本發(fā)明屬于制劑，具體涉及一種包含他莫昔芬與人參皂苷的納米乳及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、乳腺癌是繼肺癌之后的第二大常見惡性腫瘤，雌激素藥物他莫昔芬在臨床上已被廣泛用于晚期乳腺癌和卵巢癌的治療，其抗癌機(jī)制是對(duì)雌激素受體的抑制和細(xì)胞毒性，療效可高達(dá)49％。然而，隨著他莫昔芬的廣泛使用，乳腺癌細(xì)胞對(duì)其表現(xiàn)出多藥耐藥性，大大限制了他莫昔芬的抗癌功效。

2、人參皂苷是被科學(xué)家寄予厚望的天然抗癌成分，研究表明，人參皂苷通過多種機(jī)制發(fā)揮抗癌作用，包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲、抑制腫瘤血管生成、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗氧化應(yīng)激等。這些機(jī)制共同作用，使人參皂苷在癌癥治療中展現(xiàn)出顯著的潛力。

3、然而，不僅他莫昔芬難溶耐藥性差，而且人參皂苷在水中的溶解度也較低，在水中幾乎不溶，直接影響藥物的吸收和利用，極大的限制了藥效的發(fā)揮。

4、因此，如何改善他莫昔芬的耐藥性、以及提高藥物的溶出度是提高藥效的關(guān)鍵。

5、目前，他莫昔芬、人參皂苷上市劑型均只有口服制劑，且枸櫞酸他莫昔芬普通片劑按2020版《中國藥典》溶出度檢測標(biāo)準(zhǔn)，30min溶出量僅為標(biāo)示量的75％，并未有效解決溶出問題。

6、cn111925295a公開一種枸櫞酸他莫昔芬-人參皂苷的共無定型物，在溶出試驗(yàn)中，使用0.1m鹽酸介質(zhì)，他莫昔芬60分鐘的釋放度達(dá)到90％，人參皂苷rg?60分鐘的釋放度達(dá)到88％，但制備得到的枸櫞酸他莫昔芬-人參皂苷的共無定型物穩(wěn)定性差的問題沒有解決。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，針對(duì)上述藥物溶解度和溶出速度低的缺陷，提供一種枸櫞酸他莫昔芬-人參皂苷的納米乳以及其制備方法、用途。

2、本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：制備一種包含他莫昔芬復(fù)合納米乳，優(yōu)選的，所述的他莫昔芬納米乳中還包含人參皂苷。

3、進(jìn)一步的，所述他莫昔芬復(fù)合納米乳各組分重量份為：

4、枸櫞酸他莫昔芬10～15重量份；

5、人參皂苷8～10重量份；

6、三丁酸甘油酯25～50重量份；

7、肉豆蔻酸異丙酯30～60重量份；

8、西黃蓍膠60～100重量份；

9、泊洛沙姆20～50重量份；

10、丙三醇60～100重量份。

11、更進(jìn)一步的，所述的他莫昔芬納米乳各組分重量份為：

12、枸櫞酸他莫昔芬10～15重量份；

13、人參皂苷8～10重量份；

14、三丁酸甘油酯25～35重量份；

15、肉豆蔻酸異丙酯30～50重量份；

16、西黃蓍膠60～80重量份；

17、泊洛沙姆20～35重量份；

18、丙三醇60～100重量份。

19、所述的他莫昔芬納米乳制備過程包括以下步驟：

20、(1)取他莫昔芬和人參皂苷溶解于適量乙醇中，將三丁酸甘油酯和肉豆蔻酸異丙酯按比例混合攪拌均勻，將溶解好的藥物溶液緩慢加入油相中，超聲，制備油相混合液；

21、(2)取西黃蓍膠、泊洛沙姆混合均勻后，再加入丙三醇，加熱攪拌均勻，制備乳化劑混合液；

22、(3)將步驟(1)油相混合液緩慢加入步驟(2)乳化劑混合液混合物中，攪拌均勻，形成初乳后進(jìn)一步超聲細(xì)化；

23、(4)將步驟(3)超聲細(xì)化后的初乳加入適量水，攪拌均勻，形成粗乳，均質(zhì)處理，制備他莫昔芬復(fù)合納米乳。

24、優(yōu)選的，所述步驟(1)中超聲功率為30％～35％。

25、優(yōu)選的，所述步驟(2)中還需加入表面活性劑，具體為濃度為1％～2％的聚乙烯醇水溶液。

26、優(yōu)選的，所述步驟(2)調(diào)整乳化劑混合物的ph值至5.0-6.5，并加熱溫度至40-60℃。

27、優(yōu)選的，所述步驟(3)有機(jī)相與水相混合時(shí)，有機(jī)相與水相的體積比為3:1～6:1。

28、優(yōu)選的，所述步驟(3)中均質(zhì)設(shè)置壓力為18000-29000psi，均質(zhì)2-3次，均質(zhì)過程保持溫度在20±3℃。

29、具體的，所述的他莫昔芬納米乳制備過程包括以下步驟：

30、(1)取適量的三丁酸甘油酯和肉豆蔻酸異丙酯，加入他莫昔芬和人參皂苷，超聲，超聲功率為30％～35％、超聲溫度設(shè)置為55～65℃，超聲時(shí)間為0.5-1h，制備油相混合液；

31、(2)取西黃蓍膠、泊洛沙姆混合均勻后，再加入丙三醇、濃度為1％～2％的聚乙烯醇水溶液，ph值至5.0-6.5，40～60℃加熱，攪拌均勻，制備乳化劑混合液；

32、(3)將步驟(1)油相混合液緩慢加入步驟(2)乳化劑混合液混合物中，其中有機(jī)相與水相的體積比為3:1～6:1，攪拌均勻，形成初乳后進(jìn)一步超聲細(xì)化；

33、(4)將步驟(3)超聲細(xì)化后的初乳加入適量水，攪拌均勻，形成粗乳，均質(zhì)處理，均質(zhì)過程設(shè)置壓力為18000-29000psi，均質(zhì)2-3次，均質(zhì)過程保持溫度在20±3℃制備他莫昔芬復(fù)合納米乳。

34、進(jìn)一步的，所述步驟(4)還包括離心步驟，具體為：將步驟(3)超聲細(xì)化后的初乳加入適量水，攪拌均勻，形成粗乳，均質(zhì)處理，棄上清液，高速離心，沉淀水洗，干燥，加入輔料制備成藥學(xué)上可接受的制劑。

35、優(yōu)選的，所述藥學(xué)上可接受的制劑為納米乳凝膠劑、軟膠囊、片劑、膠囊劑、注射劑中的一種或多種。

36、更進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了所述他莫昔芬復(fù)合納米乳的制藥用途，具體為他莫昔芬復(fù)合納米乳在制備防治乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

37、本發(fā)明具有以下有益效果：

38、(1)將枸櫞酸他莫昔芬和人參皂苷兩種藥物制備同一種納米制劑，制備工藝簡單，顯著提高2種藥物的溶解度和生物利用度；

39、(2)所制備得到的納米乳具有較小的粒徑、良好的穩(wěn)定性；

40、(3)經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，可顯著減少藥物刺激性與副作用，并進(jìn)一步提高納米乳的靶向性和治療效果。

技術(shù)特征：

1.一種包含他莫昔芬復(fù)合納米乳及其制備方法，其特征在于，所述的他莫昔芬納米乳中還包含人參皂苷，進(jìn)一步的，所述各組分重量份為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述他莫昔芬的復(fù)合納米乳，其特征在于，所述的他莫昔芬納米乳各組分重量份為：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述他莫昔芬復(fù)合納米乳，其特征在于，包括以下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述他莫昔芬復(fù)合納米乳，其特征在于，所述步驟(2)中超聲功率為15％～30％。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述他莫昔芬復(fù)合納米乳，其特征在于，所述步驟(2)調(diào)整乳化劑混合物的ph值至5.0-6.5，并加熱溫度至40-60℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述他莫昔芬復(fù)合納米乳，其特征在于，所述步驟(3)有機(jī)相與水相混合時(shí)，有機(jī)相與水相的體積比為3:1～6:1。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述他莫昔芬復(fù)合納米乳，其特征在于，所述步驟(3)中均質(zhì)設(shè)置壓力為18000-29000psi，均質(zhì)2-3次，均質(zhì)過程保持溫度在20±3℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述他莫昔芬復(fù)合納米乳，其特征在于，所述步驟(4)還包括離心步驟，具體為：將步驟(3)超聲細(xì)化后的初乳加入適量水，攪拌均勻，形成粗乳，均質(zhì)處理，高速離心機(jī)，棄上清液，沉淀水洗，干燥，加入輔料制備成藥學(xué)上可接受的制劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述他莫昔芬復(fù)合納米乳，其特征在于，所述制劑為納米乳凝膠劑、軟膠囊、片劑、膠囊劑、注射劑中的一種或多種。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述他莫昔芬復(fù)合納米乳在制備防治乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種包含他莫昔芬與人參皂苷的納米乳及其制備方法。本發(fā)明通過將枸櫞酸他莫昔芬、人參皂苷、三丁酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、西黃蓍膠、泊洛沙姆、丙三醇制備成納米乳將，所制備得到的納米乳具有較小的粒徑、良好的穩(wěn)定性，可顯著提高溶解度，進(jìn)一步提高納米乳的靶向性和治療效果。

技術(shù)研發(fā)人員：王玉,王芳,沈強(qiáng)玉,隋華芹
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8