本發(fā)明涉及用于經由肌內或皮下注射施用的藥物組合物，該藥物組合物包含懸浮在藥學上可接受的水性載體中的atp合酶抑制劑化合物貝達喹啉(以商品名銷售，其中貝達喹啉是其富馬酸鹽形式)的微米或納米顆粒；還涉及此類藥物組合物在治療細菌感染，如結核病等中的用途。

背景技術：

1、貝達喹啉是一種已知的抗結核病藥物，以多種組合使用。貝達喹啉可以藥學上可接受的鹽的形式配制，如以富馬酸貝達喹啉的形式，以商品名銷售。貝達喹啉被認為起著atp合酶抑制劑的作用，具有對分枝桿菌atp合酶與真核線粒體atp合酶超過20000的選擇性指數。

2、貝達喹啉已被報道可用于治療分枝桿菌感染，還可用于殺死休眠的、潛伏的、持久的分枝桿菌，特別是結核分枝桿菌(mycobacterium?tuberculosis)，因此可用于治療潛伏的tb。在包括國際專利文件wo?2004/011436和wo?2006/067048的幾個出版物中已經描述了貝達喹啉的此類用途。還已知貝達喹啉具有對麻風分枝桿菌(mycobacterium?leprae)的殺菌作用，例如，如“bacterial?activities?of?r207910and?other?antimicrobial?agentsagainst?mycobacterium?leprae?in?mice”，antimicrobial?agents?and?chemotherapy,2006年4月，第1558頁和“the?diarylquinolone?r207910is?bactericidal?againstmycobacterium?leprae?in?mice?and?at?low?dose?administered?intermittently”，antimicrobial?agents?and?chemotherapy,2009年9月，第3989頁所述。

3、長效配制品的目的可以是減少藥物負荷(burden)。這對于可能持續(xù)幾個月的治療方案特別有用。

4、需要施用的劑型的次數和/或體積通常稱為“藥丸負荷”。出于很多原因，如攝入頻率，高藥丸負荷是不希望的，高藥丸負荷通常具有以下不便：必須吞咽大劑型，連同需要儲存或運輸大量的或大體積的藥丸。高藥丸負荷增加了患者不服用他們的完整劑量的風險，由此不能遵守規(guī)定的劑量方案。同樣地，減小了治療的有效性，這還導致出現(xiàn)耐藥性(例如貝達喹啉情況下的細菌耐藥性)。

5、由此提供涉及以長時間間隔(如一周或更長、或甚至一個月或更長)施用劑型的治療將是有吸引力的。

6、本領域已知多種配制品，包括長效配制品。例如，已知微米和納米懸浮技術在抗hiv藥物領域中實現(xiàn)了長效配制品，例如國際專利申請wo?2007/147882和wo?2012/140220中所描述的。另外，例如在ep-a-0?499?299中已經描述了現(xiàn)有技術中已知的納米顆粒。此類顆粒具有亞微米范圍內的平均粒度并且由結晶的原料藥的顆粒組成，這些顆粒在其表面吸附有表面改性劑。納米顆粒也已經被用于配制難溶于水的活性成分。

7、抗結核病藥物貝達喹啉的長效配制品還描述于例如國際專利申請wo?2019/012100、wo?2022/008643和wo?2022/008645中。

8、長效配制品的重要性涉及以一周或更長的時間間隔間歇地施用這些微米或納米顆粒配制品，其產生足以抑制分枝桿菌感染的增長的血漿水平。這允許減少施用次數，由此就患者的藥丸負荷和藥物依從性而言是有益的。因此，貝達喹啉的微米或納米顆粒配制品可用于長期治療分枝桿菌感染(例如結核病(包括潛伏性結核病)和麻風病)。

9、以一周或更長的時間間隔間歇地施用貝達喹啉的微米或納米顆粒配制品還導致可能足以提供對分枝桿菌感染傳播的預防的血漿水平。而且在這種情況下，需要減少施用的次數，這就具有感染風險的個體的藥丸負荷或藥物依從性而言也是有利的。

10、與此類長效配制品的制造和適用性相關的挑戰(zhàn)涉及以下事實：即必須對它們進行滅菌(這對注射劑是重要的，例如，如果旨在將它們進行靜脈內或皮下施用)。有多種不同的方式對此類長效配制品進行滅菌，包括通過加熱滅菌、無菌制造工藝、高壓滅菌和伽瑪輻射(γ-輻射)。一些方法的示例描述于，例如美國專利/申請us?5,298,262、us?5,346,702和us2010/255102中。對于加熱滅菌和高壓滅菌，重要的是能夠選擇可高壓滅菌的(例如，不降解的)賦形劑(例如，表面改性劑或表面活性劑)。在此類滅菌后出現(xiàn)進一步的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)與長效配制品的希望的穩(wěn)定性、該配制品內活性藥物成分(api)顆粒的不希望的聚集以及配制品的希望的重懸性(re-suspendability)相關聯(lián)(滅菌(例如高壓滅菌)后)。

11、因此，挑戰(zhàn)不僅在于產生長效配制品，而且還在于發(fā)現(xiàn)適合于維持一定水平的穩(wěn)定性足夠時間的長效配制品。

12、現(xiàn)在描述另外的可替代的和/或改善的長效配制品，并且本發(fā)明涉及此類配制品。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及一種用于通過肌內或皮下注射施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的微米顆粒的懸浮液形式的貝達喹啉或其藥學上可接受的鹽，所述藥物組合物通過無菌制造工藝制備，并且包含：

2、(a)微米顆粒形式的貝達喹啉或其藥學上可接受的鹽，所述貝達喹啉或其藥學上可接受的鹽以基于所述組合物的總體積按重量計10％至30％(w/v)存在；

3、(b)表面改性劑，所述表面改性劑以5％至15％(w/v)存在，并且包含至少30％的peg4000(或類似物)和至少30％的泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338)；以及

4、(c)藥學上可接受的水性載體，

5、并且其中這種組合物在本文中可以稱為“本發(fā)明的一種或多種組合物”。

6、本發(fā)明的組合物是懸浮液，通過該懸浮液我們意指將貝達喹啉活性成分懸浮在藥學上可接受的水性載體中。

7、本發(fā)明的組合物(即，懸浮液)含有表面改性劑，其可以被吸附到活性成分貝達喹啉的表面上。

8、因此，在實施方案中，本發(fā)明可涉及一種用于通過肌內或皮下注射施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的微米顆粒的懸浮液形式的貝達喹啉或其藥學上可接受的鹽，所述藥物組合物通過無菌制造工藝制備，并且包含：

9、(a)微米顆粒形式的貝達喹啉或其藥學上可接受的鹽，在所述貝達喹啉或其藥學上可接受的鹽表面吸附有表面改性劑；以及

10、(b)藥學上可接受的水性載體；其中貝達喹啉活性成分是懸浮的，其中所述貝達喹啉(或其藥學上可接受的鹽)以基于所述組合物的總體積按重量計10％至30％(w/v)存在，并且所述表面改性劑以5％至15％(w/v)存在，并且包含至少30％的peg4000(或類似物)和至少30％的泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338)。

11、本發(fā)明的組合物是通過無菌制造工藝制備的微米顆粒的懸浮液，并且如所指示，所述貝達喹啉(或其藥學上可接受的鹽)和表面改性劑(peg4000和泊洛沙姆)以一定量存在；在某些另外實施方案中，它們以如下量存在：

12、-貝達喹啉(或其藥學上可接受的鹽)以約15％至25％(w/v)，例如約20％(w/v)存在；以及/或者

13、-所述表面改性劑以約8％至12％(w/v)存在，所述表面改性劑包含本文所述的peg4000與泊洛沙姆比率。

14、本發(fā)明的組合物已經基于多個參數進行了優(yōu)化，并且所優(yōu)化的表面改性劑的量如上文所述；在某些另外實施方案中，它們還可以如下量存在：

15、-所述表面改性劑包含30％至70％的peg4000(或類似物)，因此其余部分由30％至70％的泊洛沙姆組成；

16、-所述表面改性劑包含40％至60％的peg4000和40％至60％的泊洛沙姆

17、-所述表面改性劑包含45％至55％(例如約50％)的peg4000和45％至50％(例如約50％)的泊洛沙姆

18、-所述表面改性劑包含約2％至15％(例如4％至6％)的peg4000(w/v)和約2％至15％(例如4％至6％)的泊洛沙姆(w/v)

19、-所述表面改性劑包含約5％的peg4000(w/v)和約5％的泊洛沙姆(w/v)。

20、本發(fā)明的組合物還被指示為含有藥學上可接受的載體，所述藥學上可接受的載體在下文中有更詳細地描述。

21、本發(fā)明進一步涉及一種治療感染了病原性分枝桿菌諸如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌(m.bovis)、麻風分枝桿菌、鳥分枝桿菌(m.avium)和海分枝桿菌(m.marinum)的受試者的方法。在實施方案中，分枝桿菌是結核分枝桿菌(包括潛伏或休眠形式)或麻風分枝桿菌。本發(fā)明的組合物可以特別適合于治療麻風分枝桿菌和潛伏或休眠的形式的結核分枝桿菌。這是因為對于這些特定感染的治療，血漿中較低濃度的貝達喹啉可能有效地抵抗了這種感染，例如，robert?gelber、koen?andries等人在antimicrobial?agents?and?chemotherapy[抗菌劑和化學療法]，2009年9月，第3989-3991頁中所述(其內容通過引用并入本文)，并且其中，基本上據報道，貝達喹啉的低劑量和間歇性給藥對麻風病患者帶來了希望；然而殺死結核分枝桿菌的99％細菌的最低劑量為30mg/kg/wk，對于麻風分枝桿菌最低劑量為<5.0mg/kg/wk，因此每月一次給藥與一周5天同樣有效；貝達喹啉對小鼠麻風分枝桿菌的影響的其他出版物包括baohong?ji、koen?andries等人的antimicrobial?agents?andchemotherapy[抗菌劑和化學療法]，2006年4月，第1558-1560頁-其內容也通過引用并入本文。因此，本發(fā)明的組合物可以特別適合于治療感染了麻風分枝桿菌或潛伏/休眠形式的結核分枝桿菌的受試者的方法。此類治療感染了病原性分枝桿菌的受試者的方法包括通過肌內或皮下注射施用治療有效量的如上文或下文詳細說明的藥物組合物?；蚩商娲?，本發(fā)明涉及如上文或下文詳細說明的藥物組合物的用途，用于制造用于治療病原性分枝桿菌感染的藥物(或用于在如本文所述的特別治療方案中使用此類藥物)。在一個實施方案中，組合物用于病原性分枝桿菌感染的長期治療。在實施方案中，病原性分枝桿菌感染可以如上文或下文所描述，如需要長期治療的感染(在另外的實施方案中，可以進一步用貝達喹啉或其活性代謝物的相對低血漿濃度水平治療例如潛伏/休眠結核分枝桿菌感染，或在特定實施方案中，治療麻風分枝桿菌感染)。

22、在另一個方面，提供了長期治療感染了病原性分枝桿菌(如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、麻風分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌)的受試者的方法，所述方法包括通過肌內或皮下注射施用有效量的如上文或下文詳細說明的藥物組合物；其中該組合物以范圍是一周至一年、或一周至兩年的時間間隔間歇地施用或待施用?；蛘撸商娲?，本發(fā)明涉及如上文或下文詳細說明的藥用組合物用于制造用于長期治療病原性分枝桿菌諸如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、麻風分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌感染的受試者，以及用于通過肌內或皮下注射施用的藥物的用途，其中所述組合物以范圍是一周至一年，或一周至兩年的時間間隔間歇地施用或待施用。因此，應理解，術語“長期治療”是指其中一次給藥或一次施用(例如通過肌內或皮下注射)將在如本文所述的一段時間內具有持續(xù)治療效果的治療，例如在幾個小時、幾個周或幾個月(例如，在實施方案中，在至少或長達一個月、三個月或六個月的時期)內的持續(xù)治療效果；參見實施例。換言之，長期治療可以是指在超過一次給藥/施用的情況下，在給藥/施用之間的(如本文所述的)長時間段(即，間隔)為如本文所述的長時間段。

23、在另一個方面，如本文(例如上文)所述，本文提供了一種用于長期治療感染了病原性分枝桿菌(例如，如本文所述的任何類型的病原性分枝桿菌)的受試者的方法，其中提供了/需要(例如本文、如下文所述的量的)一次給藥/施用(并且一次給藥/施用具有持續(xù)效果，例如在本文所述的時間段內)。在另一個方面，本文提供了如下長期治療方案，其中提供/需要兩次這樣的給藥或施用，此給藥/施用間隔給予，其中間隔時間段如本文所述，例如至少或長達一個月、三個月或六個月的時期-例如在持續(xù)治療效果持續(xù)的時間內。在另外的實施方案中，提供了如下長期治療方案，其中以如本文所述的這種間隔提供/需要三次這樣的給藥或施用。在又一個實施方案中，提供了本文所述的長期治療方案，但是其在引入治療期(這不是長期治療方案，例如每天一次的施用過程，持續(xù)一周、兩周、三周或一個月)之前進行。

24、本發(fā)明進一步涉及用于在具有感染病原性分枝桿菌感染風險的受試者中預防病原性分枝桿菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效預防病原性分枝桿菌感染的量的如上文詳細說明或下文進一步詳細說明的藥物組合物?；蚩商娲?，本發(fā)明涉及如上文詳細說明或下文進一步詳細說明的藥物組合物的用途，用于制造用于在具有感染病原性分枝桿菌感染風險的受試者中預防病原性分枝桿菌感染的藥物。

25、在另一個方面，本發(fā)明涉及用于在具有感染病原性分枝桿菌感染風險的受試者中長期預防病原性分枝桿菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的如上文詳細說明或下文進一步詳細說明的藥物組合物，其中該組合物以范圍是一周至一年、或一周至兩年的時間間隔間歇地施用或待施用。

26、本發(fā)明還涉及如上文詳細說明或下文詳細說明的藥物組合物的用途，用于制造用于在具有感染病原性分枝桿菌感染風險的受試者中長期預防病原性分枝桿菌感染的藥物，其中該組合物以范圍是一周至一年、或一周至兩年的時間間隔間歇地施用或待施用。

27、在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于如本文詳細說明的用途或方法，其中該藥物組合物以范圍是一周至一個月、或范圍是一個月至三個月、或范圍是三個月至六個月、或范圍是六個月至十二個月、或范圍是12個月至24個月的時間間隔間歇地施用或待施用。

28、在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于如本文詳細說明的用途或方法，其中該藥物組合物以每兩周一次、或每個月一次、或每三個月一次施用或待施用。

29、另外的藥物組合物、治療或預防方法，以及用于生產基于這些組合物的藥物的用途將在下文描述并且意在作為本發(fā)明的部分。