本公開涉及皮質(zhì)類固醇在治療和預(yù)防炎癥中的用途，并且更具體地涉及使用含有緩釋組合物的注射組合物來治療或預(yù)防胃腸(gi)道良性狹窄和嗜酸性食管炎(eoe)的方法，所述緩釋組合物被配制用于將皮質(zhì)類固醇延長(或延遲)釋放到食管組織中。相關(guān)技術(shù)說明嗜酸性食管炎(eoe)是一種罕見的慢性免疫介導(dǎo)疾病，其特征是炎癥和食管上皮內(nèi)大量嗜酸性粒細(xì)胞的積聚。嗜酸性粒細(xì)胞被募集到食管，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，從而引起炎癥。這種炎癥與疼痛、吞咽困難、惡心/嘔吐、腹部/胸部疼痛以及食物嵌塞相關(guān)，嚴(yán)重的話可能需要就醫(yī)。如圖1所示，在人受試者(2)中，eoe引起的炎癥(12)通常定位在分布于胃食管(ge)連接處(8)(胃(10)上方)和上食管括約肌(ues)(6)之間的食管部分(4)。目前的eoe治療包括非藥物干預(yù)(諸如飲食限制)、機(jī)械干預(yù)(諸如內(nèi)鏡擴(kuò)張)和藥物干預(yù)。藥物干預(yù)主要包括使用吞服的局部皮質(zhì)類固醇(stc)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)也批準(zhǔn)使用dupixent治療12歲及以上的人。dupixent是一種皮下施用的單克隆抗體。jorveza是一種布地奈德(budenoside)口腔分散片，已在歐洲獲得批準(zhǔn)，但尚未在美國獲得批準(zhǔn)。美國胃腸病學(xué)協(xié)會和過敏免疫學(xué)實(shí)踐聯(lián)合工作組(aga-jtf)建議使用諸如布地奈德或氟替卡松(fluticasone)的stc。aga-jtf建議使用局部皮質(zhì)類固醇而非全身皮質(zhì)類固醇進(jìn)行長期eoe療法，以防止長期并發(fā)癥。目前用于治療eoe的可用方法存在重大問題。dupixent僅對60％的患者有效，并且與18％的患者上呼吸道感染相關(guān)。此外，建議每周給藥一次，這意味著依從性和治療成本是常見的障礙。同樣，jorveza也受到某些患者疾病復(fù)發(fā)以及每天需要給藥兩次的限制，這意味著依從性也是這里的一個問題。jorveza患者還罹患副作用，諸如口咽念珠菌病(oropharyngeal?candidiasis)，據(jù)報道64％的使用較高劑量的患者會出現(xiàn)所述副作用，并且需要所述患者停止jorveza的使用。還使用了其他皮質(zhì)類固醇治療方法(諸如吸入劑或水溶液)，但也具有許多問題，包括需要每日多次給藥、局部吸收率低以及停止治療后疾病復(fù)發(fā)。aga-jtf推薦的局部皮質(zhì)類固醇藥物是有效的，但一般僅可用于短期治療，并且停用后容易復(fù)發(fā)。需要一種治療eoe的方法，其減少副作用，同時提高功效和患者依從性。胃腸(gi)道良性狹窄是一種病理狀況，其特征是消化道內(nèi)形成局部管腔狹窄，其本質(zhì)是非腫瘤性和非惡性的。這種狹窄通常是由于gi道壁粘膜層和粘膜下層內(nèi)發(fā)展出纖維疤痕組織或膠原沉積物，導(dǎo)致管腔收縮。gi道內(nèi)的良性狹窄可表現(xiàn)在各個解剖部分，包括但不限于食管、胃、膽管、小腸或大腸。良性狹窄的典型醫(yī)學(xué)癥狀取決于狹窄的位置，并且包括吞咽困難、吞咽疼痛、反流、胃灼熱或胃酸反流、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、腹脹、排便習(xí)慣改變和體重減輕。癥狀可從輕微到嚴(yán)重和重度不等，在極端情況下可導(dǎo)致死亡。目前用于治療良性胃腸道狹窄的策略包括內(nèi)鏡擴(kuò)張、藥物療法和手術(shù)干預(yù)。內(nèi)鏡擴(kuò)張涉及經(jīng)由內(nèi)窺鏡控制機(jī)械擴(kuò)張以擴(kuò)大狹窄段，從而增強(qiáng)管腔的通暢性。藥物療法通常涉及施用抗炎藥物，特別是在與炎性疾患(如炎性腸病(ibd))相關(guān)的病例中，并且可以減輕炎癥并改善狹窄相關(guān)癥狀。在嚴(yán)重狹窄或并發(fā)癥的情況下，可能需要進(jìn)行手術(shù)切除或狹窄成形術(shù)以去除受影響的部分或恢復(fù)管腔連續(xù)性。盡管存在不同的治療良性狹窄的策略，但狹窄患者的需求仍然存在很大的未滿足之處。

背景技術(shù)：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文描述了通過注射、局部應(yīng)用、攝入或其組合將延遲釋放組合物施用到胃腸(gi)道組織來治療或預(yù)防受試者的炎性疾病的方法。還公開了能夠?qū)⑵べ|(zhì)類固醇延長(或延遲)釋放到gi道健康或發(fā)炎組織中的藥物組合物。

2、一個實(shí)施方案提供了一種用于治療有需要的受試者的嗜酸性食管炎(eoe)的方法，所述方法是通過在所述受試者體內(nèi)局部施用治療有效量的藥物組合物來進(jìn)行的，其中所述藥物組合物包含延遲釋放組合物，所述延遲釋放組合物被配制用于將皮質(zhì)類固醇延長(或延遲)釋放到食管組織中。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物通過注射到食管組織中來施用。在一些實(shí)施方案中，將藥物組合物多次注射到食管組織中，使得至少兩次注射發(fā)生在食管組織中的不同注射部位。

3、另一個實(shí)施方案涉及用于治療或預(yù)防有需要的受試者的gi道中的炎性疾病的方法，所述方法是通過在受試者體內(nèi)局部施用治療有效量的藥物組合物來進(jìn)行的，其中所述藥物組合物包含延遲釋放組合物，所述延遲釋放組合物被配制用于將皮質(zhì)類固醇延長釋放到gi道組織中。在一些實(shí)施方案中，組織包括食管組織、胃組織、膽管組織、小腸組織、大腸組織或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，施用包括將藥物組合物注射到gi道組織(諸如良性狹窄)中。

技術(shù)特征：

1.一種用于治療有需要的受試者的嗜酸性食管炎的方法，所述方法包括將治療有效量的藥物組合物局部施用于所述受試者，其中所述藥物組合物包含延遲釋放組合物，所述延遲釋放組合物被配制用于將皮質(zhì)類固醇延長釋放到食管組織中。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用包括將所述藥物組合物注射到所述食管組織中。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述施用包括將所述藥物組合物多次注射到所述食管組織中，使得至少兩次所述注射發(fā)生在所述食管組織中的不同注射部位。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用包括將所述藥物組合物多次注射到所述食管組織中，使得至少兩次所述注射發(fā)生在沿食管的第一環(huán)定位的注射部位，所述第一環(huán)由所述受試者的胃食管連接處上方距離d1處的所述食管的圓周限定。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述距離d1在所述胃食管連接處上方至少2cm。

6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其中沿所述食管的所述第一環(huán)定位的所述注射部位沿所述第一環(huán)的所述圓周相對于彼此等距分布。

7.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述藥物組合物至少兩次注射到沿所述食管的第二環(huán)定位的注射部位，所述第二環(huán)由所述胃食管連接處上方距離d2處的所述食管的圓周限定，其中所述距離d2大于所述距離d1。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述距離d2比所述距離d1大至少1cm。

9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中沿所述食管的所述第二環(huán)定位的所述注射部位沿所述第二環(huán)的所述圓周相對于彼此等距分布。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用包括將所述藥物組合物多次注射到所述食管組織中，使得注射發(fā)生在沿所述食管的多個環(huán)定位的注射部位，所述多個環(huán)由所述受試者的所述胃食管連接處上方相應(yīng)距離處的所述食管的相應(yīng)圓周限定，并且其中所述食管內(nèi)的注射部位的模式是相對于所述食管縱軸的螺旋模式。

11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述藥物組合物至少一次注射到食管炎癥區(qū)域中。

12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用包括將所述藥物組合物一次或多次注射到所述食管組織中，使得每次注射獨(dú)立地含有0.1至20mg的所述皮質(zhì)類固醇。

13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇包括糖皮質(zhì)激素激動劑。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇包括選自由以下組成的組的至少一種：去氧皮質(zhì)酮、氫化可的松、可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松、潑尼松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、17,21-二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟氫可的松、莫米松、氟替卡松、阿氯米松、氯可托龍、氟氫縮松、醋酸氟輕松、醋酸氫化可的松、氟米龍、氟輕松、戊酸二氟可龍、醋酸帕拉米松、哈西奈德、磷酸氫化可的松、丁酸氯倍他松、安西奈德、琥珀酸潑尼松龍及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯。

15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇包括氟替卡松或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。

16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇包括丙酸氟替卡松。

17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇為結(jié)晶。

18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述延遲釋放組合物包含所述皮質(zhì)類固醇和親水性聚合物。

19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述延遲釋放組合物包含核殼微粒，所述核殼微粒包含：

20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述結(jié)晶藥物核心包含100％的所述皮質(zhì)類固醇。

21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述聚合物殼包含親水性聚合物。

22.根據(jù)權(quán)利要求19-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物殼包含選自由以下組成的組的一種或多種可生物降解的聚合物：聚乙烯醇(pva)、乙烯醋酸乙烯酯(eva)、聚對二甲苯聚合物、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)、聚ε-己內(nèi)酯(pcl)、聚戊內(nèi)酯(pvl)、聚ε-癸內(nèi)酯(pdl)、聚1,4-二噁烷-2,3-二酮、聚1,3-二噁烷-2-酮、聚對二氧環(huán)己酮(pds)、聚羥基丁酸(phb)、聚羥基戊酸(phv)和聚β-蘋果酸(pmla)。

23.根據(jù)權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物殼包含聚乙烯醇(pva)。

24.根據(jù)權(quán)利要求19-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述微粒包含90-98％重量/重量的所述結(jié)晶藥物核心和2-10％重量/重量的所述聚合物殼。

25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的媒介物，所述媒介物包含能夠?qū)⑺鲅舆t釋放組合物懸浮在水性介質(zhì)中的水和賦形劑。

26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述賦形劑選自由以下組成的組：粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、潤濕劑、稀釋劑及其組合。

27.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的方法，其中所述賦形劑選自由以下組成的組：聚山梨醇酯、多糖、酸性鹽、堿性鹽、中性鹽及其組合。

28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的媒介物，所述媒介物含有：相對于所述藥學(xué)上可接受的媒介物的總重量的0.05至0.1重量％的聚山梨醇酯80；

29.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括向所述食管組織施用局部用藥劑，其中所述局部用藥劑包括額外的皮質(zhì)類固醇。

30.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包括通過后續(xù)注射將治療有效量的所述藥物組合物局部施用至所述食管組織。

技術(shù)總結(jié)
本文公開了通過局部施用含有延遲釋放組合物的藥物組合物來治療或預(yù)防胃腸(GI)道炎性疾病的方法，所述延遲釋放組合物被配制用于將皮質(zhì)類固醇延長釋放到GI組織中。

技術(shù)研發(fā)人員：詹姆斯·哈利韋爾,阿曼達(dá)·馬龍,默里·韋勃,詹姆斯·普萊斯,特洛伊·洛斯,尼古拉·普萊斯,保羅·布倫南
受保護(hù)的技術(shù)使用者：優(yōu)普順?biāo)幬锕?br/>技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8