本發(fā)明屬于藥物制備，具體涉及一種該改進型蛋白琥珀酸鐵及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、蛋白琥珀酸鐵(iron?protein?succinylate，簡稱isp)是一種多肽類蛋白補鐵藥物，自上世紀(jì)80年代開始在全球20多個國家上市銷售。蛋白琥珀酸鐵是一種棕黃色或棕紅色粉末的大分子蛋白絡(luò)合鐵，在水、0.1mol/l鹽酸、甲醇、乙醇、丙酮中不溶，在0.1mol/l的氫氧化鈉溶液或磷酸鹽緩沖液(ph7.6)中略溶。以蛋白琥珀酸鐵為原料制得的蛋白琥珀酸鐵口服溶液，適應(yīng)癥為絕對和相對缺鐵性貧血的治療，由于鐵攝入量不足或吸收障礙、急性或慢性失血以及各種年齡患者的感染所引起的隱形或顯性缺鐵性貧血的治療，妊娠與哺乳期貧血的治療，受廣大消費者和醫(yī)藥界人士好評。缺鐵性貧血主要是由血液損失或鐵吸收不足所致，包括婦女性月經(jīng)過多、消化系統(tǒng)潰瘍、痔瘡等慢性失血性貧血，營養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長期缺鐵等。缺鐵性貧血是婦女兒童常見疾病之一，機體缺鐵，對孕婦和胎兒生命安全、兒童身體和智力發(fā)育等都有很大的影響。

2、目前市面上主要是進口的蛋白琥珀酸鐵口服液，其價格昂貴，對患者的負擔(dān)加大。國內(nèi)現(xiàn)蛋白琥珀酸鐵口服液的配制方法中，已公開可以調(diào)節(jié)體系的ph，采用高溫高速離心等方式來實現(xiàn)蛋白琥珀酸鐵口服液的有效溶解，進而得到游離鐵含量在0.1％以下的技術(shù)方案，但是其依然存在吸收性、生物安全性和穩(wěn)定性不佳等問題。

3、針對上述問題，急需開發(fā)一種制備方法，能夠保證蛋白琥珀酸鐵原料溶解完全的同時，還能夠有效的保證其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不被破壞，進而保證產(chǎn)品的質(zhì)量符合要求；能夠保證蛋白琥珀酸鐵口服溶液具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，在其制備、存儲過程中，使得其微生物水平符合中國藥典規(guī)定的同時，盡最大可能降低抑菌劑的用量。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液及其制備方法。

2、本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

3、一種改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，包括如下步驟：

4、1)取處方量40％～80％純化水，配液溫度控制在30℃～40℃，投入泊洛沙姆、羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉和山梨醇溶解，再投入蛋白琥珀酸鐵，機械攪拌均勻，同時加入氫氧化鈉溶液至藥液ph至6.5-7.5；

5、2)原料藥溶解后投入糖精鈉、香精，補加純化水定容，繼續(xù)采用機械攪拌初步分散后，在高壓脈沖電場處理室中進行高壓脈沖電場處理，最后進行過濾、分裝，即得改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液。

6、在某些具體的實施方式中，所述改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液，其處方為包括如下組分：蛋白琥珀酸鐵800mg/15ml、泊洛沙姆10-25mg/15ml、山梨醇1400mg/15ml、羥苯甲酯鈉15-25mg/15ml，羥苯丙酯鈉5-10mg/15ml，香精30-50mg/15ml，糖精鈉5-15mg/15ml，氫氧化鈉適量，余量為純水。

7、在某些具體的實施方式中，所述蛋白琥珀酸鐵口服溶液的粒徑為100-300目。

8、在某些具體的實施方式中，步驟1)中所述香精包括但不限于黑櫻桃香精、黑莓香精、橙子香精、香蕉香精、橘子香精中的一種或多種。

9、在某些具體的實施方式中，步驟1)中所述氫氧化鈉的摩爾濃度為2-3mol/l。

10、在某些具體的實施方式中，步驟2)中所述機械攪拌的條件參數(shù)為：轉(zhuǎn)速為150-200r/min，攪拌時間為10-20min。

11、在某些具體的實施方式中，步驟4)中所述高壓脈沖電場處理的條件參數(shù)為：電場強度為1.0-2.0kv/cm，脈沖寬度為10-30μm，脈沖頻率為20-40khz，處理時間為5-10min。

12、在某些具體的實施方式中，步驟4)中過濾為采用0.22μm過濾器進行過濾。

13、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明至少具有以下優(yōu)點：

14、1)本發(fā)明所提供的制備方法，通過采用泊洛沙姆作為增溶劑、山梨醇作為穩(wěn)定劑，以及結(jié)合特定參數(shù)(特定電場強度、脈沖寬度和脈沖頻率)下的高壓脈沖電場處理工序，使得本申請中的蛋白琥珀酸鐵在不破壞結(jié)構(gòu)的同時，能夠很好的溶解在蛋白琥珀酸鐵口服溶液體系中，經(jīng)測試該蛋白琥珀酸鐵口服溶液的游離鐵量不超過總含量的0.1％，沉降物符合規(guī)定要求。

15、2)本發(fā)明所提供的制備方法，采用通過泊洛沙姆，以及結(jié)合特定電場強度、脈沖寬度和脈沖頻率的的高壓脈沖電場處理，一方面增加了蛋白琥珀酸鐵在腸道中的停留時間，增加了緩釋效果；另一方面促進粘膜對蛋白琥珀酸鐵的吸收，兩者相互作用，大大促進了蛋白琥珀酸鐵的吸收利用，并且減少給藥次數(shù)，降低藥物的毒副作用，增加患者的順應(yīng)性。

16、3)本發(fā)明提供的制備方法，通過采用羥苯甲酯鈉，羥苯丙酯鈉作為防腐劑，結(jié)合特定電場強度、脈沖寬度和脈沖頻率的高壓脈沖電場處理聯(lián)合殺菌處理，優(yōu)化了制劑中防腐劑的加入量，在保證該蛋白質(zhì)琥珀酸鐵口服溶液穩(wěn)定性期間微生物符合規(guī)定的同時，進一步減少防腐劑的加入量，也提高了臨床使用的安全性。

17、4)本發(fā)明的制備方法中，通過控制工藝參數(shù)中的ph值，以及結(jié)合特定電場強度、脈沖寬度和脈沖頻率的高壓脈沖電場處理，大大提高了該蛋白質(zhì)琥珀酸鐵口服溶液的穩(wěn)定性，這個可能是因為該ph值為或接近蛋白質(zhì)琥珀酸鐵口服溶液的等電點，等電點附近的蛋白質(zhì)分子表面電荷接近于零，分子間的靜電斥力最小，有利于形成更緊密、更穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)，進而提高該蛋白質(zhì)琥珀酸鐵口服溶液的穩(wěn)定性，其對光和熱的穩(wěn)定性均屬良好，室溫下的貯存期暫定兩年。

18、5)本發(fā)明所制備的改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液，各項指標(biāo)均能符合進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)hj20160143，其它符合2020年版《中國藥典》)四部通則0123口服溶液劑項下有關(guān)的各項規(guī)定。

技術(shù)特征：

1.一種改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，所述改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液，其處方為包括如下組分：蛋白琥珀酸鐵800mg/15ml、泊洛沙姆10-25mg/15ml、山梨醇1400mg/15ml、羥苯甲酯鈉15-25mg/15ml，羥苯丙酯鈉5-10mg/15ml，香精30-50mg/15ml，糖精鈉5-15mg/15ml，氫氧化鈉適量，余量為純水。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，所述蛋白琥珀酸鐵口服溶液的粒徑為100-300目。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述香精包括但不限于黑櫻桃香精、黑莓香精、橙子香精、香蕉香精、橘子香精中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述氫氧化鈉的摩爾濃度為2-3mol/l。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述機械攪拌的條件參數(shù)為：轉(zhuǎn)速為150-200r/min，攪拌時間為10-20min。

7.根據(jù)權(quán)利要求9所述的改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述高壓脈沖電場處理的條件參數(shù)為：電場強度為1.0-2.0kv/cm，脈沖寬度為10-30μm，脈沖頻率為20-40khz，處理時間為5-10min。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，其特征在于，步驟4)中過濾為采用0.22μm過濾器進行過濾。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液的制備方法，包括如下步驟：1)取40％～80％純化水，配液溫度控制在30℃～40℃，投入泊洛沙姆、羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉和山梨醇溶解，再投入蛋白琥珀酸鐵，機械攪拌均勻，同時將pH至6.5?7.5；2)原料藥溶解后投入糖精鈉、香精，補加純化水定容，繼續(xù)采用機械攪拌初步分散后，在高壓脈沖電場處理室中進行高壓脈沖電場處理，最后進行過濾、分裝，即得改進型蛋白琥珀酸鐵口服溶液。本發(fā)明所提供的蛋白琥珀酸鐵口服溶液，經(jīng)測試該蛋白琥珀酸鐵口服溶液的游離鐵量不超過總含量的0.1％，沉降物和微生物限定符合規(guī)定要求，同時還具有緩釋效果，以及優(yōu)異的穩(wěn)定性和安全性。

技術(shù)研發(fā)人員：王守亮,趙紫嶺,陳勝亮
受保護的技術(shù)使用者：北京萬家瑞醫(yī)藥科技發(fā)展有限責(zé)任公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8