本發(fā)明是關(guān)于一種tam受體抑制劑。

背景技術(shù)：

1、tam受體包括tyro3、axl和mertk。它們是經(jīng)過充分研究的受體酪胺酸激酶(tyrosine?kinases)家族，與免疫系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病和癌癥相關(guān)聯(lián)。參見graham等人，nature?reviews?14,?769?(2014)和paplino等人，cancers?8,?97?(2016)。

2、在癌癥患者中，tam受體(例如axl和mertk)具有雙重調(diào)節(jié)作用。它們不僅控制腫瘤細(xì)胞的起始和進(jìn)程，還控制多種免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。?參見id。此類反應(yīng)包括由mertk(一種tam受體)活化的腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞(例如m1和m2表現(xiàn)型(phenotypes))。參見genard，frontiers?in?immunology?8,?828?(2017)。m2表現(xiàn)型在腫瘤進(jìn)程、轉(zhuǎn)移和治療后復(fù)發(fā)中扮演核心作用，而m1表現(xiàn)型則負(fù)責(zé)抗腫瘤免疫反應(yīng)。參見id。

3、據(jù)報(bào)導(dǎo)，(i)axl的過度表達(dá)會減少m1表現(xiàn)型巨噬細(xì)胞，(ii)mertk的過度表達(dá)會減少m1表現(xiàn)型巨噬細(xì)胞并增加m2表現(xiàn)型巨噬細(xì)胞，(iii)透過上調(diào)mertk來選擇性抑制axl會導(dǎo)致抗藥性，(iv)抑制axl和mertk兩者可增強(qiáng)抗腫瘤功效和抗腫瘤免疫反應(yīng)。參見linger等人，oncogene,?32,?3420-3431?(2013)和mcdaniel等人，molecular?cancertherapeutics,?17?(11),?2297-2308?(2018)。

4、目前來說，tam抑制劑尚未上市用于治療癌癥。在臨床前階段研究的化合物數(shù)量非常有限，它們的功效仍不清楚。

5、因此，需要開發(fā)axl、mertk或兩者的抑制劑來治療tam相關(guān)病癥，包括癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、腎臟疾病和循環(huán)系統(tǒng)疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明是基于出人意料的發(fā)現(xiàn)，特定雜芳基化合物可有效抑制axl、mertk或兩者，適用于治療癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、腎臟疾病和循環(huán)系統(tǒng)疾病。

2、本發(fā)明涉及式(i)化合物：

3、??(i)

4、于此式中，r1和r2各自獨(dú)立為h、氘(d)、鹵素、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或?yàn)楸粍h除的；

5、r3為h、氘、鹵素、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或nr3ar3b，其中r3a和r3b各自獨(dú)立為h、氘、c1-6烷基或芳基；

6、r4為h、氘、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基或c1-6雜環(huán)烷基；

7、x1為c、ch、cd或s；

8、x2為c或n；

9、x3為o、ch、s或nh；

10、x1、x2和x3中的至少一個(gè)為o、s、n或nh；

11、x4為n、ch或ch(cn)；

12、x5為o或nh；

13、x6為n或ch；

14、het選自由：

15、?所組成的群組；

16、兩--之一為單鍵，另一個(gè)為雙鍵；以及

17、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和het各自選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自由氘、羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、c1-6酰胺基、c1-6烷基胺基、c1-6烷基、c1-6胺基烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基羰基、c3-10環(huán)烷基、c1-6雜環(huán)烷基、芳烷基、芳基及雜芳基所組成的化學(xué)基團(tuán)取代。取代基及其隨后出現(xiàn)的情況可以進(jìn)一步被上述化學(xué)基團(tuán)取代。

18、較佳地，上述化合物具有一或多項(xiàng)下列特征：

19、(i)r1為h或苯基；

20、(ii)r2為h、c1-6烷基或雜芳基；

21、(iii)r3為h、甲基、苯基、吡啶基、甲胺基或苯胺基；

22、(iv)r4為h；

23、(v)x1和x2各自為c；

24、(vi)x1和x2之間的--為雙鍵；

25、(vii)x3為o或nh；

26、(viii)x4為n；

27、(ix)x5為o；

28、(x)x6為ch；以及

29、(xi)het為?，且選擇性地被甲基、乙氧基、苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-氟吡啶-3-基和亞丁基羰基中的一個(gè)或多個(gè)所取代。

30、式(i)化合物的一個(gè)子集包括式(ii)化合物：

31、??(ii)。

32、其中r1、r2、x3和het各自如上文所定義。

33、一些較佳的式(ii)化合物具有一個(gè)或多個(gè)下列特征：

34、r1為苯基，r2為h或雜芳基，x3為o或nh，het為?，苯基和雜芳基各自選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自由胺基、c1-6酰胺基、c1-6烷基胺基、c1-6烷基和c1-6胺基烷基組成的化學(xué)基團(tuán)取代，且het選擇性地被c1-6烷基和苯基中的一個(gè)或多個(gè)所取代，苯基選擇性地被羥基、鹵素、胺基、c1-6烷基或c1-6烷氧基所取代。

35、下表1顯示了本發(fā)明的178種示例性化合物，即化合物1至化合物178以及它們的結(jié)構(gòu)和質(zhì)譜(m/z)數(shù)據(jù)。

36、表1

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38、

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40、

41、

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50、

51、

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56、

57、

58、

59、

60、

61、

62、

63、

64、

65、化合物的另一子集包括n-(4-{[5-(3-胺基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺(n-(4-{[5-(3-aminophenyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide)、n-(4-{[5-(3-胺基苯基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧代}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺(n-(4-{[5-(3-aminophenyl)-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide)、n-(4-{[5-(4-胺基苯基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺(n-(4-{[5-(4-aminophenyl)-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide)、n-{4-[(5-{3-[(二甲胺基)甲基]苯基}-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫-吡啶-3-甲酰胺(n-{4-[(5-{3-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]phenyl}-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carboxamide)、1-(4-氟苯基)-n-[4-({5-[3-(甲基胺基)苯基]-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺(1-(4-fluorophenyl)-n-[4-({5-[3-(methylamino)phenyl]-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)phenyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide)、n-(4-{[5-(3-胺基苯基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺(n-(4-{[5-(3-aminophenyl)-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide)、n-(4-{[5-(3-胺基-苯基))-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)-1-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺(n-(4-{[5-(3-amino-phenyl)-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide)、n-{4-[(5-{3-[(二甲基胺基)-甲基]苯基}-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺(n-{4-[(5-{3-[(dimethylamino)-methyl]phenyl}-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]phenyl}-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide)、1-(3,4-二氟苯基)-n-{4-[(5-{3-[(二甲基胺基)甲基]-苯基}-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-甲酰胺(1-(3,4-difluorophenyl)-n-{4-[(5-{3-[(dimethylamino)methyl]-phenyl}-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]phenyl}-2-oxo-1,2-di-hydropyridine-3-carboxamide)、n-(4-{[5-(3-胺基苯基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡唑-4-甲酰胺(n-(4-{[5-(3-aminophenyl)-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy}phenyl)-2-(4-fluorophenyl)-1,5-dimethyl-3-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrazole-4-carboxamide)和n-{4-[(5-{3-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}-2-(4-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2,3-二氫-1h-吡唑-4-甲酰胺(n-{4-[(5-{3-[(dimethylamino)methyl]phenyl}-6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)furo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy]phenyl}-2-(4-fluorophenyl)-1-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrazole-4-carboxamide)。

66、治療tam相關(guān)病癥的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，該方法包括向一需求主體施用一有效劑量的任何上述化合物的步驟。

67、包含任何上述化合物及其藥學(xué)上可接受的載體的醫(yī)藥組成物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

68、本文中的術(shù)語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘自由基。具體的鹵素是氟自由基(f)。術(shù)語「胺基」是指衍生自胺的基團(tuán)，其未被取代或被烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基單取代/二取代。術(shù)語「胺基烷基」是指nh2-烷基，即被至少一個(gè)胺基取代的烷基。術(shù)語「烷基胺基」是指烷基-nh-。胺基烷基的實(shí)例包括胺基甲基和2-胺基乙基。術(shù)語「酰胺基」是指-c(o)-nh-。

69、術(shù)語「烷基」是指含有1-20個(gè)碳原子(例如c1-6)?和從母烷烴的碳原子上除去氫原子而衍生的一價(jià)基團(tuán)中心的直鏈或支鏈烴基。示例性烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。術(shù)語「烷基羰基」是指烷基-c(o)-。術(shù)語「鹵代烷基」是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基。實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基(例如1-氟乙基和2-氟乙基)、二氟乙基(例如1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基和2,2-二氟乙基)和三氟乙基(例如2,2,2-三氟乙基)。

70、術(shù)語「烷氧基」是指-o-烷基。實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。烷氧基也包括鹵代烷氧基，即被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷氧基，例如-o-ch2cl和-o-chclch2cl。

71、術(shù)語「烷基羰基」是指-c(o)-烷基。

72、術(shù)語「環(huán)烷基」是指含有3至12個(gè)碳(例如c3-6和c3-10)的非芳香族、飽和或不飽和的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)烴基。實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。

73、術(shù)語「雜環(huán)烷基」是指具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如o、n、p和s)的非芳香族、飽和或不飽和的3-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫-2-h-噻喃-1,1-二氧化基(tetrahydro-2-h-thiopyran-1,1-dioxidyl)、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、咪唑烷基、氮雜環(huán)庚基(azepanyl)、二氫噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二惡烷基(dioxanyl)和奎寧環(huán)基(quinuclidinyl)?！腑h(huán)烷基」和「雜環(huán)烷基」還包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)系統(tǒng)。

74、術(shù)語「烯基」是指具有2至20個(gè)碳原子(例如c2-4、c2-6和c2-10)和一或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的單價(jià)不飽和脂肪鏈。實(shí)例為乙烯基(ethenyl)(也稱為乙烯基(vinyl))、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基和2-戊烯基。術(shù)語「亞烯基(alkenylene)」是指具有2至20個(gè)碳原子(例如c2-4、c2-6和c2-10)和一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)不飽和脂肪鏈。

75、術(shù)語「炔基」是指具有2至20個(gè)碳原子(例如c2-4、c2-6和c2-10)和一或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的脂肪鏈。實(shí)例為乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和1-戊炔基。術(shù)語「亞炔基(alkynylene)」是指具有2至20個(gè)碳原子(例如c2-4、c2-6和c2-10)和一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的二價(jià)不飽和脂肪鏈。

76、術(shù)語「芳基」是指6個(gè)碳的單環(huán)、10個(gè)碳的雙環(huán)、14個(gè)碳的三環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)，其中每個(gè)環(huán)可具有一個(gè)或多個(gè)取代基(例如1至10個(gè)、1至5個(gè)和1至3個(gè))。實(shí)例包括苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基(indenyl)和二氫茚基(indanyl)。術(shù)語「芳烷基」是指被芳基取代的烷基。

77、術(shù)語「雜芳基」是指具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如o、n、p和s)的芳香族5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)系統(tǒng)。實(shí)例包括吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、吲哚基(indolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并惡唑基(benzoxazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、吡唑基(pyrazolyl)、三唑基(triazolyl)、惡唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、惡唑基(oxazolyl)、異惡唑基(isoxazolyl)、咔唑基(carbazolyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻吩基(thienyl)、噻唑基(thiazolyl)和苯并噻唑基(benzothiazolyl)

78、除非另有說明，本文提及的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜芳基包括取代及未取代的部分。取代基的實(shí)例包括羥基(oh)、鹵素(例如f和cl)、胺基(nh2)、氰基(cn)、硝基(no2)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、酰胺基、烷基胺基、胺基烷基、鹵代烷基(例如三氟甲基)、雜環(huán)烷基、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、酰胺基(amido)、羧基(carboxy)(cooh)、烷磺酰基(alkanesulfonyl)、烷基羰基(alkylcarbonyl)、烯基羰基(alkenylcarbonyl)、脲基(carbamido)、胺甲酰基(carbamyl)、羧基(carboxyl)、硫脲基(thioureido)、氰硫基(thiocyanato)、磺酰胺基(sulfonamido)、芳基、芳胺基、芳烷基和雜芳基。所有取代基都可以被進(jìn)一步取代。

79、當(dāng)提及本發(fā)明的化合物時(shí)，術(shù)語「化合物」還包括其鹽類、溶劑合物和前驅(qū)藥。藥學(xué)上可接受的鹽類包括在handbook?of?pharmaceutical?salts:?properties,?selectionand?use，第二修訂版，p.h.stahl和c.g.wermuth(編輯)，wiley-vch，紐約，(2011)中列出的那些。除了藥學(xué)上可接受的鹽類之外，本發(fā)明還考慮了其他鹽類。它們可以用作化合物純化中或在制備其他藥學(xué)上可接受的鹽類的中間體，或可用于本發(fā)明化合物的鑒定、特征化或純化。溶劑合物是指在活性化合物與藥學(xué)上可接受的溶劑之間形成的復(fù)合物。藥學(xué)上可接受的溶劑的實(shí)例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺(ethanolamine)。前驅(qū)藥是指給藥后被代謝為藥學(xué)上的活性藥物的化合物。前驅(qū)藥的實(shí)例包括酯類和其他藥學(xué)上可接受的衍生物。

80、本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)非芳香族雙鍵或不對稱中心。它們中的每一種以外消旋體(racemate)或外消旋混合物、單一r對掌異構(gòu)物(enantiomer)、單一s對掌異構(gòu)物、獨(dú)立非鏡像異構(gòu)物(individual?diastereomer)、非鏡像異構(gòu)物混合物(diastereometric?mixture)、順式異構(gòu)物(cis-isomer)或反式異構(gòu)物(trans-isomer)的形式存在。本發(fā)明的范圍涵蓋這種異構(gòu)形式的化合物。它們可以作為混合物存在或可以使用掌性合成或掌性分離技術(shù)分離。

81、本發(fā)明的特征還在于一種或多種上述化合物用于治療與tam(例如axl、mertk或兩者)相關(guān)的病癥的用途。

82、術(shù)語「tam」是指受體酪胺酸激酶家族，包括tyro3、axl和mertk。

83、術(shù)語「axl」是指axl受體酪胺酸激酶，為一種由axl基因編碼的酶，在腫瘤細(xì)胞和腫瘤脈管系統(tǒng)以及包括骨髓基質(zhì)和骨髓細(xì)胞的正常組織中表達(dá)。

84、術(shù)語「mertk」是指mer受體酪胺酸激酶，為一種由mertk基因編碼的酵素。

85、術(shù)語「治療(treating)」或「治療(treatment)」是指向主體施用一種或多種化合物，目的在于賦予治療效果，例如減緩、中斷、阻止、控制或停止現(xiàn)有病癥和/或癥狀的進(jìn)程，但不一定表示所有癥狀完全消除?！赣行┝俊故侵纲x予治療效果所需的化合物的量。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識到的，有效劑量將根據(jù)所治療的癥狀的類型、給藥途徑、賦形劑的使用以及與其他醫(yī)藥治療并用的可能性而變化。

86、這些病癥包括癌癥、腎臟疾病、免疫系統(tǒng)疾病和循環(huán)系統(tǒng)疾病。癌癥選自由肝細(xì)胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌(colorectal?cancer)、子宮內(nèi)膜癌、肛門癌、梅克爾細(xì)胞癌(merkel?cell?carcinoma)、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、攝護(hù)腺癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴球淋巴瘤、成人t細(xì)胞白血病、b細(xì)胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤(hodgkin'sor?non-hodgkin's?lymphoma)、華氏巨球蛋白血癥(waldenstrom's?macroglobulinemia)、毛細(xì)胞淋巴瘤、伯克特淋巴瘤(burkett's?lymphoma)、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma)、黑色素瘤和橫紋肌瘤(rhabdosarcoma)所組成的群組。較佳地，該癌癥為乳癌、肺癌、急性骨髓性白血病或大腸癌。

87、術(shù)語「主體」是指動物，包括人類或非人類，例如哺乳動物。?人類是較佳的主體。

88、本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或是與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以醫(yī)藥組成物的形式給藥。此類醫(yī)藥組成物及其制備方法是本領(lǐng)域已知的(參見，例如remington:?the?science?and?practice?of?pharmacy，a.?adejare，編輯，第23版，學(xué)術(shù)出版社，2020年)。

89、為了實(shí)施本發(fā)明的方法，具有一種或多種上述化合物的組成物或試劑盒(kit)可以單獨(dú)給藥或與至少一種其他藥學(xué)上的活性物質(zhì)同時(shí)(simultaneously)、同時(shí)(concurrently)、依次、相繼、交替或單獨(dú)給藥。同時(shí)給藥(simultaneouslyadministration)也稱為伴隨給藥，包括實(shí)質(zhì)上同時(shí)給藥。同時(shí)給藥(concurrentadministration)包括在相同的一般時(shí)間段內(nèi)施用活性劑，例如在同一天但不一定在同一時(shí)間給藥。交替給藥包括在一段時(shí)間內(nèi)(例如在數(shù)天或一周的療程中)施用一種藥劑，然后在隨后的一段時(shí)間內(nèi)(例如在數(shù)天或一周的療程中)施用其他藥劑，然后重復(fù)該模式一個(gè)或多個(gè)周期。依序給藥或相繼給藥包括在第一時(shí)間段(例如在數(shù)天或一周的療程中)使用一種或多種劑量施用一種藥劑，隨后在第二個(gè)和/或額外的時(shí)間段期間(例如數(shù)天或一周的療程中)施用其他藥劑。也可以采用重迭的時(shí)間表，其包括在治療期間的不同日期施用活性劑，不一定按照規(guī)則的順序。也可以采用這些一般準(zhǔn)則的變形，例如根據(jù)所使用的藥劑和主體的狀況。

90、本發(fā)明的組合成分可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員慣用的方法給藥(無論是依賴地或獨(dú)立地)，例如通過口服(orally)、腸內(nèi)(enteral)、腸胃外(parenteral)、經(jīng)鼻(nasal)、經(jīng)陰道(vaginal)、經(jīng)直腸(rectal)或局部給藥途徑，并且可以配制為單獨(dú)或一起以適當(dāng)?shù)膭┝繂挝坏闹苿┬问胶羞m合于每種給藥途徑的常規(guī)無毒藥學(xué)上可接受的載體(carriers)、賦形劑(excipients)和/或賦形劑(vehicles)。

91、如本文所用，術(shù)語「腸胃外」是指皮下(subcutaneous)、皮內(nèi)(intracutaneous)、靜脈內(nèi)(intravenous)、腹膜內(nèi)(intraperitoneal)、肌內(nèi)(intramuscular)、關(guān)節(jié)內(nèi)(intraarticular)、動脈內(nèi)(intraarterial)、滑膜內(nèi)(intrasynovial)、胸骨內(nèi)(intrasternal)、鞘內(nèi)(intrathecal)、病灶內(nèi)(intralesional)或顱內(nèi)注射(intracranialinjection)、以及任何適合的輸注技術(shù)。

92、用于口服給藥的組成物可以是任何口服可接受的劑型，包含膠囊、片劑、乳劑和水性懸浮液、分散劑和溶液。對片劑來說，常用的載體包含乳糖和玉米淀粉。通常也會添加潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對以膠囊形式口服給藥來說，有用的稀釋劑包含乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口服給藥水性懸浮液或乳劑時(shí)，可以將活性成分懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑組合的油相中。如果需要，可以添加某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。

93、鼻噴劑(nasal?aerosol)或吸入組成物可以根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。例如組成物可以制備成鹽水溶液，采用苯甲醇或其他合適的防腐劑、增加生物可用率的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他助溶劑或分散劑。

94、具有一種或多種上述化合物的組成物也可以以用于直腸給藥的栓劑形式給予。

95、醫(yī)藥組成物中的載體必須是「可接受的」，在意義上其與組成物的活性成分相容(并且較佳為能夠穩(wěn)定該活性成分)，且對于治療主體無害。一種或多種助溶劑可以用來作為輸送活性化合物的藥物賦形劑。實(shí)例包含膠質(zhì)氧化硅(colloidal?silicon?oxide)、硬脂酸鎂、纖維素、硫酸月桂酯鈉(sodium?lauryl?sulfate)和d&c?yellow?#?10。

96、本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的細(xì)節(jié)詳述如下，透過下述內(nèi)容及申請專利范可顯而易知本發(fā)明的其他特征、目的及優(yōu)點(diǎn)。