專利名稱：萘夫西林鈉的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種半合成抗生素萘夫西林鈉的合成方法，尤其是涉及一種萘 夫西林鈉粗品的合成方法，本發(fā)明的萘夫西林鈉粗品以水溶液的形式存在。
背景技術：
萘夫西林鈉又名乙氧萘青霉素，新青霉素ffl,化學名稱(2S，5R)-3， 3-二甲 基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷-2-甲酸鈉 鹽一水合物，分子式C21H2105N2SNa.H20,分子量454. 49，商品名Unipen,由美國 Wyeth公司首先研發(fā)，適用于青霉素耐藥的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的細 菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、膿胸、肝膿腫、肺炎、骨髓炎等。萘夫西林 鈉耐酸耐青霉素酶，既可口服又可注射，療效確切，使用方便。
迄今為止，有關萘夫西林鈉及其中間體萘夫西林酸的合成方法報道較少。
E. G. BRAIN (J. Chem. Soc. 1963: 491)報道不加其它溶劑,直接以過量的氯化 亞砜與2-乙氧基-l-萘甲酸反應后減壓蒸除過量的氯化亞砜，再將反應得到的 2-乙氧基-1-萘酰氯與6-氨基青霉烷酸(6-APA)在"。C以上縮合2小時，提取得 到萘夫西林鈉水溶液，低溫減壓蒸干得黃色萘夫西林鈉粗品，精制得成品。該 工藝方法得到的萘夫西林鈉含量和收率都較低，其原因一是減壓蒸餾時有部分 2-乙氧基-l-萘酰氯和萘夫西林鈉被分解破壞；二是縮合反應溫度范圍較寬、時 間較長，產(chǎn)生副反應較多所致。
SIDNEY S. WALKENSTEIN(J. Pharm. Sci. 1963， 52 (8): 763)報道的萘夫西林酸 合成方法是將2-乙氧基-l-萘甲酸、氯化亞砜和二甲基甲酰胺在二氯甲烷中進行 酰氯化反應，三者的摩爾比為1 : 1. 41 : 0. 07,反應結(jié)東后再與6-APA在IOC 以下的低溫條件下進行縮合反應1. 5小時，制得萘夫西林酸，收率為41%。該合 成方法收率低的主要原因一是氯化亞砜用量大，反應系統(tǒng)副反應多；二是縮合 反應溫度較低、時間短，導致反應不完全。合成出的萘夫西林鈉粗品需要通過先轉(zhuǎn)化為萘夫西林酸，再堿化成萘夫西 林鈉的精制過程才能生產(chǎn)出最終的萘夫西林鈉產(chǎn)品。因此，提供一種生產(chǎn)過程 簡單、產(chǎn)率高、質(zhì)量穩(wěn)定的萘夫西林鈉粗品的合成方法，是萘夫西林鈉合成的
關鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)過程簡單，質(zhì)量穩(wěn)定的萘夫西林鈉粗品的合 成方法。
本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，控制反應溫度、時間及投料配比，是保證目標化合物產(chǎn) 率和穩(wěn)定性的關鍵技術所在。
本發(fā)明的萘夫西林鈉粗品合成方法包括以下步驟
1) 有機堿催化劑存在下，向2-乙氧基-l-萘甲酸的有機溶液中滴加氯化亞 砜，升溫至回流溫度進行回流反應，制備出酰氯液a;
2) 將6-氨基青霉烷酸(6-APA)加入一種有機溶劑中，攪拌下加入三乙胺使 其溶解，待溶液澄清后得到溶液b;
3) 將步驟l)制備的酰氯液a滴加到溶液b中進行反應，反應結(jié)東后，酸
化使溶液分相，棄去水相，保留有機相，
4) 將步驟3)中所得的有機相堿化，再使溶液分相，回收有機相，保留水
相得到萘夫西林鈉粗品。 卜^條iH古、法由，
步驟i)中，所述的有機堿催化劑是吡啶、三乙胺或雙異丙胺中的一種；用 于溶解2-乙氧基-1-萘甲酸的有機溶劑是二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿、三氯乙垸、
二溴甲垸、四氫呋喃中的一種，其用量為2-乙氧基-l-萘甲酸重量的2-5倍； 步驟2)中，所述的有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二
溴甲烷、四氫呋喃中的一種；
步驟4)中，是以碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種的水溶液對有機相進行堿化，其水溶液的重量百分比濃度為2~5 /。； 本發(fā)明萘夫西林鈉粗品的具體合成方法為
1 )按照2-乙氧基-1-萘甲酸氯化亞砜有機堿催化劑=1 : 1. 0-1. 2 : 0. 01 ~ 0.10的摩爾比，向添加有機堿催化劑的2-乙氧基-l-萘甲酸溶液中滴加 氯化亞砜，滴加完畢后，將混和液升溫至60 - 75'C的回流溫度回流反應1.5-3 h，制備出酰氯液a;
2) 將6-APA加入占其重量6 12倍的有機溶劑中，攪拌下，按照三乙胺 6-APA=3. 3~4 : 1的摩爾比加入三乙胺使其溶解，待溶液澄清后得到溶液b;
3) 按照6-APA: 2-乙氧基-1-萘甲酸=1 : 1. 0 ~ 1. 2的原料摩爾比，將步驟 1)制備出的酰氯液a滴加到溶液b中，于15 2(TC保溫反應30~60min，反應 結(jié)東后，以體積百分濃度為5%的稀硫酸酸化，使溶液分相，棄去水相，保留有 機相；
4) 將步驟3)中所得的有機相堿化，再使溶液分相，回收有機相，保留水 相得到萘夫西林鈉粗品。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的萘夫西林鈉粗品主要進行了以下改進
1、 割除了酰氯化反應后減壓蒸除過量氯化亞砜時對酰氯的破壞，提高了酰 氯化反應的收率和質(zhì)量，同時最大限度地降低了對環(huán)境的污染；
2、 提供了縮合反應的最佳溫度和時間，提高了產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率，成本大 幅度降低。
具體實施例方式
實施例1
在千燥的反應罐中加入100kg 二氯甲烷、40kg2-乙氧基-l-萘甲酸和1. 9kg 三乙胺，室溫下加入22kg氯化亞砜，升溫至65。C回流反應3h，降至室溫，將
所得的酰氯反應液壓入高位罐備用。
在另一干燥的反應罐中加入400kg 二氯甲烷和37kg6-APA,滴加42kg三乙胺，攪拌使6-APA溶解澄清。
將上述壓入高位罐的酰氯反應液滴加到6-APA溶液中，于15'C保溫反應 60min。反應結(jié)束后，以5%的硫酸酸化至pH = 1.5-2.0,使溶液分相，棄去水 相，有機相中加入4y。的碳酸鈉水溶液960L，再使溶液分相，回收有機相，保留 水相得到萘夫西林鈉粗品。
實施例2
在干燥的反應罐中加入100kg 二氯乙烷、40kg2-乙氧基-1-萘甲酸和0. 65kg 吡嚏，室溫下加入24.2kg氯化亞砜。升溫至68。C回流反應2h,降至室溫，將
所得的酰氯反應液壓入高位罐備用。
在另一干燥的反應罐中加入400kg 二氯乙烷和37kg6-APA,滴加"kg三乙 胺，攪拌使6-APA溶解澄清。
將上述壓入高位罐的酰氯反應液滴加到6-APA溶液中，于17C保溫反應 45min。反應結(jié)束后，以5°/ 的硫酸酸化至PH = 1.5~2. 0，使溶液分相，棄去水 相，有機相中加入4y。的碳酸氫鈉水溶液750L,再使溶液分相，回收有機相，保 留水相得到萘夫西林鈉粗品。
實施例3
在干燥的反應罐中加入100kg三氯甲烷、40kg2-乙氧基-l-萘甲酸和lkg雙 異丙胺，室溫下加入25. 3kg氯化亞砜。升溫至73'C,回流反應1.5h，降至室 溫，將所得的酰氯反應液壓入高位罐備用。
在另 一干燥的反應罐中加入400kg三氯甲烷和37kg6-APA,滴加"kg三乙 胺，攪拌使6-APA溶解澄清。
將上述壓入高位罐中的酰氯反應液滴加到6-APA溶液中，于2(TC保溫反應 0. 5h。反應結(jié)束后，以5%的硫酸酸化至？11 = 1.5-2.0,溶液分相，棄去水相， 有機相中加入2y。的氫氧化鈉水溶液750L,再使溶液分相，回收有機相，保留水 相得到萘夫西林鈉粗品。
權利要求
1、一種萘夫西林鈉的合成方法，包括以下步驟1)有機堿催化劑存在下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有機溶液中滴加氯化亞砜，升溫至回流溫度進行回流反應，制備出酰氯液a；2)將6-APA加入一種有機溶劑中，攪拌下加入三乙胺使其溶解，待溶液澄清后得到溶液b；3)將步驟1)制備的酰氯液a滴加到溶液b中進行反應，反應結(jié)束后，酸化使溶液分相，棄去水相，保留有機相，4)將步驟3)中所得的有機相堿化，再使溶液分相，回收有機相，保留水相得到萘夫西林鈉粗品。
2、 根據(jù)權利要求l所述的萘夫西林鈉的合成方法，包括以下步驟1) 按照2-乙氧基-l-萘甲酸氯化亞砜有機堿催化劑=1: 1.0-1.2: 0. 01 ~ 0.18的摩爾比，向添加有機堿催化劑的2-乙氧基-l-萘甲酸溶液中滴加 氯化亞砜，滴加完畢后，將混和液升溫至60-8(TC的回流溫度回流反應1.5-3 h,制備出酰氯液a;2) 將6-APA加入占其重量6-12倍的有機溶劑中，攪拌下，按照三乙胺 6-APA = 3. 3-4 : 1的摩爾比加入三乙胺使其溶解，待溶液澄清后得到溶液b;3) 按照6-APA: 2-乙氧基-1-萘甲酸=1 : 1. 0 ~ 1. 2的原料摩爾比，將步驟 1)制備出的酰氯液a滴加到溶液b中，于15 2(TC保溫反應40 - 60min，反應 結(jié)束后，以體積百分濃度為5%的稀硫酸酸化，使溶液分相，棄去水相，保留有 機相；4) 將步驟3)中所得的有機相堿化，再使溶液分相，回收有機相，保留水 相得到萘夫西林鈉粗品。
3、 根據(jù)權利要求1或2所述的萘夫西林鈉的合成方法，其特征是所述的有機堿催化劑是吡啶、三乙胺或雙異丙胺中的一種。
4、 根據(jù)權利要求l或2所述的萘夫西林鈉的合成方法，其特征是所述的用 于溶解2-乙氧基-1-萘甲酸的有機溶劑是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷、四氫呋喃中的一種，其用量為2-乙氧基-1-萘甲酸重量的2-5倍。
5、 根據(jù)權利要求1或2所述的萘夫西林鈉的合成方法，其特征是所述的用 于添加6-APA的有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷、四氫呋喃中的一種。
6、 根據(jù)權利要求1或2所述的萘夫西林鈉的合成方法，其特征是以碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種的水溶液對有機相進行堿化，其水溶液的重量 百分比濃度為2~5%。
全文摘要
一種萘夫西林鈉的合成方法，是在有機堿催化劑存在下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有機溶液中滴加氯化亞砜，回流反應制備酰氯液；將6-APA溶解在三乙胺的有機溶劑中，滴加入酰氯液中進行縮合反應，反應結(jié)束后，酸化使溶液分相，棄去水相，保留有機相，再堿化使溶液分相，保留水相得到萘夫西林鈉粗品。本發(fā)明的萘夫西林鈉粗品合成方法割除了酰氯化反應后減壓蒸除過量氯化亞砜時對酰氯的破壞，提高了酰氯化反應的收率和質(zhì)量，同時最大限度地降低了對環(huán)境的污染；提供了縮合反應的最佳溫度和時間，提高了產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率，成本大幅度降低。
文檔編號C07D499/74GK101456869SQ20081008029
公開日2009年6月17日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權日2008年12月30日
發(fā)明者任青花, 劉秀蘭, 李忠華, 容 杜, 楊秉一, 郭劍虹, 郭錦玉, 陸晨陽 申請人:華北制藥集團山西博康藥業(yè)有限公司