本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備，具體涉及一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法。

背景技術(shù)：

1、在癌癥治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療等方法在面對復(fù)雜的癌癥病情時，往往存在諸多局限性，難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)且低損傷的治療效果。而硼中子俘獲治療bnct作為一種極具潛力的新型放射治療手段應(yīng)運(yùn)而生。其獨(dú)特的治療原理是先讓患者注射含硼藥物，使其在癌細(xì)胞內(nèi)高度聚集，隨后利用熱中子照射腫瘤部位，硼-10同位素吸收熱中子后裂變產(chǎn)生的高能量粒子可精確破壞癌細(xì)胞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，減少對周圍正常組織的損傷。4-硼-l-苯丙氨酸在此過程中扮演著關(guān)鍵角色，它是臨床上常用的硼載體之一，也是bnct獲批用于癌癥臨床治療的重要含硼化合物。

2、專利cn202310178338.5與文獻(xiàn)[核化學(xué)與放射化學(xué),2023,45,477]中提出4-硼-l-苯丙氨酸結(jié)構(gòu)與酪氨酸、苯丙氨酸等天然氨基酸相似，這使其能夠運(yùn)用固相合成技術(shù)整合到腫瘤細(xì)胞靶向多肽中，有效解決硼藥靶向性不佳和硼載量低的問題，實(shí)現(xiàn)向特定靶細(xì)胞輸送硼藥并富集于腫瘤細(xì)胞的目標(biāo)。然而，其合成并非易事，科研人員一直在探索多種合成路線，像利用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)(專利cn201310413974.8)或從l-苯丙氨酸(專利cn202211277248.3)出發(fā)制備等，但不同方法在反應(yīng)條件、成本、產(chǎn)率和純度上各有優(yōu)劣。

3、針對以上存在的問題，本發(fā)明提供一種4-硼-l-苯丙氨酸的制備方法，無需使用價格昂貴的碘代物，且反應(yīng)條件溫和，能夠大量生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法。

2、一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法，包括以下步驟：

3、s1：(s)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸乙酯的制備

4、s1.1：稱取5-6mol的溴l-苯丙氨酸溶解于100-110ml二氯甲烷溶液中，并將其置于冰水混合物中維持溫度在0-4℃，隨后向溶液中緩慢滴入溴l-苯丙氨酸兩倍摩爾量的草酰氯溶液，隨后置于室溫24-26℃下反應(yīng)5-8h；

5、s1.2：待反應(yīng)結(jié)束后，向溶液中打入30-35mol的無水乙醇，溶液中大量氣泡冒出，繼續(xù)反應(yīng)至無氣泡冒出，離心過濾除去反應(yīng)液中的水相液體，得到無色油狀物，即為中間體(s)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯。

6、s2：(s)-2-氨基3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]丙酸乙酯的制備

7、s2.1：將步驟s1中制備的中間體(s)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸乙酯、0.6equiv的雙聯(lián)硼酸頻那醇酯、1-7mol％的1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀和1-3equiv的叔丁醇鉀溶解于120-150ml的二甲基亞砜中，并持續(xù)通入氮?dú)猓敝馏w系整體氣氛置換為氮?dú)?，加熱?0-120℃反應(yīng)2-5h；

8、s2.2：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)快速純化系統(tǒng)純化后得到中間體(s)-2-氨基3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]丙酸乙酯。

9、進(jìn)一步地，快速純化系統(tǒng)的a液為5％甲醇和95％的水混合配置得到，b液為乙腈或甲醇的95％水溶液。

10、s3：4-硼-l-苯丙氨酸的制備

11、s3.1：將步驟s2制備的中間體(s)-2-氨基3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]丙酸乙酯溶解于5equiv的乙醇、水和氫氧化鈉的混合溶液中，以氫氧化鈉的摩爾量計(jì)算，在30-60℃水解至化合物完全水解；

12、s3.2：向溶液中緩慢加入鹽酸溶液，直至不再有沉淀物新生成，過濾烘干后得到4-硼-l-苯丙氨酸。

13、進(jìn)一步地，乙醇、水和氫氧化鈉的混合溶液為乙醇、水、氫氧化鈉以2：1：(3-5)的體積比混合得到。

14、進(jìn)一步地，鹽酸溶液濃度為0.1-0.5m。

15、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，至少具有如下有益效果：

16、1、本發(fā)明僅使用簡單催化劑在溫和條件下制備4-硼酸基-l-苯丙氨酸的方案，綜合收率達(dá)到60％以上，并且反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)溫度不超過150℃，反應(yīng)物更容易按照預(yù)期路徑進(jìn)行反應(yīng)，減少副反應(yīng)發(fā)生幾率，提高了目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率，并且對反應(yīng)器具的耐熱性要求較低，降低了操作難度和生產(chǎn)作業(yè)危險性。

17、2、本發(fā)明以對溴l-苯丙氨酸為起始物經(jīng)酯化、頻哪醇化與水解后制備4-硼-l-苯丙氨酸的制備方案，本方案無需使用價格昂貴的碘代物，且制備方法簡單，成本低廉，能夠大量生產(chǎn)，適用于企業(yè)推廣。

技術(shù)特征：

1.一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟s1(s)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸乙酯的制備，包括如下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟s2(s)-2-氨基3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]丙酸乙酯的制備，包括如下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟s2.2中快速純化系統(tǒng)的a液為5％甲醇和95％的水混合配置得到，b液為乙腈或甲醇的95％水溶液。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟s34-硼-l-苯丙氨酸的制備，包括如下步驟：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟s3.1中乙醇、水和氫氧化鈉的混合溶液為乙醇、水、氫氧化鈉以2：1：(3-5)的體積比混合得到。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種4-硼酸基-l-苯丙氨酸的制備方法，其特征在于，步驟s3.2中鹽酸溶液濃度為0.1-0.5m。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4?硼酸基?L?苯丙氨酸的制備方法。其制備方法包括以下步驟：(S)?2?氨基?3?(4?溴苯基)丙酸乙酯的制備；(S)?2?氨基3?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧硼雜環(huán)戊烷?2?基)苯基]丙酸乙酯的制備；4?硼?L?苯丙氨酸的制備。本發(fā)明僅使用簡單催化劑在溫和條件下制備4?硼酸基?L?苯丙氨酸的方案，綜合收率達(dá)到60％以上，并且反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)溫度不超過150℃，反應(yīng)物更容易按照預(yù)期路徑進(jìn)行反應(yīng)，減少副反應(yīng)發(fā)生幾率，提高了目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率，并且對反應(yīng)器具的耐熱性要求較低，降低了操作難度和生產(chǎn)作業(yè)危險性。

技術(shù)研發(fā)人員：丁佰鎖,王乾有
受保護(hù)的技術(shù)使用者：北京晶強(qiáng)科技中心（有限合伙）
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8