背景技術(shù)：

1、對(duì)于患有或未患有萎縮頜骨的無牙頜患者的修復(fù)是一項(xiàng)外科挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)骨內(nèi)種植體支持的覆蓋義齒和即刻負(fù)重方案至今仍存在臨床難題。文獻(xiàn)中已描述了許多克服該問題的技術(shù)，例如常采用自體骨移植或引導(dǎo)骨再生等重建手術(shù)。然而，自體骨移植需要第二手術(shù)部位，意味著額外發(fā)病率，而即刻負(fù)重不總被推薦。引導(dǎo)骨再生(尤其是垂直骨再生)通常在收益上受限，并且還與完全萎縮頜骨中可能的并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)。這兩種技術(shù)均需數(shù)月時(shí)間等待移植物成熟。在植入之后，在牙種植體植入數(shù)年后可能出現(xiàn)種植體周圍炎，需手術(shù)干預(yù)甚至有時(shí)需要移除種植體。萎縮頜骨伴隨解剖結(jié)構(gòu)改變，增加重要結(jié)構(gòu)損傷風(fēng)險(xiǎn)，從而增加手術(shù)過程中對(duì)特定手術(shù)技能的需求。

2、需要提供一種安全可靠的牙種植體或牙骨膜下種植體，其能夠?yàn)闊o牙頜、萎縮頜骨及相關(guān)疾病提供永久解決方案，同時(shí)避免炎癥、種植體暴露脫出、種植體周圍炎、感染和種植體最終脫落以及需要二次手術(shù)等風(fēng)險(xiǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種用于種植牙種植體和骨膜下種植體的有效而穩(wěn)定的技術(shù)方案，所述牙種植體和骨膜下種植體一方面具有通用性，使手術(shù)操作簡單易行，另一方面具有生物穩(wěn)定性和生物相容性，具有改善的持久效果，并提供與頜骨和牙組織的有效整合。

2、本發(fā)明提供了一種牙種植體或骨膜下種植體，其包含具有孔隙小于5微米的多孔聚合物結(jié)構(gòu)的至少一種合成生物相容性移植物。

3、當(dāng)提及“骨膜下種植體”時(shí)，應(yīng)理解為是指直接置于骨頂部上的金屬植入框架，其位于骨膜下方，并提供附著柱，所述附著柱延伸穿過牙齦組織以實(shí)現(xiàn)假體錨固。

4、當(dāng)提及“牙種植體”時(shí)，應(yīng)理解為是指一種與頜骨或顱骨接合的假體，用于支撐牙冠、牙橋、托牙或面部假體等的牙科假體，或用作正畸錨。牙種植體通常由鈦或氧化鋯等材料制成，并與其所植入的骨骼形成緊密結(jié)合。首先放置種植體固位體使其可能發(fā)生骨結(jié)合，然后再加上牙科假體。在將牙科假體(牙齒、牙橋或托牙)附接到種植體上之前，或者在放置基臺(tái)以固定牙科假體/牙冠之前，骨結(jié)合需要不同程度的愈合時(shí)間。骨結(jié)合的牙種植體的長期成功的先決條件是健康的骨骼和牙齦。由于拔牙后骨骼和牙齦都會(huì)萎縮，因此有時(shí)需要進(jìn)行前假體手術(shù)，如上頜竇提升術(shù)或牙齦移植術(shù)，以重建理想的骨骼和牙齦。

5、典型的傳統(tǒng)種植體(如圖1所示)包括由金屬(通常由鈦或鈦合金制成)制成的表面粗糙或光滑的螺釘形式(類似牙根)的根部植入部分(103)，以及類似牙齒(或多顆牙齒)的例如由氧化鋯制成的頂部部分(101)。基臺(tái)(102)連接在植入的根部部分和上部可見的牙齒部分之間。所述牙種植體的根部植入部分大多由商業(yè)純鈦或鈦合金制成。大多數(shù)現(xiàn)代牙種植體還具有紋理表面(通過蝕刻、陽極氧化或多介質(zhì)噴射)，以增加種植體的表面積和骨結(jié)合潛力。在圖2所示的本發(fā)明種植體的一些實(shí)施方案中，根部植入部分覆蓋有所述合成生物相容性移植物(106)，其中基臺(tái)(105)和外部牙齒部分(104)保持不被涂覆。

6、因此，本發(fā)明的種植體提供了有利的骨結(jié)合性。

7、當(dāng)提及“合成生物相容性移植物”時(shí)，應(yīng)理解為涉及一種可植入的合成聚合物材料，其與牙組織(如牙齦組織)具有生物相容性，其中所述移植物附近的細(xì)胞生長能夠?qū)崿F(xiàn)在所述移植物內(nèi)于頜骨-牙齦邊界處的生長和整合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的所述移植物呈片狀形式。

8、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種合成生物相容性移植物覆蓋、包覆和/或涂覆所述骨膜下種植體或任何牙種植體的基本上全部金屬框架(金屬根部植入部分)。在其他實(shí)施方式中，所述至少一種合成生物相容性移植物覆蓋、包覆和/或涂覆所述骨膜下種植體或任何牙種植體的金屬框架的至少一部分。

9、在一些實(shí)施方案中，所述至少一種合成生物相容性移植物涂覆所述種植體的至少一部分。在此類實(shí)施方案中，至少一種合成生物相容性移植物涂覆牙種植體的至少所述根部植入部分。在其他實(shí)施方案中，至少一種合成生物相容性移植物涂覆本發(fā)明的骨膜下種植體的至少所述金屬植入框架。

10、在一些實(shí)施方案中，所述具有多孔聚合物結(jié)構(gòu)的合成生物相容性移植物具有約0.01微米至5微米之間的孔隙。在一些實(shí)施方案中，具有多孔聚合物結(jié)構(gòu)的合成生物相容性移植物具有0.01、0.05、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5微米的孔隙。

11、本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種具有孔隙在5至20微米之間的多孔聚合物結(jié)構(gòu)的合成生物相容性移植物。在一些實(shí)施方案中，合成生物相容性移植物具有多孔聚合物結(jié)構(gòu)，其孔隙為5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20微米。

12、在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成生物相容性移植物是一種不可降解移植物。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成生物相容性移植物是一種永久性完整不可降解移植物。

13、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成生物相容性移植物的厚度在100-1000μm之間。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成生物相容性移植物的厚度在10-100μm之間。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明所述合成生物相容性移植物的厚度在1000-2500μm之間。

14、在一些實(shí)施方案中，所述多孔聚合物結(jié)構(gòu)包括至少一種聚合物。在其他實(shí)施方案中，所述多孔聚合物結(jié)構(gòu)包括納米纖維(在一些實(shí)施方案中，所述納米纖維的厚度為500納米至幾微米)。

15、在一些實(shí)施方案中，所述多孔聚合物結(jié)構(gòu)包括至少一種多孔電紡聚合物。在其他一些實(shí)施方案中，所述多孔聚合物結(jié)構(gòu)包括至少一種多孔打印聚合物(例如使用3d打印設(shè)備)。

16、在一些其他實(shí)施方案中，所述多孔聚合物結(jié)構(gòu)包括選自以下的至少一種聚合物：聚碳酸酯、聚(dte碳酸酯)聚己內(nèi)酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚左旋乳酸(plla)、聚(dl-丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)乙酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(碳酸丙烯酯)、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、聚己內(nèi)酯、聚羧甲基硅烷、聚乳酸、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、聚氧化乙烯(peo)、聚氨酯(包括芳香族聚氨酯)、聚氯乙烯(pvc)、透明質(zhì)酸(ha)、殼聚糖、藻酸鹽、聚羥基丁酸酯及其共聚物、尼龍11、醋酸纖維素、羥基磷灰石、聚(3-羥基丁酸-共-3-羥基戊酸)、聚(dl-丙交酯)、聚己內(nèi)酯和聚(l-丙交酯)或其任何組合。

17、電紡纖維通常比使用傳統(tǒng)紡絲技術(shù)生產(chǎn)的纖維小幾個(gè)數(shù)量級(jí)。通過優(yōu)化諸如以下參數(shù)：i)溶液的固有特性，包括溶劑的極性和表面張力、聚合物鏈的分子量和構(gòu)象，以及溶液的粘度、彈性和導(dǎo)電性；和ii)操作條件，如電場強(qiáng)度、噴絲頭和收集器之間的距離，以及溶液的進(jìn)料速度，電紡絲能夠生成直徑小至幾十納米的纖維。影響電紡纖維特性的其他參數(shù)包括聚合物的分子量、分子量分布和結(jié)構(gòu)(支化、線性等)、溶液特性(粘度、電導(dǎo)率和表面張力)、電動(dòng)勢、流速和濃度、毛細(xì)管和收集網(wǎng)之間的距離、環(huán)境參數(shù)(室內(nèi)的溫度、濕度和空氣流速)、目標(biāo)網(wǎng)(收集器)的運(yùn)動(dòng)等。高度多孔纖維的制造可以通過將射流直接電紡到低溫液體中來實(shí)現(xiàn)。在冷凍干燥條件下，由于溫度引起聚合物和溶劑之間的相分離以及溶劑的蒸發(fā)，每根纖維的表面都形成了明確限定的孔隙。

18、目前已開發(fā)出多種將電紡纖維組織成排列陣列的方法。例如，通過用被空隙隔開的導(dǎo)電基板對(duì)取代單片收集器，可以將電紡纖維排列成單軸陣列。在這種情況下，納米纖維會(huì)被拉伸跨越定向?yàn)榇怪庇陔姌O邊緣的間隙。還表明，可以在石英或聚苯乙烯等絕緣基板上使成對(duì)電極圖案化，這樣單軸排列的纖維就可以逐層堆疊成三維格架。通過控制電極圖案和/或施加高壓的順序，還可以生成由排列整齊的納米纖維組成的更復(fù)雜的架構(gòu)。

19、電紡納米纖維還可以直接沉積在各種物體上，以獲得具有明確限定且可控形狀的納米纖維構(gòu)造物。此外，人們還可以在電紡后手動(dòng)將排列的或隨機(jī)取向的納米纖維膜加工成各種類型的構(gòu)造物：例如，通過卷起纖維膜來制造管，或通過沖壓纖維膜來制備直徑可控的盤。

20、本發(fā)明涉及本領(lǐng)域已知的任何電紡技術(shù)，包括electrospinning,j.stanger,n.tucker,and?m.staiger,i-smithers?rapra?publishing(uk),an?introduction?toelectrospinning?and?nanofibers,s.ramakrishna,k.fujihara,w-e?teo,worldscientific?publishing?co.pte?ltd(2005年6月)，electrospinning?of?micro-andnanofibers:fundamentals?and?applications?in?separation?and?filtrationprocesses，y.fillatov，a.budyka，and?v.kirichenko(trans.d.letterman)，begellhouse?inc.，new?york,usa,2007，其通過引用以其全部內(nèi)容并入本文中。

21、合適的電紡技術(shù)公開于例如國際專利申請(qǐng)公開號(hào)wo2002/049535、wo2002/049536、wo2002/049536、wo2002/049678、wo2002/074189、wo2002/074190、wo2002/074191、wo2005/032400和wo2005/065578，其內(nèi)容通過引用并入。應(yīng)該理解的是，盡管根據(jù)本發(fā)明目前優(yōu)選的實(shí)施方案描述時(shí)特別強(qiáng)調(diào)了電紡技術(shù)，但并不旨在將本發(fā)明的范圍限制于電紡技術(shù)。適用于本發(fā)明實(shí)施方案的其他紡絲技術(shù)的代表性示例包括但不限于濕法紡絲技術(shù)、干法紡絲技術(shù)、凝膠紡絲技術(shù)、分散紡絲技術(shù)、反應(yīng)紡絲技術(shù)或粘膠紡絲技術(shù)。此類或其他紡絲技術(shù)在本領(lǐng)域是眾所周知的，并在例如美國專利no.3,737,508、3,950,478、3,996,321、4,189,336、4,402,900、4,421,707、4,431,602、4,557,732、4,643,657、4,804,511、5,002,474、5,122,329、5,387,387、5,667,743、6,248,273和6,252,031中描述，其通過引用以其全部內(nèi)容并入。

22、為了提高本發(fā)明種植體的骨結(jié)合性，涂覆所述種植體的所述至少一種合成生物相容性移植物的外表面(即與植入部位的骨骼或組織接觸的表面)是粗糙的顆粒狀(不平整)，其表面上形成有顆粒(例如珊瑚狀表面)。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種合成生物相容性移植物的表面是粗糙的顆粒狀表面。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種合成生物相容性移植物包括具有珊瑚狀粗糙表面的電紡纖維。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種合成生物相容性移植物的外表面具有粒徑為至少50μm的顆粒狀表面。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種合成生物相容性移植物的表面具有至多50μm的粒徑。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種合成生物相容性移植物的表面具有1至50μm的粒徑。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種合成生物相容性移植物包括經(jīng)過低溫研磨后處理的電紡纖維。

23、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的所述合成生物相容性移植物還包括至少一種活性劑。在一些實(shí)施方案中，所述至少一種活性劑選自蛋白質(zhì)、i型膠原蛋白、纖連蛋白或tgf-β2、肝素、生長因子、抗體、抗代謝物、化療劑、抗炎劑、抗生素及其任意組合。

24、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的所述合成生物相容性移植物被切割成指定形狀(在一些實(shí)施方案中，所述切割為激光切割、手工切割、壓力切割等)。

25、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的所述合成生物相容性移植物進(jìn)一步包括至少一個(gè)無孔層。在一些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)無孔層為膜形式。當(dāng)在牙周手術(shù)中被用作組織替代物時(shí)，所述至少一個(gè)無孔層或膜被放置在待填充腔體的骨骼側(cè)上。

26、在提及“無孔層”時(shí)，應(yīng)理解為包括基本上沒有孔的膜層，因此不能被組織穿透，與本發(fā)明生物相容性移植物的所述多孔層相比是不能滲透的。

27、在一些實(shí)施方案中，所述無孔層是生物相容性移植物。在其他實(shí)施方案中，所述無孔層是不可降解的移植物。

28、在一些實(shí)施方案中，所述無孔層的厚度在100-1000μm之間。在其他實(shí)施方案中，所述無孔層的厚度在10-100μm之間。在其他實(shí)施方案中，所述無孔層的厚度在1000-2500μm之間。

29、在一些實(shí)施方案中，所述無孔聚合物結(jié)構(gòu)包括至少一種聚合物。在其他實(shí)施例中，所述無孔聚合物結(jié)構(gòu)包括納米纖維(在一些實(shí)施例中，所述納米纖維的厚度為500nm至幾微米)。

30、在一些其他實(shí)施方案中，所述無孔聚合物結(jié)構(gòu)包括選自以下的至少一種聚合物：聚碳酸酯、聚(dte碳酸酯)聚己內(nèi)酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚左旋乳酸(plla)、聚(dl-丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)乙酸乙烯酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(碳酸丙烯酯)、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、聚己內(nèi)酯、聚羧甲基硅烷、聚乳酸、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、聚氧化乙烯(peo)、聚氨酯(包括芳香族聚氨酯)、聚氯乙烯(pvc)、透明質(zhì)酸(ha)、殼聚糖、藻酸鹽、聚羥基丁酸酯及其共聚物、尼龍11、醋酸纖維素、羥基磷灰石、聚(3-羥基丁酸-共-3-羥基戊酸)、聚(dl-丙交酯)、聚己內(nèi)酯和聚(l-丙交酯)或其任何組合。

31、當(dāng)涉及“牙周疾病、病癥或癥狀”時(shí)，應(yīng)理解為包括影響牙齒周圍組織的炎癥，例如牙床病、牙齦炎、牙周炎、牙齒腐爛、牙齒脫落、骨質(zhì)流失、種植體周圍炎及其任何組合。

32、在一些實(shí)施方案中，此類牙周疾病、病癥或癥狀可能導(dǎo)致需要進(jìn)行牙周手術(shù)。

33、術(shù)語“牙周手術(shù)”意在包括預(yù)防、矯正或重建骨骼、牙齦或牙槽粘膜的解剖、創(chuàng)傷、發(fā)育、年齡相關(guān)或牙菌斑引起的缺損的牙科手術(shù)、頜面手術(shù)及其任何組合。這種手術(shù)的目的包括：將器械接觸到牙根表面、消除炎癥、為控制牙菌斑創(chuàng)造口腔環(huán)境、控制牙周疾病、保持口腔衛(wèi)生、保持適當(dāng)?shù)男钕?、解決牙齦-牙槽粘膜問題以及改善美觀。手術(shù)方法包括牙冠延長術(shù)、系帶切除術(shù)、牙齦粘膜瓣手術(shù)、牙齦切除術(shù)、根向復(fù)位瓣術(shù)(apf)、根向復(fù)位瓣術(shù)(apf)聯(lián)合骨修整術(shù)(骨成形術(shù)/骨切除術(shù))及其任何組合。

34、本發(fā)明進(jìn)一步提供了如上文和下文所述的合成生物相容性移植物，用于牙周和/或牙科手術(shù)。

35、本發(fā)明進(jìn)一步提供了如上文和下文所述的合成生物相容性移植物，用于治療牙周損傷、疾病、病癥或癥狀。

36、本發(fā)明還提供了一種裝置，其包含本發(fā)明的牙種植體或骨膜下種植體。

37、本發(fā)明還提供了一種套件，其包括本發(fā)明的牙種植體或骨膜下種植體、用于將所述牙種植體或骨膜下種植體種植/放置到受試者的牙齦組織中的工具以及使用說明。

38、在一些實(shí)施方案中，使用說明可包括：指導(dǎo)護(hù)理人員如何定制切割本發(fā)明的移植物，如何將本發(fā)明的移植物例如放置在牙齒上和牙齦組織上。