本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種荷葉堿脂質(zhì)體乳液、制備方法、及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、荷葉堿是存在于荷葉中的一種阿樸啡類生物堿，具有降血脂、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)糖代謝、抗精神病、減肥等多種藥理活性。此外，研究表明荷葉堿還具有抗乙酰膽堿酯酶的活性，不僅可以開發(fā)為抗ad的藥物，而且可以作為抑制劑調(diào)節(jié)ache活性來治療皮膚色素沉著。表面荷葉堿在生物體內(nèi)具有溶解性低、消除速率快，生物利用度低的特點，一定程度上限制了荷葉生物堿的開發(fā)利用。脂質(zhì)體是一種封閉囊泡，由磷脂、膽固醇等脂類材料組成，具有與細(xì)胞膜類似的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)和增強(qiáng)藥物皮膚滲透性的潛力。目前常用的脂質(zhì)體制備方法有乙醇注入法、薄膜分散法、高壓均質(zhì)法、冷凍干燥法等，存在制備工藝過于繁瑣、生產(chǎn)成本過高、有機(jī)溶劑用量大、難以規(guī)?；苽涞热秉c。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明首次以蔗糖/氯化鈉固相粒子為載體，通過浸漬成膜法使蔗糖/氯化鈉固相粒子與包裹材料結(jié)合制備得到空載脂質(zhì)體，并包覆藥物荷葉堿，制備得到荷葉堿脂質(zhì)體乳液。本發(fā)明所提供的制備方法工藝簡單；原料來源廣泛、綠色環(huán)保，不影響活性成分的生物活性；制備過程條件溫和、無需特殊設(shè)備，不改變?nèi)芤簆h值，適合經(jīng)皮經(jīng)口給藥；有機(jī)溶劑用量少、包封率高、易于規(guī)?；苽?。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種荷葉堿脂質(zhì)體乳液的制備方法，包括：

3、(a)將包裹材料加入無水乙醇中，配制包裹材料溶液；

4、(b)將固相粒子浸漬于包裹材料溶液中，去除無水乙醇，固相粒子與包裹材料結(jié)合得到空載脂質(zhì)體；

5、(c)將空載脂質(zhì)體與荷葉堿溶液混合得到荷葉堿脂質(zhì)體乳液。

6、所述固相粒子為蔗糖、氯化鈉中的一種。

7、其中，所述包裹材料為卵磷脂、卵磷脂-膽固醇中的一種。

8、所述固相粒子利用其巨大的比表面積，使包裹材料溶液在固相粒子表面揮發(fā)形成薄膜。

9、所述固相粒子的粒徑為150～1250μm。當(dāng)粒徑過大時，比表面積減小，薄膜厚度過大，包封率過低；當(dāng)粒徑過小時，薄膜厚度過小，容易破裂。

10、優(yōu)選的，所述氯化鈉固相粒子的粒徑為600～700μm；

11、優(yōu)選的，所述蔗糖固相粒子的粒徑為300～900μm。

12、步驟(b)中，所述無水乙醇的去除方式包括水浴揮干、吹干、室溫靜置中的一種；

13、所述水浴揮干包括常壓水浴揮干、減壓水浴揮干。

14、步驟(c)中，所述空載脂質(zhì)體與荷葉堿溶液的混合方式包括：渦旋震蕩、振搖、超聲；

15、所述包裹材料溶液中包裹材料的濃度為0.1～0.2g/ml；優(yōu)選為0.2g/ml；

16、所述固相粒子與包裹材料質(zhì)量比為(1.3～2.6):1；優(yōu)選為(2.08～2.6)：1。

17、所述荷葉堿溶液的溶劑為水，濃度為0.1～2mg/ml；

18、更優(yōu)選的，當(dāng)固相粒子為蔗糖時，所述荷葉堿溶液的濃度為0.3～0.6mg/ml；

19、當(dāng)固相粒子為氯化鈉時，所述荷葉堿溶液的濃度為0.6～2mg/ml。

20、所述的荷葉堿藥物與卵磷脂質(zhì)量比為(5.5～8.6)：100。

21、現(xiàn)有技術(shù)中常用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，制備過程中需旋蒸去除溶劑，使旋蒸瓶瓶壁形成薄膜，從而得到脂質(zhì)體，然而，旋蒸瓶比表面積小、溶劑蒸發(fā)后期溶液濃度過大，導(dǎo)致旋蒸瓶內(nèi)表面薄膜厚度差異大，從而導(dǎo)致后形成的脂質(zhì)體粒子粒徑分布寬。而本發(fā)明中，固相粒子比表面積大，包裹材料在固相粒子表面成膜時間、成膜速率相近，因此，固相粒子表面薄膜厚度均勻且厚度極薄，可在快速包封藥物的同時大幅提高載藥量。

22、傳統(tǒng)的旋蒸噴霧法中，由于噴出的小霧滴在固相微粒表面形成厚度不均勻、且不連續(xù)的斑點，以及包裹材料自身形成的微球，影響了載藥率，且形成的脂質(zhì)體粒子粒徑大且分散，通常微米以上。而本發(fā)明中通過固相粒子浸漬成膜法，采用高濃度的包裹材料溶液，使固相粒子表面的包裹材料溶液不僅能夠快速揮干成膜，而且大幅減少了包裹材料溶液和溶劑用量，提高了載藥率，形成的脂質(zhì)體粒子粒徑更小且均一，通常比傳統(tǒng)旋蒸噴霧法制備的粒徑小10倍左右。

23、本發(fā)明無需將荷葉堿藥物用無水乙醇進(jìn)行溶解，而是將無水乙醇去除后制得空載脂質(zhì)體，再與荷葉堿溶液混合，一方面減少了無水乙醇對荷葉堿藥物的影響，另一方面減少了由于去除無水乙醇而產(chǎn)生的受熱時間，極大程度的避免了受熱對荷葉堿藥物穩(wěn)定性的影響。

24、另外，本發(fā)明先制備得到空載脂質(zhì)體后再與荷葉堿藥物溶液進(jìn)行混合得到荷葉堿脂質(zhì)體乳液，在應(yīng)用過程中，可先制備得到空載脂質(zhì)體，所述荷葉堿脂質(zhì)體乳液可現(xiàn)用現(xiàn)配，無需考慮存儲、運輸條件對荷葉堿藥物的影響。

25、本發(fā)明還提供了一種采用上述制備方法制備得到的荷葉堿脂質(zhì)體乳液，所述荷葉堿脂質(zhì)體乳液48h透過率不低于38％；

26、所述荷葉堿脂質(zhì)體乳液的包封率為58.9％～100％；

27、進(jìn)一步的，所述荷葉堿脂質(zhì)體乳液通過hplc-超濾離心法測量包封率。

28、所述超濾離心轉(zhuǎn)速在6000～12000rpm，離心時間為10～20min。

29、整粒后，所述荷葉堿脂質(zhì)體的粒徑為90～230.1nm，聚集度指數(shù)(pdi)為0.176～0.329。

30、所述荷葉堿脂質(zhì)體采用的整粒方法為超聲、剪切、均質(zhì)、擠出四種中的一種，優(yōu)選為擠出，更優(yōu)選為微濾擠出。

31、本發(fā)明還提供了一種采用上述制備方法制備得到荷葉堿脂質(zhì)體乳液在制備抗ad、減肥藥物中的應(yīng)用。

32、當(dāng)固相粒子為蔗糖時，所述荷葉堿脂質(zhì)體乳液可以制成口服乳液。

33、當(dāng)固相粒子為氯化鈉時，所述荷葉堿脂質(zhì)體乳液可以制成注射劑。

34、所述荷葉堿脂質(zhì)體乳液不包含有機(jī)溶劑，無需干燥，減少了干燥對脂質(zhì)體穩(wěn)定性的影響。

35、本發(fā)明還提供了一種采用上述制備方法制備得到荷葉堿脂質(zhì)體乳液在制備祛斑美白化妝品中的應(yīng)用。

36、有益效果：

37、1、本發(fā)明首次采用浸漬成膜法，以蔗糖/氯化鈉固相粒子為載體，與包裹材料結(jié)合，制備的到空載脂質(zhì)體，并通過包覆荷葉堿，制得荷葉堿脂質(zhì)體，制備工藝簡單、有機(jī)溶劑用量少、易于大規(guī)?；苽?，本發(fā)明無水乙醇的用量約為現(xiàn)有技術(shù)的10％。

38、2、本發(fā)明采用固相粒子作為載體，不僅來源廣泛、綠色環(huán)保，同時還不影響活性成分的生物活性。

39、3、本發(fā)明所提供的荷葉堿脂質(zhì)體呈類球形，粒徑分布范圍窄且粒徑均勻，具有良好的穩(wěn)定性、包封率。

40、4、本發(fā)明采用固相粒子作為載體，制備荷葉堿脂質(zhì)體，不改變?nèi)橐簆h值，可經(jīng)皮經(jīng)口給藥，提高了荷葉堿在人體內(nèi)的生物利用度和穩(wěn)定性。

技術(shù)特征：

1.一種荷葉堿脂質(zhì)體乳液的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的荷葉堿脂質(zhì)體乳液的制備方法，其特征在于，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的荷葉堿脂質(zhì)體乳液的制備方法，其特征在于，

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的荷葉堿脂質(zhì)體乳液的制備方法，其特征在于，

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的荷葉堿脂質(zhì)體乳液的制備方法，其特征在于，

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的荷葉堿脂質(zhì)體乳液的制備方法，其特征在于，

7.一種如權(quán)利要求1所述的制備方法制備得到的荷葉堿脂質(zhì)體乳液，其特征在于，

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的荷葉堿脂質(zhì)體乳液，其特征在于，

9.一種如權(quán)利要求1～6任一項所述的制備方法制備得到荷葉堿脂質(zhì)體乳液或權(quán)利要求7～8任一項所述的荷葉堿脂質(zhì)體乳液在制備抗ad、減肥藥物中的應(yīng)用，其特征在于，

10.一種如權(quán)利要求1～6任一項所述的制備方法制備得到荷葉堿脂質(zhì)體乳液或權(quán)利要求7～8任一項所述的荷葉堿脂質(zhì)體乳液在制備祛斑美白化妝品中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種荷葉堿脂質(zhì)體乳液、制備方法及其應(yīng)用，通過浸漬成膜法使蔗糖/氯化鈉固相粒子與包裹材料結(jié)合制備得到空載脂質(zhì)體，并包覆藥物荷葉堿，制備得到荷葉堿脂質(zhì)體乳液。本發(fā)明所提供的制備方法工藝簡單；原料來源廣泛、綠色環(huán)保，不影響活性成分的生物活性；制備過程條件溫和、無需特殊設(shè)備，不改變?nèi)芤簆H值，適合經(jīng)皮經(jīng)口給藥；有機(jī)溶劑用量少、包封率高、易于規(guī)?；苽?。

技術(shù)研發(fā)人員：魏英勤,李希金,楊素珍,王曉娜,班青,王曉,許靜,房海燕
受保護(hù)的技術(shù)使用者：齊魯工業(yè)大學(xué)（山東省科學(xué)院）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8