本發(fā)明涉及奧馬環(huán)素雜質(zhì)的制備方法，屬于醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、奧馬環(huán)素（也被稱為omc或ptk?0796）是一種9-氨甲基四環(huán)素衍生物，是在米諾環(huán)素基礎(chǔ)上通過化學(xué)基團(tuán)修飾后得到的半合成化合物，屬于四環(huán)素家族中的一種抗生素。美國fda于2018批準(zhǔn)奧馬環(huán)素用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌肺炎。2021年，甲苯磺酸奧馬環(huán)素治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的適應(yīng)證正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

2、奧馬環(huán)素的化學(xué)合成已有報道，例如美國專利9434680、美國專利9522872和美國專利8383610。但由于奧馬環(huán)素結(jié)構(gòu)的特殊性，導(dǎo)致其穩(wěn)定性較差，原料藥一般需要過柱純化，即便如此，市售制劑的雜質(zhì)總量限度為≤8.0%，表明奧馬環(huán)素市售制劑的雜質(zhì)量較大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明人在開發(fā)奧馬環(huán)素的過程中對其雜質(zhì)譜進(jìn)行了長時間的考察，經(jīng)大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奧馬環(huán)素中較容易出現(xiàn)一分子量為499的雜質(zhì)，經(jīng)質(zhì)譜和核磁分析，證明其結(jié)構(gòu)為奧馬環(huán)素4-酮開環(huán)雜質(zhì)，其在奧馬環(huán)素中會逐漸降解增大，影響用藥安全。由此，開發(fā)一條可以穩(wěn)定的、高純度的制備該雜質(zhì)對照品的方法，以便對奧馬環(huán)素原料藥以及制劑中的對應(yīng)雜質(zhì)進(jìn)行檢測和控制尤為重要。

2、。

3、酮開環(huán)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)特殊，采用合成路線進(jìn)行定向制備較難，且其結(jié)構(gòu)復(fù)雜、不穩(wěn)定，不易從奧馬環(huán)素通過常規(guī)手段轉(zhuǎn)化制得。發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)摸索，意外的發(fā)現(xiàn)，向奧馬環(huán)素的n,n-二甲基甲酰胺低溫溶液中通入一定流速比例的氨氣與氧氣，可高轉(zhuǎn)化率的獲得4-酮開環(huán)雜質(zhì)，反應(yīng)結(jié)束后，加入乙腈，可將4-酮開環(huán)雜質(zhì)高純度的析出。經(jīng)檢測純度高于95.0%，滿足雜質(zhì)對照品的定性定量純度要求。

4、n,n-二甲基甲酰胺的用量對反應(yīng)的進(jìn)行影響較大，優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺與奧馬環(huán)素的體積重量比為15-30v/m，優(yōu)選20-25v/m；反應(yīng)溫度采取低溫，可有效增加反應(yīng)的選擇性以及4-酮開環(huán)雜質(zhì)的穩(wěn)定性，低溫溫度為-10℃至-40℃，優(yōu)選-15℃至-25℃；氨氣與氧氣的流速比例尤為重要，比例過高，4-酮開環(huán)雜質(zhì)容易進(jìn)一步被降解，甚至得不到4-酮開環(huán)雜質(zhì)，比例過低，獲得的產(chǎn)物中4-酮雜質(zhì)較大，氨氣與氧氣流速比例優(yōu)選5-8:1，特別優(yōu)選6.5:1，氧氣的流速為10-20ml/min，優(yōu)選15ml/min。

技術(shù)特征：

1.一種4-酮開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：4-酮開環(huán)雜質(zhì)由奧馬環(huán)素于n,n-二甲基甲酰胺低溫溶液中通入一定流速比例的氨氣與氧氣制備得到，

2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的4-酮開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：低溫溶液的溫度為-10℃至-40℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的4-酮開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：低溫溶液的溫度為-15℃至-25℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的4-酮開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：氨氣與氧氣的流速比例為5-8:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的4-酮開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：氨氣與氧氣的流速比例為6.5:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的4-酮開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：氧氣的流速為10-20ml/min。

7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的4-酮開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：氧氣的流速為15ml/min。

8.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的4-酮開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：n,n-二甲基甲酰胺與奧馬環(huán)素的體積重量比為20-25v/m。

技術(shù)總結(jié)
向奧馬環(huán)素的N,N?二甲基甲酰胺低溫溶液中通入一定流速比例的氨氣與氧氣，高轉(zhuǎn)化率的獲得4?酮開環(huán)雜質(zhì)，反應(yīng)結(jié)束后，加入乙腈，將4?酮開環(huán)雜質(zhì)高純度的析出。

技術(shù)研發(fā)人員：熊正歐,閆靈銳,張歡
受保護(hù)的技術(shù)使用者：重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8