本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及索格列凈或其藥學上可接受的衍生物在制備用于預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。

背景技術：

1、阿爾茨海默病(alzheimer’s?disease,ad)是最常見的神經(jīng)退行性疾病。其病理特征為β-淀粉樣蛋白(aβ)在腦內(nèi)沉積形成老年斑(sp)及過度磷酸化tau蛋白聚集導致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nft)。ad的發(fā)病機制復雜，涉及遺傳、代謝紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙、血腦屏障損傷等多因素交互作用。盡管全球研究持續(xù)投入，現(xiàn)有療法仍以對癥治療為主，無法逆轉(zhuǎn)疾病進程。

2、目前ad治療藥物主要分為以下類別：

3、(i)膽堿酯酶抑制劑(cheis)(如多奈哌齊)：通過增強膽堿能信號改善癥狀，但對疾病進展無實質(zhì)影響；

4、(ii)谷氨酸受體抑制劑(如美金剛)：調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)毒性，但療效有限且存在副作用；

5、(iii)抗氧化劑及神經(jīng)保護劑：延緩神經(jīng)元損傷，但缺乏特異性靶點；

6、(iv)單克隆抗體藥物(如侖卡奈單抗/lecanemab)：靶向清除aβ斑塊，但存在腦血管水腫/出血風險，且僅能在aβ異常沉積與認知障礙間的有限窗口期起效，無法修復已發(fā)生的神經(jīng)元不可逆損傷。

7、這些藥物的主要獲益是延緩認知功能的進一步惡化，緩解臨床癥狀，但不改變疾病發(fā)展趨勢；此外，這些療法普遍存在靶點單一、治療時機滯后及安全性風險等問題。

8、索格列凈(sotagliflozin)，其化學名稱為：(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基)-6-(甲基硫代)四氫-2h-吡喃-3,4,5-三醇，是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sglt2)和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1(sglt1)的雙重抑制劑，既可以抑制sglt2而增加葡萄糖的排出，也可以抑制sglt1而減少經(jīng)胃腸道入血的葡萄糖，可用于治療糖尿病、心力衰竭等；據(jù)報道，索格列凈可用于降低患有心力衰竭或糖尿病、慢性腎臟病和其他心血管危險因素疾病的成年人心血管死亡、心力衰竭住院和心力衰竭急診的風險。

技術實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的

2、本發(fā)明的目的在于提供索格列凈或其藥學上可接受的衍生物在制備用于預防和/或治療阿爾茨海默病(ad)的藥物中的用途。

3、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)，索格列凈或其藥學上可接受的衍生物可顯著改善ad疾病的認知功能(包括減輕ad所導致的記憶力減退、認知功能障礙)，延緩其病程，為ad疾病提供了一種新的、有效的治療選擇。

4、解決方案

5、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

6、第一方面，本發(fā)明提供了索格列凈或其藥學上可接受的衍生物在制備用于預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。

7、索格列凈的結(jié)構(gòu)式如以下式i所示：

8、

9、在具體實施方案中，索格列凈的藥學上可接受的衍生物為其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑化物。

10、可行地，所述索格列凈的藥學上可接受的衍生物為其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑化物的前藥為在生物體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成索格列凈的藥物。

11、可行地，所述索格列凈的藥學上可接受的鹽為其選自以下的鹽類型：鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、溴酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。

12、上述用途中，所述治療阿爾茨海默病包括以下的一項或多項：

13、(1)延緩阿爾茨海默病的進展；

14、(2)改善阿爾茨海默病引起的癥狀；

15、優(yōu)選地，所述治療阿爾茨海默病為改善阿爾茨海默病患者的認知功能，包括減輕、緩解或逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病所導致的記憶力減退、認知功能障礙等。

16、上述用途中，可行地，所述預防和/或治療阿爾茨海默病通過以下機制來實現(xiàn)：減少β-淀粉樣蛋白在腦組織的沉積，優(yōu)選地，減少β-淀粉樣蛋白在腦皮層和/或海馬內(nèi)的沉積。

17、上述用途中，作為優(yōu)選，所述藥物包含預防和/或治療有效量的所述索格列凈或其藥學上可接受的衍生物，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。

18、進一步優(yōu)選地，所述索格列凈或其藥學上可接受的衍生物的預防有效量為8-12mg/kg體重、10mg/kg體重，治療有效量為20-40mg/kg體重、優(yōu)選30mg/kg體重。

19、可行地，所述藥物的給藥方式為選自以下的一種或幾種：口服、注射、植入、噴霧和/或吸入；

20、優(yōu)選地，所述藥物的給藥方式為口服；

21、進一步優(yōu)選地，所述藥物的劑型為口服制劑，優(yōu)選選自以下：片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑或液體劑。

22、第二方面，本發(fā)明提供了一種預防和/或治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括：向有需要的受試者施用預防和/或治療有效量的索格列凈或其藥學上可接受的衍生物。

23、術語“有效量”指有效成分經(jīng)單次或多次施用于患者而給所診斷或所治療的患者提供預期效應的量或劑量。有效量可由所參與的診斷醫(yī)師作為本領域技術人員通過已知技術以及在類似情形下所得的觀察結(jié)果而確定。在確定所施用有效成分的有效量或劑量時，所參與的診斷醫(yī)師應考慮多種因素，所述因素包括但不限于：哺乳動物的種屬；體積、年齡及一般健康；所涉及的具體疾??；該疾病的涉入程度或嚴重程度；個體患者的響應；所施用的具體化合物；給藥模式；所施用制劑的生物利用度性質(zhì)；所選擇的給藥方案；伴隨藥物療法的使用；以及其它相關的情形。

24、有益效果

25、本發(fā)明提供了索格列凈或其藥學上可接受的衍生物在制備用于預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。發(fā)明人通過ad疾病動物模型上的實驗證實，索格列凈能夠顯著改善ad疾病小鼠的記憶力減退、認知障礙癥狀，甚至將其認知水平提高至接近正常小鼠的水平；進一步地，發(fā)明人研究其對ad疾病病理的影響機制發(fā)現(xiàn)，索格列凈可顯著降低ad疾病小鼠腦皮層及海馬組織中的β-淀粉樣蛋白沉積，從而減輕β-淀粉樣蛋白對神經(jīng)細胞的毒性作用，進而可預防、緩解、改善或治療ad疾病或其癥狀，因此，索格列凈或其藥學上可接受的衍生物是阿爾茨海默病的非常有前景的候選治療藥物。

技術特征：

1.索格列凈或其藥學上可接受的衍生物在制備用于預防和/或治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述索格列凈的藥學上可接受的衍生物為其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑化物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述索格列凈的前藥為在生物體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成索格列凈的藥物。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述索格列凈的鹽為其選自以下的鹽類型：鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、溴酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的用途，其特征在于，所述治療阿爾茨海默病包括以下的一項或多項：

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的用途，其特征在于，所述預防和/或治療阿爾茨海默病通過以下機制來實現(xiàn)：減少β-淀粉樣蛋白在腦組織的沉積，優(yōu)選地，減少β-淀粉樣蛋白在腦皮層和/或海馬內(nèi)的沉積。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的用途，其特征在于，所述藥物包含預防和/或治療有效量的索格列凈或其藥學上可接受的衍生物，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，索格列凈或其藥學上可接受的衍生物的預防有效量為8-12mg/kg體重、優(yōu)選10mg/kg體重，治療有效量為20-40mg/kg體重、優(yōu)選30mg/kg體重。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的用途，其特征在于，所述藥物的給藥方式為選自以下的一種或幾種：口服、注射、植入、噴霧和/或吸入；

10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的用途，其特征在于，所述藥物的劑型為口服制劑，優(yōu)選選自以下：片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑或液體劑。

技術總結(jié)
本發(fā)明涉及索格列凈或其藥學上可接受的衍生物在制備用于預防和/或治療阿爾茨海默病(AD)的藥物中的用途。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)并通過實驗證實，索格列凈能夠顯著改善AD疾病小鼠的認知障礙癥狀，提高其認知功能；進一步地，發(fā)明人對其病理機制進行研究發(fā)現(xiàn)，索格列凈能夠顯著降低AD小鼠腦組織中的β?淀粉樣蛋白沉積，從而能夠預防、緩解、改善或治療AD疾病，或延緩AD疾病的進程，有望成為阿爾茨海默病的候選治療藥物，具有很大的臨床應用前景和價值。

技術研發(fā)人員：賈建平,寧玉燁,陳美林,楊皓
受保護的技術使用者：首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/5/8