本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種包含生物活性物質(zhì)的藥物組合物及其制備方法和應用。

背景技術(shù)：

1、在生物制劑中，肽類物質(zhì)由于具有出色的特異性、選擇性、安全性和有效性而受到特別青睞。目前全球獲批多肽類藥物約有80余種，超過90％的肽類藥物是注射制劑，只有4％是口服給藥。肽類藥物的口服給藥受限于胃腸道內(nèi)的局部條件，由于對ph和胃小腸酶的易感性，以及較低的腸上皮細胞膜通透性，口服相對分子質(zhì)量超過1000da的親水性大分子仍然是一個挑戰(zhàn)。

2、目前上市的多肽產(chǎn)品，采用各種遞送技術(shù)，親水性多肽的口服生物利用度仍較低。例如，去氨加壓素(親水性肽)，采用固體自納米乳化給藥系統(tǒng)(snedds)技術(shù)，口服生物利用度也僅為0.17％；司美格魯肽(親水性肽)加入吸收促進劑，使用載體技術(shù)，口服生物利用度僅為0.4％～1％；奧曲肽同時使用了促吸收劑和腸溶技術(shù)，口服生物利用度約為0.25％；voclosporin(商品名)在csa的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化(增加多肽脂溶性)，同時使用了snedds技術(shù)(脂質(zhì)給藥系統(tǒng))，口服生物利用度約為8％。

3、因此，開發(fā)一種包含生物活性物質(zhì)的藥物組合物，提高腸道上皮細胞對多肽類生物活性物質(zhì)的吸收，提高生物利用度，成為目前亟待解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種包含生物活性物質(zhì)的藥物組合物及其制備方法和應用。該藥物組合物在腸液中具有良好的滲透性，經(jīng)口服給藥后，能在胃液中膨脹形成凝膠骨架，且其中的多肽藥物能在胃中保持穩(wěn)定，進入小腸后，快速釋放多肽藥物和促滲劑，大大提高多肽在腸道中的吸收率，從而提高多肽藥物口服給藥的生物利用度。

2、為達到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種包含生物活性物質(zhì)的藥物組合物，所述藥物組合物包括生物活性物質(zhì)、聚合物和促滲劑；

4、所述生物活性物質(zhì)選自替爾泊肽、索馬魯肽或利拉魯肽。

5、所述聚合物包括骨架型聚合物和腸溶性聚合物。

6、本發(fā)明中，骨架型聚合物在胃中遇到胃酸后不溶解并可迅速形成凝膠骨架，能夠降低生物活性物質(zhì)和促滲劑在胃中的擴散。

7、腸溶性聚合物在胃液中(ph值為1.0左右)不溶，并阻斷胃液進入組合物內(nèi)部，進一步降低了活性物質(zhì)和促滲劑在胃中的擴散作用，而腸溶性聚合物在腸液(ph值在5.5以上)中迅速溶解，能夠促使生物活性物質(zhì)和促滲劑在小腸中的迅速擴散。

8、促滲劑能夠作用于生物膜，改變胃腸道上皮的緊密連接，從而提高藥物的滲透性，藥物組合物進入腸道后，釋放促滲劑后改變腸道環(huán)境的ph值，從而通過抑制腸道蛋白酶的活性來保護活性物質(zhì)，并通過作用于上皮細胞進而提高對活性物質(zhì)的吸收。

9、本發(fā)明中生物活性物質(zhì)選自替爾泊肽(相對分子質(zhì)量4813.45da)、索馬魯肽(相對分子質(zhì)量4113.58da)或利拉魯肽(相對分子質(zhì)量3751.20da)，上述大分子多肽在骨架型聚合物、腸溶性聚合物和促滲劑的共同作用下，提高了其在腸道的吸收能力，進一步提高生物利用度。

10、優(yōu)選地，以質(zhì)量百分含量計，所述藥物組合物包括生物活性物質(zhì)5～30％、聚合物55～70％和促滲劑15～30％。

11、優(yōu)選地，所述聚合物中骨架型聚合物的質(zhì)量百分含量為45～55％。

12、其中，5～30％中的具體點值可以選擇5％、10％、15％、20％、25％、30％等，55～70％中的具體點值可以選擇55％、58％、61％、64％、67％、70％等，15～30％中的具體點值可以選擇15％、18％、21％、24％、27％、30％等，45～55％中的具體點值可以選擇45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％等。

13、基于骨架型聚合物、腸溶性聚合物和促滲劑在提高生物活性物質(zhì)的腸道吸收能力方面的共同作用，當各組分滿足上述質(zhì)量百分含量關(guān)系時，可以更好地提高活性物質(zhì)的生物利用度。

14、優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自替爾泊肽；所述骨架型聚合物包括透明質(zhì)酸和羧甲基殼聚糖；所述腸溶性聚合物包括醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和丙烯酸樹脂；所述促滲劑包括癸酸、鵝脫氧膽酸和8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸。

15、本發(fā)明中，當生物活性物質(zhì)為替爾泊肽時，上述特定的骨架型聚合物可以提高生物活性物質(zhì)的穩(wěn)定性，協(xié)同降低替爾泊肽在胃液中的溶出；上述特定的腸溶性聚合物，可以維持替爾泊肽在腸道中的快速釋放；上述特定的促滲劑可以進一步提高替爾泊肽在腸道中的滲透能力。

16、優(yōu)選地，所述透明質(zhì)酸和羧甲基殼聚糖的質(zhì)量比為1:(0.1～1)。

17、優(yōu)選地，所述醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和丙烯酸樹脂的質(zhì)量比為1:(0.1～1):(0.1～1)。

18、優(yōu)選地，所述癸酸、鵝脫氧膽酸和8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸的質(zhì)量比為1:(0.1～1):(0.1～1)。

19、其中，0.1～1中的具體點值可以選擇0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1等。

20、優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自索馬魯肽；所述骨架型聚合物包括聚乳酸和羥丙基殼聚糖；所述腸溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯和丙烯酸樹脂；所述促滲劑包括8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸、乙二胺四乙酸和膽酸。

21、本發(fā)明中，當生物活性物質(zhì)為索馬魯肽時，上述特定的骨架型聚合物可以提高生物活性物質(zhì)的穩(wěn)定性，協(xié)同降低索馬魯肽在胃液中的溶出；上述特定的腸溶性聚合物，可以維持索馬魯肽在腸道中的快速釋放；上述特定的促滲劑可以進一步提高索馬魯肽在腸道中的滲透能力。

22、優(yōu)選地，所述聚乳酸和羥丙基殼聚糖的質(zhì)量比為1:(0.1～1)。

23、優(yōu)選地，所述羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯和丙烯酸樹脂的質(zhì)量比為1:(0.1～1):(0.1～1)。

24、優(yōu)選地，所述8-(2-羥基苯甲酰胺基)辛酸、乙二胺四乙酸和膽酸的質(zhì)量比為1:(0.1～1):(0.1～1)。

25、其中，0.1～1中的具體點值可以選擇0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1等。

26、優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自利拉魯肽；所述骨架型聚合物包括海藻酸和透明質(zhì)酸鈉；所述腸溶性聚合物包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；所述促滲劑包括辛酸、癸酸和檸檬酸。

27、本發(fā)明中，當生物活性物質(zhì)為利拉魯肽時，上述特定的骨架型聚合物可以提高生物活性物質(zhì)的穩(wěn)定性，協(xié)同降低利拉魯肽在胃液中的溶出；上述特定的腸溶性聚合物，可以維持利拉魯肽在腸道中的快速釋放；上述特定的促滲劑可以進一步提高利拉魯肽在腸道中的滲透能力。

28、優(yōu)選地，所述海藻酸和透明質(zhì)酸鈉的質(zhì)量比為1:(0.1～1)。

29、優(yōu)選地，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的質(zhì)量比為1:(0.1～1):(0.1～1)。

30、優(yōu)選地，所述辛酸、癸酸和檸檬酸的質(zhì)量比為1:(0.1～1):(0.1～1)。

31、其中，0.1～1中的具體點值可以選擇0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1等。

32、第二方面，本發(fā)明提供一種如第一方面所述的包含生物活性物質(zhì)的藥物組合物的制備方法，所述方法包括如下步驟：

33、(1)將生物活性物質(zhì)、腸溶性聚合物和促滲劑溶于溶劑ⅰ中得到溶液a；將骨架型聚合物溶于溶劑ⅰⅰ中得到溶液b；

34、(2)將溶液a與溶液b混合，擠出，得到藥物組合物溶液，干燥，得到包含生物活性物質(zhì)的藥物組合物。

35、優(yōu)選地，所述溶劑ⅰ為堿性溶液，優(yōu)選為氫氧化鈉水溶液。

36、優(yōu)選地，所述溶劑?、“状?、乙醇、異丙醇或丙酮中的任意一種或至少兩種的組合。

37、優(yōu)選地，步驟(2)所述混合包括采用微射流技術(shù)混合。

38、本發(fā)明中，采用微射流技術(shù)制備包含生物活性物質(zhì)的藥物組合物，能夠更好地混合組合物中的各組分，提高制備得到的藥物組合物的穩(wěn)定性。

39、第三方面，本發(fā)明提供一種包含生物活性物質(zhì)的口服藥物制劑，所述藥物制劑包括第一方面所述的包含生物活性物質(zhì)的藥物組合物，以及藥學上可接受的賦形劑。

40、優(yōu)選地，所述口服藥物制劑中，藥物組合物的質(zhì)量百分含量為5～70％，例如可以是5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％等。

41、優(yōu)選地，所述賦形劑包括乳糖、硬脂酸鎂、甘露醇或微晶纖維素中的任意一種或至少兩種的組合。

42、優(yōu)選地，所述藥物制劑的劑型為固體或半固體制劑。

43、優(yōu)選地，所述固體制劑包括片劑、顆粒劑或膠囊劑。

44、優(yōu)選地，所述半固體制劑包括混懸劑或乳劑。

45、本發(fā)明所述的數(shù)值范圍不僅包括上述列舉的點值，還包括沒有列舉出的上述數(shù)值范圍之間的任意的點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發(fā)明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。

46、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

47、本發(fā)明開發(fā)的藥物組合物具有良好的體外滲透性，經(jīng)口服給藥后，能在胃液中膨脹形成凝膠骨架，且其中的多肽藥物能在胃中保持穩(wěn)定，進入小腸后，快速釋放多肽藥物和促滲劑，大大提高多肽在腸道中的吸收率，從而提高多肽藥物口服給藥的生物利用度。