本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，其制備方法，包含其的藥物組合物，及其用途。

背景技術：

1、疼痛是臨床上最常見的癥狀之一，是繼呼吸、脈搏、血壓和體溫之后的第五生命體征，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，2018年全球鎮(zhèn)痛藥市場約為360億美元，預計2023年將達到560億美元。其中急性中重度主要依賴于阿片類藥物，占鎮(zhèn)痛藥市場份額的三分之二左右，未來將以2.5％的年復合增長率穩(wěn)定增長。而以神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic?pain)和關節(jié)炎疼痛為主的慢性疼痛患者數(shù)量逐年增加，預計市場將呈現(xiàn)18％左右的年復合增長率，是驅(qū)動未來十年全球疼痛市場持續(xù)增長的主要推動力。

2、神經(jīng)病理性疼痛是由于外周軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病導致的一種慢性疼痛，其癥狀包括自發(fā)性疼痛以及對正常無害刺激產(chǎn)生的痛覺超敏。誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的常見病因包括：糖尿病、帶狀皰疹、脊髓損傷、腦卒中、多發(fā)性硬化、癌癥、hiv感染、腰或頸神經(jīng)根性神經(jīng)病變和創(chuàng)傷或術后神經(jīng)損害等等。骨關節(jié)炎又稱退化性關節(jié)炎，是由多種因素引起的骨關節(jié)軟骨退化，能導致關節(jié)骨表面凸凹不平，并有可能形成骨刺，臨床表現(xiàn)主要是關節(jié)疼痛和關節(jié)僵硬。長期疼痛不但影響患者睡眠、工作和生活能力，還會增加抑郁或焦慮等感情障礙的發(fā)病率，因此給患者家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。

3、電壓門控性鈉離子通道(nav)的內(nèi)向電流是中樞和外周神經(jīng)元動作電位產(chǎn)生和傳導的重要環(huán)節(jié)，而神經(jīng)元興奮性增高或?qū)Υ碳さ姆磻栽黾邮歉鞣N疼痛產(chǎn)生發(fā)展的重要機制。因此，電壓門控性鈉離子通道在疼痛傳導通路特別是在外周感覺神經(jīng)元中的作用一直是疼痛研究的熱點。

4、人類鈉離子通道有9種，分別為nav1.1～nav1.9，nav1.5、nav1.8和nav1.9是河豚毒素(tetrodotoxin，ttx)不敏感性鈉通道，其中，nav1.8主要表達在包括感覺神經(jīng)元在內(nèi)的傳入神經(jīng)元上，通過控制鈉離子進出細胞，在維持傷害性感覺神經(jīng)元的興奮性、動作電位的發(fā)放和持續(xù)以及痛覺敏感性的調(diào)節(jié)等方面，發(fā)揮著重要作用。nav1.8激活性突變病人出現(xiàn)小纖維神經(jīng)病變(主要負責痛覺傳遞的a要纖維和無髓纖維c型纖維受損)導致的陣發(fā)性疼痛。慢性炎癥和糖尿病等疾病會引起nav1.8表達增加或性質(zhì)改變從而敏化傷害感受神經(jīng)元，引起多種疼痛。而nav1.8基因敲除小鼠對痛覺不敏感。

5、隨著nav1.8在慢性疼痛中地位的確定，基于此靶點的藥物研究也日益火熱，目前國際上有一個小分子抑制劑正在招募臨床3期，其他多個小分子抑制劑及抗體在進行臨床前開發(fā)，國內(nèi)濟民可信有一個小分子抑制劑處于臨床1期。處于研發(fā)前端的是美國vertex公司的小分子nav1.8阻滯劑vx-548,目前已在拇囊炎切除和腹部整形術后急性疼痛的患者中進行了2期臨床試驗，并且獲得陽性結果，vertex公司正在準備臨床三期。另外，nav1.8阻滯劑的作用機理及二期臨床實驗表明，其適應廣泛，包括神經(jīng)病理性疼痛、骨關節(jié)炎疼痛和急性損傷疼痛等多種疼痛；且安全性相對高，沒有成癮性，也沒有非甾體類抗炎藥的胃腸道副作用及心腦血管方面的副作用；可以與其他鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用，增強療效，降低副作用。

技術實現(xiàn)思路

1、本技術一方面提供了一種式i的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，該類化合物可作為鈉離子通道抑制劑，具有鎮(zhèn)痛作用，本技術的化合物還具有多種優(yōu)異性質(zhì)，例如在保持體內(nèi)外鎮(zhèn)痛活性的基礎上，還具有更優(yōu)的藥代動力學，所述的化合物具有如下結構：

2、

3、其中，

4、(1)當rb1選自h、氘和c1-3烷基，或者rb2選自h、氘和c1-3烷基，且rb1和rb2不同時為h時：

5、ra選自

6、y1、y2、y3、y4各自獨立地選自o、s、n、n-ra1和c-ra2；

7、ra1各自獨立地選自h和c1-6烷基；

8、ra2各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr1r2、-s(o)2nr3r4、-p(o)r5r6和

9、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自獨立地選自h和c1-6烷基；

10、r7、r8各自獨立地選自h和c1-6烷基，或者r7、r8與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-6烷基的取代基所取代；

11、z1、z2、z3、z4、z5各自獨立地選自n、n+-o-和c-ra3；

12、ra3各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr9r10、-c(o)oc1-6烷基、-s(o)2nr11r12、-p(o)r13r14和所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基任選地被一個或多個選自h、羥基的取代基取代；

13、r9、r10、r11、r12、r13、r14各自獨立地選自h和c1-6烷基；

14、r15、r16各自獨立地選自h和c1-6烷基，或者r15、r16與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-6烷基的取代基所取代；

15、v選自n、n+-o-和c-ra4；

16、ra4選自h和c1-6烷基；

17、ra5選自h和c1-6烷基；

18、ra6選自h和c1-6烷基；

19、rb3和rb4各自獨立地選自h、氘、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-6鹵代烷基；

20、rb5和rb6各自獨立地選自h、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-6鹵代烷基；或者，rb5、rb6與連接的碳原子一起形成c3-5環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)基；

21、rc選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基和c1-6鹵代烷氧基；

22、x1、x2、x3、x4各自獨立地選自n和c-rc1；

23、rc1各自獨立地選自h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基和c1-6鹵代烷氧基；

24、(2)當rb1和rb2均為h時：

25、ra選自

26、y1、y2、y3、y4各自獨立地選自o、s、n、n-ra1和c-ra2，其中y1、y2、y3、y4至少有一個選自c-ra2，且ra2選自

27、ra1各自獨立地選自h和c1-6烷基；

28、ra2各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr1r2、-s(o)2nr3r4、-p(o)r5r6和

29、或者相鄰的ra1和ra2或者兩個ra2與其連接的碳原子形成5-6元雜芳環(huán)；

30、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自獨立地選自h和c1-6烷基；

31、r7、r8各自獨立地選自h和c1-6烷基，或者r7、r8與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-6烷基的取代基所取代；

32、z1、z2、z3、z4、z5各自獨立地選自n、n+-o-和c-ra3，其中z1、z2、z3、z4、z5至少有一個選自c-ra3，且ra3選自

33、ra3各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr9r10、-c(o)oc1-6烷基、-s(o)2nr11r12、-p(o)r13r14和或者，相鄰的兩個ra3與其連接的c原子形成5-6元雜芳環(huán)；

34、r9、r10、r11、r12、r13、r14各自獨立地選自h和c1-6烷基；

35、r15、r16各自獨立地選自h和c1-6烷基，或者r15、r16與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、c1-6烷基、鹵素的取代基所取代；

36、rb3和rb4各自獨立地選自h、氘、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-6鹵代烷基；

37、rb5和rb6各自獨立地選自h、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-6鹵代烷基，或者rb5、rb6與連接的碳原子一起形成c3-5環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)基；

38、rc選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基和c1-6鹵代烷氧基；

39、x1、x2、x3、x4各自獨立地選自n和c-rc1；

40、rc1各自獨立地選自h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基和c1-6鹵代烷氧基。

41、另一方面，本技術還提供了式i所示化合物在制備用于預防和/或治療nav1.8相關的疾病的藥物中的用途。

42、另一方面，本技術還提供了一種藥物組合物，其包含預防和/或治療有效量的本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

43、另一方面，本技術還提供了一種藥盒，其包含本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，或者本技術的藥物組合物。

44、另一方面，本技術還提供了本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，或者本技術的藥物組合物，在制備用于預防和/或治療nav1.8相關的疾病的藥物中的用途，優(yōu)選地，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

45、另一方面，本技術還提供了本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，或者本技術的藥物組合物，用于預防和/或治療nav1.8相關的疾病，優(yōu)選地，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

46、另一方面，本技術還提供了預防和/或治療nav1.8相關的疾病的方法，包括給予個體治療有效量的本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，或者本技術的藥物組合物，優(yōu)選地，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

47、另一方面，本技術還提供了制備本技術的式i所示的化合物的方法。

48、定義

49、除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語和科學術語的含義意圖與本領域技術人員通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本領域中通常所理解的技術，包括那些對本領域技術人員顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對于本領域技術人員很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發(fā)明。

50、如本文中所使用，術語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。

51、除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學元素根據(jù)化學元素周期表，cas版和化學藥品手冊，第75版，1994來定義。此外，有機化學一般原理可參考“organic?chemistry”,thomas?sorrell,university?science?books,sausalito:1999,和“march'sadvanced?organic?chemistry”,by?michael?b.smith?and?jerrymarch,john?wiley&sons,new?york:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

52、本文使用的術語“烷基”是1-20個碳原子飽和直鏈或支鏈的脂肪族烴基，其中烷基可以獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。如本文中所使用，術語“c1-6烷基”指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的基團。術語“c1-4烷基”指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的基團。烷基基團的實例還包括，但并不限于：甲基(me，-ch3)，乙基(et,-ch2ch3)，正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)，異丙基(i-pr，-ch(ch3)2)，正丁基(-bu，-ch2ch2ch2ch3)，2-甲基丙基或異丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基

53、(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基

54、(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，3-甲基-2-戊基

55、(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)，4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)，3-甲基-3-戊基

56、(-c(ch3)(ch2ch3)2)，2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。術語“烷基”和其前綴“烷”在此處使用，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。

57、本文所使用的術語“烷氧基”是指烷基通過氧原子連接到主要的碳鏈上，所述的“烷基”如前文所定義。例如，術語“c1-12烷氧基”是指“c1-12烷基-o-”，所述烷氧基基團含有1-12個碳原子。在一實施方案中，烷氧基基團含有1-6個碳原子。在另一實施方案中，烷氧基基團含有1-4個碳原子。在又一實施方案中，烷氧基基團含有1-3個碳原子。這樣的實施例包括，但并不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基等。

58、本文中術語“環(huán)烷基”是指飽和或部分不飽和的非芳族單環(huán)或多環(huán)(諸如雙環(huán))烴環(huán)(例如單環(huán)，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基，或雙環(huán)，包括螺環(huán)、稠合或橋連系統(tǒng)，諸如雙環(huán)[1.1.1]戊基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.2.1]辛基或雙環(huán)[5.2.0]壬基、十氫化萘基等)，其任選地被一個或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代。例如，術語“c3-10環(huán)烷基”指具有3至10個成環(huán)碳原子的飽和或部分不飽和的非芳族單環(huán)或多環(huán)(包含并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)結構)烴環(huán)(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，其任選地被一個或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代，其中取代基可以是但并不限于，氧代(＝o)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，-c(＝o)-nh2，羧基，-s(＝o)to-h，-os(＝o)t-h，-s(＝o)tnh2，三唑基，四唑基，烷基，烷基-s(＝o)t-，鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，鹵代烷氧基，氨基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環(huán)基，疏基，硝基，芳氧基，羥基烷氧基，烷酰基，芐基，環(huán)丙基，苯基，烷基-c(＝o)-，烷基-c(＝o)-nh-，甲酰胺基或烷氧基烷基等，t選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10。例如，c3-8環(huán)烷基、c3-6環(huán)烷基。

59、環(huán)烷基的實例進一步包括，但絕不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，1-環(huán)戊基-1-稀基，1-環(huán)戊基-2-稀基，1-環(huán)戊基-3-稀基，環(huán)己基，1-環(huán)己基-1-稀基，1-環(huán)己基-2-烯基，1-環(huán)己基-3-烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，環(huán)十一烷基，環(huán)十二烷基，金剛烷基等等。

60、如本文中所使用，術語“鹵素”基團定義為包括氟、氯、溴或碘。

61、如本文中所使用，術語“鹵代”是指被一個或多個(諸如1至3個)相同或不同的鹵素原子取代。

62、如本文中所使用，術語“鹵代烷基”是指被一個或多個(諸如1至3個)相同或不同的鹵素原子取代的烷基。例如，術語“c1-6鹵代烷基”指具有1至6個碳原子的鹵代烷基，例如-cf3、-c2f5、-chf2、-ch2f、-ch2cf3、-ch2cl或-ch2ch2cf3等。

63、如本文中所使用，術語“鹵代烷氧基”是指被一個或多個(諸如1至3個)相同或不同的鹵素原子取代的烷氧基。例如，術語“c1-6鹵代烷氧基”指具有1至6個碳原子的鹵代烷氧基，例如-o-cf3、-o-c2f5、-o-chf2、-o-ch2f、-o-ch2cf3、-o-ch2cl或-o-ch2ch2cf3等。

64、如本文中所使用，術語“烯基”是指含有至少一個碳-碳雙鍵并且其一個氫原子被鍵代替的脂肪烴基團。烯基可以是直鏈或支鏈烯基，并且含有大約2至大約15個碳原子。在一個實施方案中，烯基含有大約2至大約12個碳原子。在另一個實施方案中，烯基含有大約2至大約6個碳原子。烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的烯基，或被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立地選自鹵素、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、-o-烷基，-o-芳基、-亞烷基-o-烷基、烷硫基、-nh2、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(環(huán)烷基)、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-環(huán)烷基、-c(o)oh和-c(o)o-烷基。術語“c2-6烯基”是指2至6個碳原子的烯基。

65、如本文中所使用，術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和的非芳族單環(huán)或多環(huán)基團，例如其在環(huán)中具有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子和一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)獨立地選自n、o或s(o)t(其中t是0、1或2)的雜原子，例如c3-12雜環(huán)基、c3-10雜環(huán)基、c3-9雜環(huán)基、c3-8雜環(huán)基、c3-7雜環(huán)基、c3-6雜環(huán)基、c5-6雜環(huán)基等。雜環(huán)基的代表性實例包括但不限于環(huán)氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環(huán)丁基(azetidinyl)、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、四氫呋喃基、四氫吡咯烷基、六氫-1h-吡咯啉、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫嗎啉基、哌嗪基等。

66、如本文中所使用，術語“芳基”或“芳環(huán)”指具有共軛π電子系統(tǒng)的全碳單環(huán)或稠合環(huán)多環(huán)芳族基團。例如，術語“c6-10芳基”或“c6-10芳環(huán)”指含有6至10個碳原子的芳族基團，諸如苯基(環(huán))或萘基(環(huán))。芳基或芳環(huán)任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基(例如鹵素、-oh、-cn、-no2、c1-6烷基等)取代。

67、在本文中，術語“雜芳基”或“雜芳環(huán)”是指具有芳香性的環(huán)狀基團，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，例如氮原子、氧原子、硼原子或硫原子。任選地，環(huán)狀結構中的環(huán)原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。具體實例包括但不限于5-10元雜芳基、6-10元雜芳基、5-6元雜芳環(huán)、5-10元含氮雜芳基、6-10元含氧雜芳基、6-8元含氮雜芳基、5-8元含氧雜芳基等，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、1,4-二氧雜環(huán)己二烯基、2h-1,2-噁嗪基、4h-1,2-噁嗪基、6h-1,2-噁嗪基、4h-1,3-噁嗪基、6h-1,3-噁嗪基、4h-1,4-噁嗪基、噠嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮雜環(huán)庚三烯基、1,3-二氮雜環(huán)庚三烯基、氮雜環(huán)辛四烯基等。

68、本發(fā)明中涉及到的基團中的氫可以被氕、氘、氚等同位素取代。

69、術語“取代”指所指定的原子上的一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價并且所述取代形成穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合僅僅當這種組合形成穩(wěn)定的化合物時才是允許的。

70、如果取代基被描述為“任選地被…取代”，則取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則碳上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可單獨和/或一起被獨立地選擇的取代基替代或未替代。如果取代基的氮被描述為任選地被取代基列表中的一個或多個取代，則氮上的一個或多個氫(至存在的任何氫的程度)可各自被獨立地選擇的取代基替代或未替代。

71、如果取代基被描述為“獨立地選自”一組基團，則各取代基獨立于另一者被選擇。因此，各取代基可與另一(其他)取代基相同或不同。

72、如本文中所使用，術語“一個或多個”意指在合理條件下的1個或超過1個，例如2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個。

73、除非指明，否則如本文中所使用，取代基的連接點可來自取代基的任意適宜位置。

74、當取代基的鍵顯示為穿過環(huán)中連接兩個原子的鍵時，則這樣的取代基可鍵連至該可取代的環(huán)中的任一成環(huán)原子。

75、本發(fā)明還包括所有藥學上可接受的同位素標記的化合物，其與本發(fā)明的化合物相同，除了一個或多個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中占優(yōu)勢的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。適合包含入本發(fā)明的化合物中的同位素的實例包括但不限于氫的同位素(例如2h、3h、氘d、氚t)；碳的同位素(例如11c、13c及14c)；氯的同位素(例如37cl)；氟的同位素(例如18f)；碘的同位素(例如123i及125i)；氮的同位素(例如13n及15n)；氧的同位素(例如15o、17o及18o)；磷的同位素(例如32p)；及硫的同位素(例如35s)。某些同位素標記的本發(fā)明的化合物(例如摻入放射性同位素的那些)可用于藥物和/或底物組織分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3h)及碳-14(即14c)因易于摻入且容易檢測而特別可用于該目的。用正電子發(fā)射同位素(例如11c、18f、15o及13n)進行取代可在正電子發(fā)射斷層顯像術(pet)研究中用于檢驗底物受體占據(jù)情況。被同位素標記的本發(fā)明的化合物可通過與描述于隨附路線和/或?qū)嵤├爸苽渲械哪切╊愃频姆椒ㄍㄟ^使用適當?shù)谋煌凰貥擞浀脑噭┐嬷安捎玫姆菢擞浀脑噭﹣碇苽洹１景l(fā)明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶溶劑可被同位素取代的那些，例如，d2o、丙酮-d6或dmso-d6。

76、術語“立體異構體”表示由于至少一個不對稱中心形成的異構體。在具有一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)不對稱中心的化合物中，其可產(chǎn)生外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單獨的非對映異構體。特定個別分子也可以幾何異構體(順式/反式)存在。類似地，本發(fā)明的化合物可以兩種或更多種處于快速平衡的結構不同的形式的混合物(通常稱作互變異構體)存在。互變異構體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構體、苯酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。要理解，本技術的范圍涵蓋所有這樣的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的異構體或其混合物。反應路線中手性化合物“rac”表示為所示構型及其對映異構體的消旋體混合物。

77、本發(fā)明涵蓋本發(fā)明的化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多于一種多晶型物的任意比例的混合物。

78、還應當理解，本發(fā)明的某些化合物可以游離形式存在用于治療，或適當時，以其藥學上可接受的衍生物形式存在。在本發(fā)明中，藥學上可接受的衍生物包括但不限于：藥學上可接受的鹽、溶劑合物、代謝物或前藥，在將它們向需要其的患者給藥后，能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其代謝物或殘余物。因此，當在本文中提及“本發(fā)明的化合物”時，也意在涵蓋化合物的上述各種衍生物形式。

79、本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽及堿加成鹽。適合的酸加成鹽由形成藥學上可接受鹽的酸來形成。適合的堿加成鹽由形成藥學上可接受鹽的堿來形成。適合的鹽的綜述參見stahl及wermuth的“handbook?of?pharmaceutical?salts:properties,selection,and?use”(wiley-vch,2002)。用于制備本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽的方法為本領域技術人員已知的。

80、本發(fā)明的化合物可以溶劑合物(優(yōu)選水合物)的形式存在，其中本發(fā)明的化合物包含作為所述化合物晶格的結構要素的極性溶劑。極性溶劑特別是水的量可以化學計量比或非化學計量比存在。

81、本領域技術人員會理解，由于氮需要可用的孤對電子來氧化成氧化物，因此并非所有的含氮雜環(huán)都能夠形成n-氧化物；本領域技術人員會識別能夠形成n-氧化物的含氮雜環(huán)。本領域技術人員還會認識到叔胺能夠形成n-氧化物。用于制備雜環(huán)和叔胺的n-氧化物的合成方法是本領域技術人員熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸(mcpba)、過氧化氫、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫、過硼酸鈉和雙環(huán)氧乙烷(dioxirane)如二甲基雙環(huán)氧乙烷來氧化雜環(huán)和叔胺。這些用于制備n-氧化物的方法已在文獻中得到廣泛描述和綜述，參見例如：t.l.gilchrist,comprehensive?organic?synthesis,vol.7,pp748-750；a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic?press；以及g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，advances?in?heterocyclic?chemistry,vol.22,pp?390-392,a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic?press。

82、在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括本發(fā)明的化合物的代謝物，即在給藥本發(fā)明的化合物時體內(nèi)形成的物質(zhì)。這樣的產(chǎn)物可由例如被給藥的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺化、酯化、酶解等產(chǎn)生。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的代謝物，包括通過使本發(fā)明的化合物與哺乳動物接觸足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時間的方法制得的化合物。

83、本發(fā)明在其范圍內(nèi)進一步包括本發(fā)明的化合物的前藥，其為自身可具有較小藥理學活性或無藥理學活性的本發(fā)明的化合物的某些衍生物，當被給藥至身體中或其上時可通過例如水解裂解轉(zhuǎn)化成具有期望活性的本發(fā)明的化合物。通常這樣的前藥會是所述化合物的官能團衍生物，其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成期望的治療活性化合物。關于前藥的使用的其他信息可參見“pro-drugs?as?novel?delivery?systems”，第14卷，acs?symposium?series(t.higuchi及v.stella)及“bioreversible?carriers?in?drug?design,”pergamonpress,1987(e.b.roche編輯，american?pharmaceutical?association)。本發(fā)明的前藥可例如通過用本領域技術人員已知作為“前-部分(pro-moiety)(例如“design?ofprodrugs”，h.bundgaard(elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本發(fā)明的化合物中存在的適當官能團來制備。

84、本發(fā)明還涵蓋含有保護基的本發(fā)明的化合物。在制備本發(fā)明的化合物的任何過程中，保護在任何有關分子上的敏感基團或反應基團可能是必需的和/或期望的，由此形成本發(fā)明的化合物的化學保護的形式。這可以通過常規(guī)的保護基實現(xiàn)，例如，在protectivegroups?in?organic?chemistry,ed.j.f.w.mcomie,plenum?press,1973；和t.w.greene&p.g.m.wuts,protective?groups?in?organic?synthesis,john?wiley&sons,1991中所述的那些保護基，這些參考文獻通過援引加入本文。使用本領域已知的方法，可以在適當?shù)暮罄m(xù)階段移除保護基。

85、術語“約”是指在所述數(shù)值的±10％范圍內(nèi)，優(yōu)選±5％范圍內(nèi)，更優(yōu)選±2％范圍內(nèi)。

86、本技術絕不限于本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本技術不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術等等)，以本技術的描述以及隨附的結構式為準。

87、化合物

88、本技術的一個目的在于提供一種式i的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物：

89、

90、其中，

91、(1)當rb1選自h、氘和c1-3烷基，或者rb2選自h、氘和c1-3烷基，且rb1和rb2不同時為h時：

92、ra選自

93、y1、y2、y3、y4各自獨立地選自o、s、n、n-ra1和c-ra2；

94、ra1各自獨立地選自h和c1-6烷基；

95、ra2各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr1r2、-s(o)2nr3r4、-p(o)r5r6和

96、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自獨立地選自h和c1-6烷基；

97、r7、r8各自獨立地選自h和c1-6烷基，或者r7、r8與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-6烷基的取代基所取代；

98、z1、z2、z3、z4、z5各自獨立地選自n、n+-o-和c-ra3；

99、ra3各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr9r10、-c(o)oc1-6烷基、-s(o)2nr11r12、-p(o)r13r14和所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基任選地被一個或多個選自h、羥基的取代基取代；

100、r9、r10、r11、r12、r13、r14各自獨立地選自h和c1-6烷基；

101、r15、r16各自獨立地選自h和c1-6烷基，或者r15、r16與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-6烷基的取代基所取代；

102、v選自n、n+-o-和c-ra4；

103、ra4選自h和c1-6烷基；

104、ra5選自h和c1-6烷基；

105、ra6選自h和c1-6烷基；

106、rb3和rb4各自獨立地選自h、氘、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-6鹵代烷基；

107、rb5和rb6各自獨立地選自h、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-6鹵代烷基，或者rb5、rb6與連接的碳原子一起形成c3-5環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)基；

108、rc選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基和c1-6鹵代烷氧基；

109、x1、x2、x3、x4各自獨立地選自n和c-rc1；

110、rc1各自獨立地選自h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基和c1-6鹵代烷氧基；

111、(2)當rb1和rb2均為h時：

112、ra選自

113、y1、y2、y3、y4各自獨立地選自o、s、n、n-ra1和c-ra2，其中y1、y2、y3、y4至少有一個選自c-ra2，且ra2選自

114、ra1各自獨立地選自h和c1-6烷基；

115、ra2各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr1r2、-s(o)2nr3r4、-p(o)r5r6和

116、或者相鄰的ra1和ra2或者兩個ra2與其連接的碳原子形成5-6元雜芳環(huán)；

117、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自獨立地選自h和c1-6烷基；

118、r7、r8各自獨立地選自h和c1-6烷基，或者r7、r8與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-6烷基的取代基所取代；

119、z1、z2、z3、z4、z5各自獨立地選自n、n+-o-和c-ra3，其中z1、z2、z3、z4、z5至少有一個選自c-ra3，且ra3選自

120、ra3各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr9r10、-c(o)oc1-6烷基、-s(o)2nr11r12、-p(o)r13r14和或者，相鄰的兩個ra3與其連接的c原子形成5-6元雜芳環(huán)；

121、r9、r10、r11、r12、r13、r14各自獨立地選自h和c1-6烷基；

122、r15、r16各自獨立地選自h和c1-6烷基，或者r15、r16與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、c1-6烷基、鹵素的取代基所取代；

123、rb3和rb4各自獨立地選自h、氘、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-6鹵代烷基；

124、rb5和rb6各自獨立地選自h、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-6鹵代烷基，或者rb5、rb6與連接的碳原子一起形成c3-5環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)基；

125、rc選自h、羥基、鹵素、c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基和c1-6鹵代烷氧基；

126、x1、x2、x3、x4各自獨立地選自n和c-rc1；

127、rc1各自獨立地選自h、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基和c1-6鹵代烷氧基。

128、在一些實施方案中，本技術的化合物或其立體異構體、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，所述的化合物具有式ii的結構：

129、

130、其中，x1、x2、x3、x4、ra、rb1、rb2、rb3、rb4、rb5、rb6、rc如式i中所定義。

131、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：

132、當rb1選自h、氘和c1-3烷基，或者rb2選自h、氘和c1-3烷基，且rb1和rb2不同時為h時，

133、ra選自

134、y1、y2、y3、y4各自獨立地選自o、s、n、n-ra1和c-ra2；

135、z1、z2、z4、z5各自獨立地選自n、n+-o-和c-ra3；

136、z3選自n和c-ra3(例如ch或cf)；

137、ra1各自獨立地選自h和c1-4烷基；

138、ra2各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-4烷基、c2-6烯基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr1r2、-s(o)2nr3r4、-p(o)r5r6和

139、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自獨立地選自h和c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)；

140、r7、r8各自獨立地選自h和c1-4烷基，或者r7、r8與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-6烷基的取代基所取代；

141、ra3各自獨立地選自h、羥基、鹵素、c1-4烷基、c2-6烯基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr9r10、-c(o)oc1-4烷基、-s(o)2nr11r12、-p(o)r13r14和所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基任選地被一個或多個選自h、羥基的取代基取代；

142、v選自n、n+-o-和c-ra4；

143、ra4選自h和c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)；

144、ra5選自h和c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)；

145、ra6選自h和c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)；

146、r9、r10、r11、r12、r13、r14各自獨立地選自h和c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)；

147、r15、r16各自獨立地選自h和c1-4烷基，或者r15、r16與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-6烷基的取代基所取代。

148、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：

149、當rb1選自h、氘和c1-3烷基，或者rb2選自h、氘和c1-3烷基，且rb1和rb2不同時為h時，

150、ra選自

151、z1、z2、z4、z5各自獨立地選自n和c-ra3；

152、z3選自n和c-ra3(例如ch和cf)；

153、ra3各自獨立地選自h、-c(o)nr9r10和

154、v選自c-ra4；

155、ra4選自h；

156、ra5選自h和甲基；

157、ra6選自h和甲基；

158、r9、r10各自獨立地選自h；

159、r15、r16各自獨立地選自h。

160、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：

161、當rb1和rb2均為h時：

162、ra選自

163、y1、y2、y3、y4各自獨立地選自o、s、n、n-ra1和c-ra2，其中y1、y2、y3、y4至少有一個選自c-ra2，且ra2選自

164、ra1各自獨立地選自h和c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)；

165、ra2各自獨立地選自h、羥基、鹵素(例如f、cl、br、i)、c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、c2-6烯基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr1r2、-s(o)2nr3r4、-p(o)r5r6和

166、或者相鄰的ra1和ra2或者兩個ra2與其連接的碳原子形成5-6元雜芳環(huán)；

167、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自獨立地選自h和c1-4烷基；

168、r7、r8各自獨立地選自h和c1-4烷基，或者r7、r8與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-4烷基的取代基所取代；

169、z1、z2、z3、z4、z5各自獨立地選自n、n+-o-和c-ra3，其中z1、z2、z3、z4、z5至少有一個選自c-ra3，且ra3選自

170、ra3各自獨立地選自h、羥基、鹵素(例如f、cl、br、i)、c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、c2-6烯基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷氧基、-cn、-c(o)nr9r10、-c(o)oc1-4烷基、-s(o)2nr11r12、-p(o)r13r14和或者，相鄰的兩個ra3與其連接的c原子形成5-6元雜芳環(huán)；

171、r9、r10、r11、r12、r13、r14各自獨立地選自h和c1-4烷基；

172、r15、r16各自獨立地選自h和c1-4烷基，或者r15、r16與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的5-6元雜環(huán)基任選地被一個或多個選自h、鹵素、c1-4烷基的取代基所取代。

173、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：

174、當rb1和rb2均為h時：

175、ra選自

176、y1、y2、y3、y4各自獨立地選自o、s、n-ra1和c-ra2，其中y1、y2、y3、y4至少有一個選自c-ra2，且ra2選自

177、ra1各自獨立地選自h和甲基；

178、ra2各自獨立地選自h和

179、或者相鄰的ra1和ra2或者兩個ra2與其連接的碳原子形成5-6元雜芳環(huán)；

180、r7、r8各自獨立地選自h；

181、z1、z2、z3、z4、z5各自獨立地選自n、n+-o-和c-ra3，其中z1、z2、z3、z4、z5至少有一個選自c-ra3，且ra3選自

182、ra3各自獨立地選自h、羥基、f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-cn、-c(o)nr9r10、-c(o)och3、-s(o)2nr11r12、-p(o)r13r14和或者，相鄰的兩個ra3與其連接的c原子形成5-6元含氮雜芳環(huán)；

183、r9、r10、r11、r12、r13、r14各自獨立地選自h和甲基；

184、r15、r16各自獨立地選自h，或者r15、r16與連接的硼和氧原子一起形成5-6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基任選被一個或多個甲基取代。

185、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：

186、ra3各自獨立地選自h、羥基、f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-cn、-c(o)nr9r10、-c(o)och3、-s(o)2nr11r12、-p(o)r13r14和或者，相鄰的兩個ra3與其連接的c原子形成

187、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：

188、rb3和rb4各自獨立地選自h、氘、c1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、c3-6環(huán)烷基和c1-4鹵代烷基。

189、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：

190、rb3和rb4各自獨立地選自h、氘和甲基。

191、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：rb5和rb6各自獨立地選自h、c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基和c1-4鹵代烷基；或者，rb5、rb6與連接的碳原子一起形成c3-5環(huán)烷基和4-6元雜環(huán)基(例如4-6元含氧雜環(huán)基)。

192、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：rb5和rb6各自獨立地選自h、甲基、環(huán)丙基和三氟甲基；或者，rb5、rb6與連接的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基和4-6元雜環(huán)基(例如4-6元含氧雜環(huán)基)。

193、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：rb5和rb6各自獨立地選自h、甲基、環(huán)丙基和三氟甲基；或者，rb5、rb6與連接的碳原子一起形成環(huán)丁基和

194、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，rc選自h、羥基、鹵素、c1-4烷基、c2-6烯基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基和c1-4鹵代烷氧基。

195、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，rc選自h、羥基、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、鹵代甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基、鹵代丙氧基和鹵代丁氧基。

196、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，rc選自羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。

197、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，x1、x2、x3、x4各自獨立地選自c-rc1。

198、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，rc1各自獨立地選自h、鹵素、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基和c1-4鹵代烷氧基。

199、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，rc1各自獨立地選自h、f、cl、甲基、乙基、丙基、丁基、氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

200、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，rc1各自獨立地選自h、f、甲基和三氟甲氧基。

201、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，選自

202、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中：

203、(1)當rb1選自h、氘和c1-3烷基，或者rb2選自h、氘和c1-3烷基，但是rb1和rb2不能同時選自h：

204、ra選自：

205、

206、(2)當rb1和rb2同時選自h：ra選自：

207、

208、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中，

209、(1)當rb1選自h、氘和c1-3烷基，或者rb2選自h、氘和c1-3烷基，但是rb1和rb2不能同時選自h：

210、ra選自：

211、

212、

213、(2)當rb1和rb2同時選自h，ra選自：

214、

215、在一些實施方案中，本技術式i和式ii的化合物中，其中，當rb1和rb2同時選自h，ra選自：

216、

217、在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物選自：

218、

219、

220、

221、

222、在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物選自：

223、

224、

225、

226、藥物組合物和藥盒

227、本技術的另一目的在于還提供了一種藥物組合物，其包含預防和/或治療有效量的本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

228、本技術的另一目的在于還提供了一種藥盒，其包含本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，或者本技術的藥物組合物。任選地，所述藥盒還包括使用說明。

229、本技術中“藥學上可接受的載體”是指與治療劑一同給藥的稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物，并且其在合理的醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)適于接觸人類和/或其它動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的益處/風險比相應的其它問題或并發(fā)癥。

230、在本技術的藥物組合物中可使用的藥學上可接受的載體包括但不限于無菌液體。所述藥物組合物可以例如是固體制劑、半固體制劑、液體制劑或氣態(tài)制劑等的形式。

231、本技術的藥物組合物可以系統(tǒng)地作用和/或局部地作用。為此目的，它們可以適合的途徑給藥，例如通過注射或經(jīng)皮給藥；或者通過口服或通過吸入給藥。

232、本技術的化合物在藥物組合物中的含量或用量可以是約0.001mg至約5000mg，適合地是0.01-1000mg。

233、在一些實施方案中，本技術提供制備本技術的藥物組合物的方法，所述方法包括將本技術的或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物與一種或多種藥學上可接受的載體組合。

234、治療方法和用途

235、本技術還提供了本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，或者本技術的藥物組合物，在制備用于預防和/或治療nav1.8相關的疾病的藥物中的用途，優(yōu)選地，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

236、本技術還提供了本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，或者本技術的藥物組合物，用于預防和/或治療nav1.8相關的疾病，優(yōu)選地，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

237、本技術還提供了預防和/或治療nav1.8相關的疾病的方法，包括給予個體治療有效量的本技術的式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物、同位素標記的化合物或多晶型物，或者本技術的藥物組合物，優(yōu)選地，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

238、如本文中所使用的術語“有效量”是指足以實現(xiàn)所需預防或治療效果的量，例如，實現(xiàn)減輕與待治療疾病相關的一或多種癥狀的量。

239、可調(diào)整給藥方案以提供最佳所需響應。例如，可給藥單次推注，可隨時間給藥數(shù)個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次劑量。要進一步理解，對于任何特定個體，具體的給藥方案應根據(jù)個體需要及給藥本發(fā)明的化合物或監(jiān)督本發(fā)明的化合物的給藥的人員的專業(yè)判斷來隨時間調(diào)整。

240、所給藥的本發(fā)明的化合物的量會取決于所治療的個體、病癥或病況的嚴重性、給藥的速率、化合物的處置及處方醫(yī)師的判斷。在一些情況下，不高于前述范圍的下限的劑量水平可以是足夠的，而在其它情況下，仍可在不引起任何有害副作用的情況下采用較大劑量，條件是首先將所述較大劑量分成數(shù)個較小劑量以在一整天中給藥。

241、除非另外說明，否則如本文中所使用，術語“治療”意指逆轉(zhuǎn)、減輕、改善這樣的術語所應用的病癥或病況或者這樣的病癥或病況的一或多種癥狀的進展。

242、術語“預防”指抑制和延遲疾病的發(fā)作，不僅包括在發(fā)展疾病之前的預防，還包括在治療后預防疾病的復發(fā)。

243、如本文所使用的“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發(fā)明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。

244、本文中所使用的表示位置的鍵為連接鍵。