制備厚樸酚衍生物的方法
【專利說明】制備厚樸齡衍生物的方法 技術(shù)背景
[0001] 存在對用于口腔護理組合物的安全、有效抗菌和消炎藥物的需求。已知木蘭 提取物含有具有抗菌和/或消炎特性的化合物，眾多興趣均聚焦于將運類化合物用于 口腔護理組合物。運些化合物在口腔護理組合物中的使用描述于例如W02001/085116、 W02011/106492和W02011/106493,運些申請的內(nèi)容通過引用并入本文。合成厚樸酪的方法 公開于例如W02011/106003。還已知木蘭提取物的各種組分的合成非天然類似物具有抗菌 活性，但在一些情況下，合成運些化合物較為昂貴。
[0002] 異厚樸酪（3,3'-二締丙基-聯(lián)苯-2,2'-二酪）和四氨-異厚樸酪（3,3'-二 丙基-聯(lián)苯-2,2'-二酪）為在口腔護理和個人護理產(chǎn)品中具有潛在應用的廣譜抗菌和消 炎劑?，F(xiàn)有合成方法采用了昂貴的試劑且產(chǎn)率較低。存在對制備運些化合物的簡單、高產(chǎn) 率的合成方法的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供異厚樸酪衍生物的簡單、有效率的兩或=步合成方法，所述方法包括 在加熱回流下，使用締丙基面化物0-烷基化聯(lián)苯-2,2'-二酪，W獲得3,3'-二締丙 基-聯(lián)苯-2,2'-二酪，并任選還原締丙基部分，W獲得（3,3'-二丙基-聯(lián)苯-2,2'-二 酪）。
[0004] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供新的并且有用的2,2'-二（締丙氧基）-聯(lián)苯 中間體。
[0005] 本發(fā)明進一步的適用性領域?qū)⒂蒞下提供的詳述變得顯而易見。應理解，雖然詳 述和具體實施例表明了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但僅僅是為了舉例說明，而并無意于限制 本發(fā)明的范圍。
[0006]
[0007] 因此，本發(fā)明提供用于制備異厚樸酪（3,3'-二締丙基-聯(lián)苯-2,2'-二酪）或 四氨-異厚樸酪（3,3'-二丙基-聯(lián)苯-2,2'-二酪）的方法（方法1)，所述方法包括加 熱2,2'-二（締丙氧基）-聯(lián)苯，直到它基本上轉(zhuǎn)化為3,3'-二締丙基-聯(lián)苯-2,2'-二 酪。
[0008] 1. 1方法1，其中將2,2'-(締丙氧基）-聯(lián)苯在超過175°C的溫度下，例如在 200-220°C下，例如在約210°C下直接加熱。
[0009] 1. 2任何前述方法，其中加熱時間為至少4小時，例如408小時，例如約6小時。
[0010] 1. 3任何前述方法，所述方法進一步包括例如在金屬催化劑（例如鈕或儀催化劑） 的存在下，氨化3,3'-二締丙基-聯(lián)苯-2,2'-二酪，W獲得3,3'-二丙基-聯(lián)苯-2， 2'-二酪。
[0011] 1. 4任何前述方法，所述方法進一步包括使聯(lián)苯-2,2'-二酪與締丙基面化物，例 如3-氯-1-丙締或3-漠-1-丙締反應，W獲得2,2'-二（締丙氧基）-聯(lián)苯。
[0012] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供2,2'-二（締丙氧基）-聯(lián)苯，及其制備方法， 所述方法包括在堿（例如碳酸鐘）的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑（例如丙酬）的存在下，例 如在回流下使聯(lián)苯-2,2'-二酪與締丙基面化物（例如3-氯-1-丙締或3-漠-1-丙締） 反應。
[0013] 貫穿全文所用的所有范圍覆蓋了該范圍內(nèi)的每一個值?？蓪⒃摲秶鷥?nèi)的任何值選 作該范圍的端值。此外，本文提到的所有參考文獻在此都W引用它們?nèi)牡姆绞讲⑷氡疚摹?在本文公開內(nèi)容中的定義與引用的參考文獻沖突的情況下，W本文公開內(nèi)容為準。
[0014] 除非另作說明，否則本說明書中此處和其它處表達的所有百分數(shù)和量都應理解為 是指按重量計的百分比。所給定的量基于所述材料的有效重量計。
[0015] 本發(fā)明進一步通過W下實施例來描述。運些實施例僅為說明性的，并不W任何方 式限制所描述和所請求保護的本發(fā)明的范圍。 實施例
[0016] 室施魁1:2,2'-二（締丙氧基）-聯(lián)苯的合成
[0017] 在合成的第一步驟中，如下用締丙基漠或締丙基氯與聯(lián)苯-2,2'-二酪反應，制 備2,2'-二（締丙氧基）-聯(lián)苯：
[0019] 連施例2:3,3f-二締丙基-聯(lián)苯-2,2'-二酪（異厚樸酪）的合成
[0020] 如下簡單地通過加熱前述實施例的物質(zhì)，制備3, 3'-二締丙基-聯(lián)苯-2, 2'-二 酪：
[0022] 連施例3:3,3<-二丙基-聯(lián)苯-2,2'-二酪（四氨-異厚樸酪）的合成
[0023] 在金屬催化劑的存在下，氨化3, 3'-二締丙基-聯(lián)苯-2, 2'-二酪，W獲得標題 化合物：
【主權(quán)項】
1. 用于制備3,3'-二稀丙基-聯(lián)苯_2,2'-二酸或3,3'-二丙基-聯(lián)苯-2， 2'-二酚的方法，所述方法包括加熱2,2'-二（烯丙氧基）-聯(lián)苯，直到它基本上轉(zhuǎn)化 為3,3'-二稀丙基-聯(lián)苯_2,2'-二酸，并任選氛化所述3,3'-二稀丙基-聯(lián)苯_2， 2' -二酸，以獲得3, 3'-二丙基-聯(lián)苯_2, 2'-二酸。2. 權(quán)利要求1的方法，其中在溫度為200-220°C下，將所述2, 2'-二（烯丙氧基）-聯(lián) 苯加熱至少4個小時。3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，所述方法進一步包括使聯(lián)苯-2, 2'-二酚與烯丙 基鹵化物反應，以獲得2,2'-二（稀丙氧基）-聯(lián)苯。4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述烯丙基鹵化物選自3-氯-1-丙烯和3-溴-1-丙烯。5. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法包括氫化3, 3 '-二烯丙基-聯(lián)苯-2， 2'-二酸，以獲得3, 3'-二丙基-聯(lián)苯_2, 2'-二酸。6. 權(quán)利要求5的方法，其中使用金屬催化劑完成所述氫化。7. 制備2, 2二（烯丙氧基）-聯(lián)苯的方法，所述方法包含使聯(lián)苯-2, 2二酚與烯 丙基鹵化物反應。8. 權(quán)利要求6的方法，其中所述烯丙基鹵化物選自3-氯-1-丙烯和3-溴-1-丙烯。 9. 2, 2'-二（稀丙氧基）-聯(lián)苯。
【專利摘要】本公開描述了高產(chǎn)率制備厚樸酚衍生物的方法，以及新的中間體和其用途。
【IPC分類】C07C41/16, C07C37/00, C07C37/055, A61Q11/00
【公開號】CN105188852
【申請?zhí)枴緾N201380070723
【發(fā)明人】B·V·S·雷迪, R·蘇布拉曼亞姆, S·波特尼斯, J·S·亞達夫
【申請人】高露潔-棕欖公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2013年1月23日
【公告號】EP2948220A1, US20150361017, WO2014115156A1