc(o)nrcrd、-nrcc(＝n)nrcrd、-nrcs(o)rd、-nrcs(o)2rd、-nrcs(o)nrcrd、-nrcs(o)2nrcrd、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-c(＝n)nrcrd、-prcrd、-p(o)rcrd、-p(o)2rcrd、-p(o)nrcrd、-p(o)2nrcrd、-p(o)orc、-p(o)2orc、-cn或-no2取代；

23、各r4獨立地為氘、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-os(o)ra、-os(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-os(o)nrarb、-os(o)2nrarb、-nrarb、-nrac(o)rb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nras(o)rb、-nras(o)2rb、-nras(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-prarb、-p(o)rarb、-p(o)2rarb、-p(o)nrarb、-p(o)2nrarb、-p(o)ora、-p(o)2ora、-cn或-no2，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基和5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)氘、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-ore、-oc(o)re、-oc(o)nrerf、-os(o)re、-os(o)2re、-os(o)nrerf、-os(o)2nrerf、-sre、-s(o)re、-s(o)2re、-s(o)nrerf、-s(o)2nrerf、-nrerf、-nrec(o)rf、-nrec(o)orf、-nrec(o)nrerf、-nres(o)rf、-nres(o)2rf、-nres(o)nrerf、-nres(o)2nrerf、-c(o)re、-c(o)ore、-c(o)nrerf、-prerf、-p(o)rerf、-p(o)2rerf、-p(o)nrerf、-p(o)2nrerf、-p(o)ore、-p(o)2ore、-cn或-no2取代；

24、r5為h、氘、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-p(o)2rcrd、-p(o)2nrcrd、-p(o)2orc或-s(o)2orc；

25、當存在時，各r6獨立地為h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)-orc、-oc(o)rc、-oc(o)nrcrd、-oc(＝n)nrcrd、-os(o)rc、-os(o)2rc、-os(o)nrcrd、-os(o)2nrcrd、-src、-s(o)rc、-s(o)2rc、-s(o)nrcrd、-s(o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rd、-n(c(o)rc)(c(o)rd)、-nrcc(o)ord、-nrcc(o)nrcrd、-nrcc(＝n)nrcrd、-nrcs(o)rd、-nrcs(o)2rd、-nrcs(o)nrcrd、-nrcs(o)2nrcrd、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-c(＝n)nrcrd、-prcrd、-p(o)rcrd、-p(o)2rcrd、-p(o)nrcrd、-p(o)2nrcrd、-p(o)orc、-p(o)2orc、-cn或-no2取代；

26、各r7和r8獨立地為h、氘、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-os(o)ra、-os(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-os(o)nrarb、-os(o)2nrarb、-nrarb、-nrac(o)rb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nras(o)rb、-nras(o)2rb、-nras(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-prarb、-p(o)rarb、-p(o)2rarb、-p(o)nrarb、-p(o)2nrarb、-p(o)ora、-p(o)2ora、-cn或-no2，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基和5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)氘、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-ore、-oc(o)re、-oc(o)nrerf、-os(o)re、-os(o)2re、-os(o)nrerf、-os(o)2nrerf、-sre、-s(o)re、-s(o)2re、-s(o)nrerf、-s(o)2nrerf、-nrerf、-nrec(o)rf、-nrec(o)orf、-nrec(o)nrerf、-nres(o)rf、-nres(o)2rf、-nres(o)nrerf、-nres(o)2nrerf、-c(o)re、-c(o)ore、-c(o)nrerf、-prerf、-p(o)rerf、-p(o)2rerf、-p(o)nrerf、-p(o)2nrerf、-p(o)ore、-p(o)2ore、-cn或-no2取代；或r7和r8二者與其所連接的碳一起任選地組合以形成c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基，其中r7和r8二者一起時形成的c3-c6環(huán)烷基或3-到7-元雜環(huán)烷基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)-ore、-oc(o)re、-oc(o)nrerf、-os(o)re、-os(o)2re、-os(o)nrerf、-os(o)2nrerf、-sre、-s(o)re、-s(o)2re、-s(o)nrerf、-s(o)2nrerf、-nrerf、-nrec(o)rf、-nrec(o)orf、-nrec(o)nrerf、-nres(o)rf、-nres(o)2rf、-nres(o)nrerf、-nres(o)2nrerf、-c(o)re、-c(o)ore、-c(o)nrerf、-prerf、-p(o)rerf、-p(o)2rerf、-p(o)nrerf、-p(o)2nrerf、-p(o)ore、-p(o)2ore、-cn或-no2取代；

27、各ra、rb、rc、rd、re和rf獨立地選自由h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、c1-c6亞烷基-c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基和c1-c6亞烷基-5-到10-元雜芳基組成的群組，或ra和rb或rc和rd或re和rf與其所連接的原子一起形成3-到7-元雜環(huán)烷基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、c1-c6亞烷基-c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基或c1-c6亞烷基-5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)氘、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-oh、-oc1-c6烷基、-oc(o)-(h或c1-c6烷基)、-oc(o)n(h或c1-c6烷基)2、-oc(o)n(c2-c6亞烷基)、-os(o)-(h或c1-c6烷基)、-os(o)2-(h或c1-c6烷基)、-os(o)n(h或c1-c6烷基)2、-os(o)n(c2-c6亞烷基)、-os(o)2n(h或c1-c6烷基)2、-os(o)2n(c2-c6亞烷基)、-s(h或c1-c6烷基)、-s(o)(h或c1-c6烷基)、-s(o)2(h或c1-c6烷基)、-s(o)n(h或c1-c6烷基)2、-s(o)n(c2-c6亞烷基)、-s(o)2n(h或c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c2-c6亞烷基)、-n(h或c1-c6烷基)2、-n(c2-c6亞烷基)、-n(h或c1-c6烷基)c(o)-(h或c1-c6烷基)、-n(h或c1-c6烷基)c(o)o(h或c1-c6烷基)、-n(h或c1-c6烷基)c(o)n(h或c1-c6烷基)2、-n(h或c1-c6烷基)c(o)n(c2-c6亞烷基)、-n(h或c1-c6烷基)s(o)-(h或c1-c6烷基)、-n(h或c1-c6烷基)s(o)2(h或c1-c6烷基)、-n(h或c1-c6烷基)s(o)n(h或c1-c6烷基)2、-n(h或c1-c6烷基)s(o)n(c2-c6亞烷基)、-n(h或c1-c6烷基)s(o)2n(h或c1-c6烷基)2、-n(h或c1-c6烷基)s(o)2n(c2-c6亞烷基)、-c(o)-(h或c1-c6烷基)、-c(o)o(h或c1-c6烷基)、-c(o)n(c2-c6亞烷基)、-p(h或c1

28、-c6烷基)2、-p(c2-c6亞烷基)、-p(o)(h或c1-c6烷基)2、-p(o)(c2-c6亞烷基)、-p(o)2(h或c1-c6烷基)2、-p(o)2(c2-c6亞烷基)、-p(o)n(h或c1-c6烷基)2、-p(o)n(c2-c6亞烷基)、-p(o)2n(h或c1-c6烷基)2、-p(o)2n(c2-c6亞烷基)、-p(o)o(h或c1-c6烷基)、-p(o)2o(h或c1-c6烷基)、-cn或-no2取代；

29、m為0、1、2或3；

30、n為0、1、2、3或4；

31、p為3、4、5、6或7；并且

32、q為0、1或2

33、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

34、2.一種式i化合物

35、

36、其中

37、環(huán)a為5-到10-元亞雜芳基；

38、環(huán)b為5-到10-元亞雜芳基或c6-c10亞芳基；

39、各l獨立地為-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(r6)c(o)-、-c(o)n(r6)-、-n(r6)-、-n(r6)s(o)-、-s(o)n(r6)-、-n(r6)s(o)2-、-s(o)2n(r6)-或-c(r7)(r8)-，限制條件為(l)p不包含o-o、s-o或n-n鍵，并且(l)p到-nr3-的共價連接點不形成-n-n-或-o-n-鍵；

40、當存在時，各r1和r2獨立地為氘、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-os(o)ra、-os(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-os(o)nrarb、-os(o)2nrarb、-nrarb、-nrac(o)rb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nras(o)rb、-nras(o)2rb、-nras(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-prarb、-p(o)rarb、-p(o)2rarb、-p(o)nrarb、-p(o)2nrarb、-p(o)ora、-p(o)2ora、-cn或-no2，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)氘、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-orc、-oc(o)rc、-oc(o)nrcrd、-oc(＝n)nrcrd、-os(o)rc、-os(o)2rc、-os(o)nrcrd、-os(o)2nrcrd、-src、-s(o)rc、-s(o)2rc、-s(o)nrcrd、-s(o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rd、-n(c(o)rc)(c(o)rd)、-nrcc(o)ord、-nrcc(o)nrcrd、-nrcc(＝n)nrcrd、-nrcs(o)rd、-nrcs(o)2rd、-nrcs(o)nrcrd、-nrcs(o)2nrcrd、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-c(＝n)nrcrd、-prcrd、-p(o)rcrd、-p(o)2rcrd、-p(o)nrcrd、-p(o)2nrcrd、-p(o)orc、-p(o)2orc、-cn或-no2取代；

41、r3為h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)-orc、-oc(o)rc、-oc(o)nrcrd、-oc(＝n)nrcrd、-os(o)rc、-os(o)2rc、-os(o)nrcrd、-os(o)2nrcrd、-src、-s(o)rc、-s(o)2rc、-s(o)nrcrd、-s(o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rd、-n(c(o)rc)(c(o)rd)、-nrcc(o)ord、-nrcc(o)nrcrd、-nrcc(＝n)nrcrd、-nrcs(o)rd、-nrcs(o)2rd、-nrcs(o)nrcrd、-nrcs(o)2nrcrd、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-c(＝n)nrcrd、-prcrd、-p(o)rcrd、-p(o)2rcrd、-p(o)nrcrd、-p(o)2nrcrd、-p(o)orc、-p(o)2orc、-cn或-no2取代；

42、各r4獨立地為氘、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-os(o)ra、-os(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-os(o)nrarb、-os(o)2nrarb、-nrarb、-nrac(o)rb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nras(o)rb、-nras(o)2rb、-nras(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-prarb、-p(o)rarb、-p(o)2rarb、-p(o)nrarb、-p(o)2nrarb、-p(o)ora、-p(o)2ora、-cn或-no2，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基和5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)氘、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-ore、-oc(o)re、-oc(o)nrerf、-os(o)re、-os(o)2re、-os(o)nrerf、-os(o)2nrerf、-sre、-s(o)re、-s(o)2re、-s(o)nrerf、-s(o)2nrerf、-nrerf、-nrec(o)rf、-nrec(o)orf、-nrec(o)nrerf、-nres(o)rf、-nres(o)2rf、-nres(o)nrerf、-nres(o)2nrerf、-c(o)re、-c(o)ore、-c(o)nrerf、-prerf、-p(o)rerf、-p(o)2rerf、-p(o)nrerf、-p(o)2nrerf、-p(o)ore、-p(o)2ore、-cn或-no2取代；

43、r5為h、氘、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-p(o)2rcrd、-p(o)2nrcrd、-p(o)2orc或-s(o)2orc；

44、當存在時，各r6獨立地為h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基或5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)-orc、-oc(o)rc、-oc(o)nrcrd、-oc(＝n)nrcrd、-os(o)rc、-os(o)2rc、-os(o)nrcrd、-os(o)2nrcrd、-src、-s(o)rc、-s(o)2rc、-s(o)nrcrd、-s(o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcc(o)rd、-n(c(o)rc)(c(o)rd)、-nrcc(o)ord、-nrcc(o)nrcrd、-nrcc(＝n)nrcrd、-nrcs(o)rd、-nrcs(o)2rd、-nrcs(o)nrcrd、-nrcs(o)2nrcrd、-c(o)rc、-c(o)orc、-c(o)nrcrd、-c(＝n)nrcrd、-prcrd、-p(o)rcrd、-p(o)2rcrd、-p(o)nrcrd、-p(o)2nrcrd、-p(o)orc、-p(o)2orc、-cn或-no2取代；

45、各r7和r8獨立地為h、氘、鹵素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基、-ora、-oc(o)ra、-oc(o)nrarb、-os(o)ra、-os(o)2ra、-sra、-s(o)ra、-s(o)2ra、-s(o)nrarb、-s(o)2nrarb、-os(o)nrarb、-os(o)2nrarb、-nrarb、-nrac(o)rb、-nrac(o)orb、-nrac(o)nrarb、-nras(o)rb、-nras(o)2rb、-nras(o)nrarb、-nras(o)2nrarb、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)nrarb、-prarb、-p(o)rarb、-p(o)2rarb、-p(o)nrarb、-p(o)2nrarb、-p(o)ora、-p(o)2ora、-cn或-no2，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基和5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)氘、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-ore、-oc(o)re、-oc(o)nrerf、-os(o)re、-os(o)2re、-os(o)nrerf、-os(o)2nrerf、-sre、-s(o)re、-s(o)2re、-s(o)nrerf、-s(o)2nrerf、-nrerf、-nrec(o)rf、-nrec(o)orf、-nrec(o)nrerf、-nres(o)rf、-nres(o)2rf、-nres(o)nrerf、-nres(o)2nrerf、-c(o)re、-c(o)ore、-c(o)nrerf、-prerf、-p(o)rerf、-p(o)2rerf、-p(o)nrerf、-p(o)2nrerf、-p(o)ore、-p(o)2ore、-cn或-no2取代；或r7和r8二者與其所連接的碳一起任選地組合以形成c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基，其中r7和r8二者一起時形成的c3-c6環(huán)烷基或3-到7-元雜環(huán)烷基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)-ore、-oc(o)re、-oc(o)nrerf、-os(o)re、-os(o)2re、-os(o)nrerf、-os(o)2nrerf、-sre、-s(o)re、-s(o)2re、-s(o)nrerf、-s(o)2nrerf、-nrerf、-nrec(o)rf、-nrec(o)orf、-nrec(o)nrerf、-nres(o)rf、-nres(o)2rf、-nres(o)nrerf、-nres(o)2nrerf、-c(o)re、-c(o)ore、-c(o)nrerf、-prerf、-p(o)rerf、-p(o)2rerf、-p(o)nrerf、-p(o)2nrerf、-p(o)ore、-p(o)2ore、-cn或-no2取代；

46、各ra、rb、rc、rd、re和rf獨立地選自由h、氘、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、c1-c6亞烷基-c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基和c1-c6亞烷基-5-到10-元雜芳基組成的群，或ra和rb或rc和rd或re和rf與其所連接的原子一起形成3-到7-元雜環(huán)烷基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、3-到7-元雜環(huán)烷基、c6-c10芳基、c1-c6亞烷基-c6-c10芳基、5-到10-元雜芳基或c1-c6亞烷基-5-到10-元雜芳基中的各氫原子獨立地任選地經(jīng)氘、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵烷基、-oh、-oc1-c6烷基、-oc(o)-(h或c1-c6烷基)、-oc(o)n(h或c1-c6烷基)2、-oc(o)n(c2-c6亞烷基)、-os(o)-(h或c1-c6烷基)、-os(o)2-(h或c1-c6烷基)、-os(o)n(h或c1-c6烷基)2、-os(o)n(c2-c6亞烷基)、-os(o)2n(h或c1-c6烷基)2、-os(o)2n(c2-c6亞烷基)、-s(h或c1-c6烷基)、-s(o)(h或c1-c6烷基)、-s(o)2(h或c1-c6烷基)、-s(o)n(h或c1-c6烷基)2、-s(o)n(c2-c6亞烷基)、-s(o)2n(h或c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c2-c6亞烷基)、-n(h或c1-c6烷基)2、-n(c2-c6亞烷基)、-n(h或c1-c6烷基)c(o)-(h或c1-c6烷基)、-n(h或c1-c6烷基)c(o)o(h或c1-c6烷基)、-n(h或c1-c6烷基)c(o)n(h或c1-c6烷基)2、-n(h或c1-c6烷基)c(o)n(c2-c6亞烷基)、-n(h或c1-c6烷基)s(o)-(h或c1-c6烷基)、-n(h或c1-c6烷基)s(o)2(h或c1-c6烷基)、-n(h或c1-c6烷基)s(o)n(h或c1-c6烷基)2、-n(h或c1-c6烷基)s(o)n(c2-c6亞烷基)、-n(h或c1-c6烷基)s(o)2n(h或c1-c6烷基)2、-n(h或c1-c6烷基)s(o)2n(c2-c6亞烷基)、-c(o)-(h或c1-c6烷基)、-c(o)o(h或c1-c6烷基)、-c(o)n(c2-c6亞烷基)、-p(h或c1-c6烷基)2、-p(c2-c6亞烷基)、-p(o)(h或c1-c6烷基)2、-p(o)(c2-c6亞烷基)、-p(o)2(h或c1-c6烷基)2、-p(o)2(c2-c6亞烷基)、-p(o)n(h或c1-c6烷基)2、-p(o)n(c2-c6亞烷基)、-p(o)2n(h或c1-c6烷基)2、-p(o)2n(c2-c6亞烷基)、-p(o)o(h或c1-c6烷基)、-p(o)2o(h或c1-c6烷基)、-cn或-no2取代；

47、m為0、1、2或3；

48、n為0、1、2、3或4；

49、p為3、4、5、6或7；并且

50、q為0、1或2

51、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

52、3.如條項1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有式ii

53、

54、其中任選地為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵，并且環(huán)a為5-元亞雜芳基。

55、4.如條項1、2或3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有式iii

56、

57、其中

58、x1、x2和x3各獨立地為-o-、-s-、＝c(h)-、＝c(r1)-、-n(h)-、-n(r1)-或＝n-且環(huán)a為5-元亞雜芳基，限制條件為x1、x2和x3中的至少一者非＝c(h)-或＝c(r1)-；并且

59、任選地為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵。

60、5.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a為選自由以下組成的群組的5-元亞雜芳基：

61、

62、其中各表示共價連接點。

63、6.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a為選自由以下組成的群組的5-元亞雜芳基：

64、

65、其中各表示共價連接點。

66、7.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a為選自由以下組成的群組的5-元亞雜芳基：

67、

68、其中各表示共價連接點。

69、8.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b為c6-c10亞芳基，并且n為0、1或2。

70、9.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b為亞苯基，并且n為0、1或2。

71、10.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b為亞苯基，并且n為0或1。

72、11.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b為亞苯基，n為1，并且r2為甲基、乙基、f、cl或br。

73、12.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b為

74、

75、其中各表示共價連接點。

76、13.如條項1到7中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b為5-到10-元亞雜芳基。

77、14.如條項1到7或13中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b為選自由以下組成的群組的5-元亞雜芳基：

78、

79、其中各表示共價連接點。

80、15.如條項1到7、13或14中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)b為選自由以下組成的群組的5-元亞雜芳基：

81、

82、其中各表示共價連接點。

83、16.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3為h或甲基。

84、17.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4為h或甲基。

85、18.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r5為h。

86、19.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各l獨立地為-c(r7)(r8)-、-c(o)-、-o-或-n(r6)-，限制條件為(l)p不包含-o-o或-o-n(r6)-鍵，并且(l)p到-nr3-的共價連接點不形成-n-n-或-o-n-鍵。

87、20.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-(l)p-為-(cr7r8)c(o)n(r6)-(cr7r8)2-、-(cr7r8)n(r6)c(o)-(cr7r8)2-、-n(r6)-c(o)(cr7r8)2o(cr7r8)2-、-cr7r8o(cr7r8)2o-(cr7r8)2、-o(cr7r8)2o(cr7r8)2-、-cr7r8o-cr7r8-c(o)n(r6)-(cr7r8)2-、-(cr7r8)3o(cr7r8)2-、-(cr7r8)2o(cr7r8)3-、-cr7r8-n(r6)-(cr7r8)2-、-cr7r8-n(r6)-(cr7r8)3-、-o(cr7r8)2o(cr7r8)3-、-(cr7r8)2-n(r6)-(cr7r8)3-、-(cr7r8)2-n(r6)-(cr7r8)2-、-o-(cr7r8)2-、-o-(cr7r8)3-或-o-(cr7r8)4-。

88、21.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6為h或甲基。

89、22.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各r7和r8為h。

90、23.如前述條項中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-(l)p-為-ch2n(h)-(ch2)2-、-ch2n(ch3)-(ch2)2-、-o(ch2)2-、-och(ch3)ch2-、-o(ch2)3-、-o(ch2)4-和-o(ch2)2o(ch2)2-。

91、24.如條項1的化合物，其選自由以下組成的群組：

92、

93、

94、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

95、25.一種藥物組合物，其包含如前述條項中任一項的化合物和任選的一或多種賦形劑。

96、26.一種治療個體的疾病的方法，其包括施用治療上有效量的如條項1到24中任一項的化合物或如條項25的藥物組合物。

97、27.如條項1到24中任一項的化合物，其用于治療個體的疾病的方法中。

98、28.一種如條項1到24中任一項的化合物在制造用于治療個體的疾病的藥劑中的用途。