本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥?，尤其涉及一種用于腫瘤放療的增敏劑和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、惡性腫瘤在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類的生存健康。放射治療是一種使用放射線或放射性物質(zhì)來(lái)治療癌癥和其他疾病的治療方法。然而，由于實(shí)體腫瘤內(nèi)部普遍存在的缺氧環(huán)境，導(dǎo)致乏氧腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療產(chǎn)生耐受性，這意味著放療對(duì)病人治療有效性的降低和隨之而來(lái)的輻照劑量增大導(dǎo)致的預(yù)后不良。

2、針對(duì)腫瘤細(xì)胞放射抵抗性強(qiáng)的問(wèn)題，通常會(huì)采用放療增敏劑來(lái)提高放射治療的有效性?，F(xiàn)有常用的放療增敏劑有馬藺子素、甘氨雙唑鈉和nbtxr3，這些藥物都存在較為顯著的缺點(diǎn)。例如，馬藺子素和甘氨雙唑鈉均通過(guò)靜脈或者口服給藥，使得藥物的使用效率降低，且兩者對(duì)身體的毒副作用較大，同時(shí)還需要在放療期間一直服用，進(jìn)一步加大了對(duì)患者身體的傷害；而nbtxr3?中的氧化鉿在體內(nèi)無(wú)法代謝、降解，無(wú)法實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的靶向，對(duì)正常細(xì)胞也有一定毒性，且nbtxr3的價(jià)格較高。最近的研究揭示了各種金屬離子對(duì)細(xì)胞死亡的影響，包括鐵死亡（fe2+）、銅死亡（cu+）、cgas-sting?信號(hào)傳導(dǎo)（zn2+，mn2+），表明腫瘤的輻射耐受性可能可以通過(guò)金屬介導(dǎo)的途徑改變。其中，細(xì)胞焦亡作為一種細(xì)胞死亡新機(jī)制越來(lái)越受到關(guān)注。焦亡是一種以細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放的程序性細(xì)胞死亡方式，主要依賴于炎性半胱天冬氨酸（caspase）對(duì)gasdermin蛋白的激活。而乏氧條件由于高表達(dá)的?gasdermin?c蛋白，誘導(dǎo)乏氧細(xì)胞以?gasdermin?c介導(dǎo)的焦亡是提高輻射耐受細(xì)胞的放療敏感性的可能解決方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種用于腫瘤放療的增敏劑和應(yīng)用，用以解決現(xiàn)有用于腫瘤放療的增敏劑存在效率低、毒副作用大、價(jià)格高等問(wèn)題。?本發(fā)明用于腫瘤放療的增敏劑基于含鈷多金屬氧酸鹽的水合物，能實(shí)現(xiàn)乏氧腫瘤靶向和放療增敏的應(yīng)用。

2、根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供一種用于腫瘤放療的增敏劑，包括含鈷多金屬氧酸鹽的水合物。

3、本發(fā)明一種用于腫瘤放療的增敏劑包括含鈷多金屬氧酸鹽的水合物，含鈷多金屬氧酸鹽在體內(nèi)可代謝，無(wú)副作用，且性價(jià)比高。含鈷多金屬氧酸鹽中的其他高原子序數(shù)金屬（如鎢）可以增強(qiáng)局部腫瘤輻射劑量，鈷金屬可通過(guò)x-射線從增敏劑中釋放，誘導(dǎo)乏氧腫瘤細(xì)胞焦亡，進(jìn)而增加乏氧輻照耐受的腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。

4、需要說(shuō)明的是，含鈷多金屬氧酸鹽可以是任意一種能產(chǎn)生鈷離子的鹽類物質(zhì)。

5、進(jìn)一步地，所述含鈷多金屬氧酸鹽的水合物的分子式為：aa[cob(xzmxoyhc)]?,?其中，x為s、p、ge或si中的一種或多種，?m?為?w、v或mo中的一種或多種，a為na、k、li或nh4中的一種或多種，?a=1-20，b=1-8，c=1-200，x=10-60，y=1-200，z=1-4。含鈷多金屬氧酸鹽的水合物中，m作為高原子序數(shù)金屬，起到物理增敏的作用，以co激活焦亡為核心，m作為輔助效果。

6、進(jìn)一步地，a=5-15，b=1-5，c=50-150，x=15-20，y=100-150，z=1-3。

7、進(jìn)一步地，所述含鈷多金屬氧酸鹽的水合物的分子式為co4na10o118h100p2w18，其晶體結(jié)構(gòu)由α異構(gòu)體[pw9o34]9-聚氧陰離子和配位于所述聚氧陰離子之間的四個(gè)共面coo6八面體組成。這種特定的分子結(jié)構(gòu)以co離子為核心，在射線輻照條件下可以實(shí)現(xiàn)可控釋放co離子，并利用高原子序數(shù)金屬，進(jìn)一步提高放療增敏的效果。

8、進(jìn)一步地，本發(fā)明的含鈷多金屬氧酸鹽的水合物可以通過(guò)溶液法、水熱法、水煮法、氣相法或共沉淀法制備而成。上述的制備方法簡(jiǎn)單易行，條件溫和，可控性好，易于實(shí)施和推廣。

9、在一些具體實(shí)施例中，所述含鈷多金屬氧酸鹽的水合物的制備方法如下：

10、（1）制備前體物b-na8hpw9o34(b-pw9)

11、稱取二水鎢酸鈉溶于蒸餾水中，在攪拌狀態(tài)過(guò)程中加入85%的磷酸，充分?jǐn)嚢韬蠹尤氡姿幔ɑ衔镔|(zhì)量和濃度可以按照比例更改）。在加入冰醋酸的過(guò)程中溶液逐漸變得渾濁濃稠，最后出現(xiàn)大量白色沉淀a-pw9。隨后過(guò)濾沉淀，在室溫下放置至少?24?h?后，在140℃的烘箱中烘干得到?b-pw9。以上各組分可以按照比例調(diào)節(jié)。其中，二水鎢酸鈉、磷酸和冰醋酸的摩爾比可以為（10-20）：1：（10-20）。在一些具體實(shí)施例中，二水鎢酸鈉、磷酸和冰醋酸的摩爾比可以為14：1：15。

12、（2）制備na10[(pw9o34)2co4(h2o)2]?nh2o（n=1-100）

13、將co(no3)2·6h2o溶解于水中，并加入b-pw9，攪拌加熱至溶液從紫色變到酒紅色，并加入206?g?nacl?（化合物質(zhì)量和濃度可以按照比例更改）。最后冷卻至室溫，緩慢結(jié)晶，獲得na10[(pw9o34)2co4(h2o)2]?nh2o?(pwco)。以上各組分可以按照比例調(diào)節(jié)。

14、其中，co(no3)2·6h2o?和b-pw9的摩爾比可以為（1-3）：1。在一些具體實(shí)施例中，co(no3)2·6h2o?和b-pw9的摩爾比為2：1。

15、co(no3)2·6h2o?和nacl的摩爾比可以為1：（20-30）。在一些具體實(shí)施例中，co(no3)2·6h2o?和nacl的摩爾比為1:24.5。

16、進(jìn)一步地，所述含鈷多金屬氧酸鹽的水合物的粒徑為1-1000nm，例如，可以為1nm、10nm、50nm、100nm、300nm、500nm、800nm或1000nm等，優(yōu)選為1-3nm。

17、為了實(shí)際的應(yīng)用需求，進(jìn)一步地，所述用于腫瘤放療的增敏劑的劑型包括粉劑型、溶液劑型、乳液劑型或脂質(zhì)體劑型。

18、進(jìn)一步地，所述用于腫瘤放療的增敏劑還包括等滲溶液，所述等滲溶液為氯化鈉溶液、葡萄糖溶液或磷酸鹽緩沖溶液。

19、上述方案中，本發(fā)明的用于腫瘤放療的增敏劑還包括等滲溶液，通過(guò)將含鈷多金屬氧酸鹽的水合物溶于等滲溶液中后注射使用，可以維持細(xì)胞內(nèi)外液體透壓的平衡，使水分和電解質(zhì)進(jìn)入血液，從而維持機(jī)體的正常生理功能。

20、進(jìn)一步地，所述氯化鈉溶液的濃度為0.5-1w/v%，優(yōu)選為0.9w/v%；所述葡萄糖溶液的濃度為3-8w/v%，優(yōu)選為5w/v%；所述磷酸鹽緩沖溶液的濃度為0.005-0.015m，優(yōu)選為0.01m。

21、為了達(dá)到更好的放療增敏效果，進(jìn)一步地，所述用于腫瘤放療的增敏劑中，所述含鈷多金屬氧酸鹽的水合物的濃度為5-30mg/ml。

22、根據(jù)本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明還提供上述的用于腫瘤放療的增敏劑在制備腫瘤放療藥物中的應(yīng)用。

23、進(jìn)一步地，所述用于腫瘤放療的增敏劑用于實(shí)體腫瘤外照射放療增敏或者近距離放療增敏。

24、和/或，所述用于腫瘤放療的增敏劑用于首程放療或者再程放療的腫瘤的放療增敏。

25、和/或，所述用于腫瘤放療的增敏劑與臨床腫瘤手術(shù)、化療及免疫治療方法中的一種或多種聯(lián)合使用。

26、進(jìn)一步地，所述用于腫瘤放療的增敏劑可以在放射治療期間中的任何時(shí)間點(diǎn)使用，例如作為新輔助劑（在癌癥手術(shù)前）或作為輔助劑（手術(shù)后）施用，也可用于不能通過(guò)手術(shù)切除的晚期腫瘤。

27、優(yōu)選地，本發(fā)明的腫瘤放療適用于多種類型腫瘤的放射治療，對(duì)不同的腫瘤均有良好的放療增敏效果，使得腫瘤體積明顯減小。該腫瘤可以包括皮膚惡性腫瘤（皮膚癌）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、頭頸部腫瘤、肺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤、男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤、腎上腺和腹膜后腫瘤、骨和軟組織肉瘤（不論其部位）、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、兒童腫瘤中的一種或多種。

28、進(jìn)一步地，皮膚癌包括與艾滋病相關(guān)的惡性腫瘤、黑色素瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括與大腦、腦干、小腦、垂體、椎管、眼睛、眼眶相關(guān)的腫瘤；胃腸道腫瘤包括肝癌和肝膽道癌、結(jié)腸癌、直腸癌和肛門癌、胃癌、胰腺癌、食管癌；男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤包括前列腺癌、睪丸癌、陰莖癌和尿道癌；婦科腫瘤包括子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、陰道癌和外陰癌等；兒童腫瘤包括威爾姆瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或尤因肉瘤。

29、本發(fā)明的腫瘤放療適用于針對(duì)原發(fā)性腫瘤或繼發(fā)性侵襲、局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)的治療，以及在預(yù)防的背景下，以避免繼發(fā)性惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，例如來(lái)自黑素瘤、肺癌、腎癌、乳腺癌等的侵襲（轉(zhuǎn)移）。

30、優(yōu)選地，本發(fā)明的腫瘤放療為輻射放療，其中輻射是指電離輻射，包括x射線、α射線、β射線、γ射線、電子束、中子束、離子束、放射性同位素等引起的輻射。x射線是特別優(yōu)選的激發(fā)源；輻射電壓通常為約2kev至25000kev，進(jìn)一步為約2kev至6000kev（直線加速器源），再進(jìn)一步為約2kev至1500kev（例如鈷60源）。x射線的射線輻射計(jì)量可以為1-80gy。

31、優(yōu)選地，本發(fā)明的腫瘤放療適用于生物體，特別是哺乳動(dòng)物的腫瘤放射治療，該哺乳動(dòng)物可以是人或小鼠。

32、本發(fā)明提供的一種用于腫瘤放療的增敏劑包括含鈷多金屬氧酸鹽的水合物，含鈷多金屬氧酸鹽在體內(nèi)可代謝，無(wú)副作用。含鈷多金屬氧酸鹽中的高原子序數(shù)金屬（如鎢）可以增強(qiáng)局部腫瘤輻射劑量，鈷金屬可通過(guò)x-射線從增敏劑中釋放，誘導(dǎo)乏氧腫瘤細(xì)胞焦亡，進(jìn)而增加乏氧輻照耐受的腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。