本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種氫氯噻嗪中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、氫氯噻嗪是一種目前市場(chǎng)上常見(jiàn)的利尿藥，可與多種類(lèi)型的降壓藥制成復(fù)方用于治療高血壓，應(yīng)用非常廣泛。其結(jié)構(gòu)如下所示。

2、氫氯噻嗪的雜質(zhì)一直是研究人員關(guān)注的主要問(wèn)題，許多雜質(zhì)尚未得到透徹研究。一般來(lái)說(shuō)，藥物中含有的已知雜質(zhì)含量最好不大于0.15%。根據(jù)目前的研究，難以獲得高純度氫氯噻嗪的原因之一是因?yàn)榇嬖诓灰兹コ碾s質(zhì)。

3、4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺是氫氯噻嗪制備工藝中的一種重要中間體，它的一般合成方法是以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰氯為原料進(jìn)行胺化反應(yīng)。在4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的合成反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生部分雜質(zhì)，這些雜質(zhì)的性質(zhì)與氫氯噻嗪相近，不易分離，難以在后續(xù)階段除去，因此控制4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺中的雜質(zhì)含量可以降低后續(xù)精制難度，有效地提高產(chǎn)品的純度。一種可行的方法就是對(duì)4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺進(jìn)行重結(jié)晶精制，將雜質(zhì)提前去除后再進(jìn)行下一步反應(yīng)。根據(jù)現(xiàn)有的公開(kāi)技術(shù)資料，粗品4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺在常規(guī)溶劑（甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈等）中溶解性差，不易找到適合精制的溶劑；現(xiàn)有技術(shù)有采取在堿性水溶液中溶解析晶的方法，但在堿的選擇上存在一些缺陷；例如使用氨水所需用量過(guò)大，否則難以溶解，且減壓濃縮除去氨氣析晶，空氣污染嚴(yán)重。選擇碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬鹽弱堿則存在溶解性差的問(wèn)題。若使用三乙胺等有機(jī)胺時(shí)則溶解性較好，但試劑價(jià)格昂貴，成本過(guò)高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述氫氯噻嗪中間體4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺制備過(guò)程中存在的問(wèn)題，本發(fā)明方案提出了一種高純度4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的制備工藝，具有收率高、產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)，含量達(dá)到?99.5%以上，單個(gè)雜質(zhì)的含量控制在0.1%以下，總雜質(zhì)控制在0.5%以下。這個(gè)工藝包括4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺合成后進(jìn)行純化，將粗品先在氫氧化鉀溶液中加熱脫色后，再調(diào)節(jié)ph并析晶得到氫氯噻嗪中間體4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺精品，從而將難以與氫氯噻嗪純品分離的雜質(zhì)在早期步驟去除，具體為以下步驟：

2、

3、所述具體的步驟如下所述，（1）將4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰氯溶于四氫呋喃中，在10℃下快速加入氨水，保溫35℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮至得到濃縮殘留物；?（2）向濃縮殘留物中加入水，降溫至10℃析晶，得4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺粗品；（3）將4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺粗品粗品溶于氫氧化鉀溶液，加入活性炭加熱脫色，過(guò)濾，調(diào)節(jié)ph=7，降溫至5-10℃析晶，干燥，得4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺精品。

4、進(jìn)一步地，所述4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰氯與四氫呋喃的質(zhì)量比為1:5-1:10。

5、進(jìn)一步地，所述氫氧化鉀溶液的濃度為30%。

6、有益效果：現(xiàn)有技術(shù)的工藝由于氫氯噻嗪中存在不易去除的雜質(zhì)，從而難以獲得高純度的氫氯噻嗪，后處理中通常存在堿用量較大、或者使用試劑價(jià)格昂貴，成本過(guò)高。本方案相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)具有收率高、產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)，且工藝環(huán)保，對(duì)環(huán)境污染小，能簡(jiǎn)單高效地獲取高純度4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺。

7、實(shí)施方式

8、實(shí)施例1

9、將20g的4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰氯溶于100g四氫呋喃中；控溫10℃，快速加入40g氨水，升溫至35℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮至冷凝器無(wú)線性液體流出，加入飲用水50g，降溫至10℃析晶，得4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺粗品。將4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺粗品溶于50毫升30%氫氧化鉀溶液，加入藥用炭脫色，控溫75℃加熱30分鐘，過(guò)濾，調(diào)節(jié)ph=7，降溫至10℃，析晶，過(guò)濾干燥得4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺精品16.0g（收率91%，純度99.6%）。

10、實(shí)施例2

11、將20g的4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰氯溶于160g四氫呋喃中；控溫10℃，快速加入40g氨水，升溫至35℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮至冷凝器無(wú)線性液體流出，加入飲用水50g，降溫至10℃析晶，得4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺粗品。將4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺粗品溶于50毫升30%氫氧化鉀溶液，加入藥用炭脫色，控溫75℃加熱30分鐘，過(guò)濾，調(diào)節(jié)ph=7，降溫至5℃，析晶，過(guò)濾干燥得4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺精品16.7g（收率95%，純度99.0%）。

12、對(duì)比例1

13、將20g的4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰氯溶于160g四氫呋喃中；控溫10℃，快速加入40g氨水，升溫至35℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮至冷凝器無(wú)線性液體流出，加入飲用水50g，降溫至10℃析晶，得4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺粗品。將4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺粗品溶于200ml氨水中，室溫?cái)嚢?0分鐘，調(diào)節(jié)ph=7，降溫至5℃，析晶，過(guò)濾干燥得4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺精品14.1g（收率80%，純度96.9%）。

14、對(duì)比例2

15、將20g的4-氨基-6-氯-1,3苯二磺酰氯溶于160g四氫呋喃中；控溫10℃，快速加入40g氨水，升溫至65℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮至冷凝器無(wú)線性液體流出，加入飲用水50g，降溫至10℃析晶，得4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺粗品。將4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺粗品溶于200ml氨水中，室溫?cái)嚢?0分鐘，調(diào)節(jié)ph=7，降溫至5℃，析晶，過(guò)濾干燥得4-氨基-6-氯-1,3苯二磺胺精品13.4g（收率76%，純度92.2%）。

技術(shù)特征：

1.一種4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的制備方法，包括以下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述方法，所述4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰氯與四氫呋喃的質(zhì)量比為1:5-1:10。

3.如權(quán)利要求1所述方法，步驟1中氫氧化鉀溶液的濃度為30%。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種氫氯噻嗪中間體的制備方法，其流程為將4?氨基?6?氯?1,3?苯二磺酰氯在四氫呋喃中與氨水反應(yīng)得到4?氨基?6?氯?1,3?苯二磺酰胺粗品，隨后將粗品在氫氧化鉀溶液中加熱脫色純化，冷卻至5?10℃析晶，得到氫氯噻嗪中間體4?氨基?6?氯?1,3?苯二磺酰胺精品，純度達(dá)到99.5%以上，單個(gè)雜質(zhì)的含量控制在0.1%以下，工藝簡(jiǎn)單可控，易于重現(xiàn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：韓保嘉,孫翔,李小虎,覃志俊,蔡強(qiáng),謝立
受保護(hù)的技術(shù)使用者：珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8