本發(fā)明涉及藥物領域，具體地涉及一種干擾整合素β3/src相互作用的化合物的用途。

背景技術：

1、目前，心腦血管血栓性疾病如心肌梗塞、腦梗塞等成為嚴重威脅人類生命和健康的最主要病因，具有發(fā)病率高、死亡率高的特點。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年約有1,200萬人過早地被心腦血管疾病奪去了生命，心血管、腦血管疾病的死亡率為各種疾病死亡率之首，每年死于心腦血管疾病的人數(shù)約占全球死亡人數(shù)的1/3。血小板在心腦血管血栓形成中發(fā)揮著關鍵的作用，當血管內皮損傷或動脈粥樣斑塊破裂時，血小板活化并通過黏附、伸展、聚集等一系列功能導致病理性血栓形成，引起受累血管分布區(qū)域的心、腦組織缺血性壞死，嚴重可危及患者的生命，因此，抗血小板治療成為治療心腦血管血栓性疾病的首選。血栓性疾病中病理性血栓形成的最直接原因是血小板的異?；罨奂w內各種血小板激動劑導致的血小板聚集、血栓形成的最終共同通路則是由整合素αiibβ3(gpiib/iiia)介導，因此，整合素αiibβ3成為抗血小板治療的理想靶點。然而，目前抗血栓藥物的難點在于抗血栓的同時抑制了正常的生理性止血功能，往往同時導致出血副作用。

2、整合素αiibβ3屬于整合素家族成員，整合素是一類在細胞中廣泛存在的跨膜蛋白，介導細胞與細胞之間(通過結合鈣黏蛋白和選擇素)，細胞與細胞外基質(通過結合細胞外基質如纖連蛋白、膠原、層粘連蛋白)的相互作用，參與細胞的信號轉導、黏附、伸展、腫瘤的遷移、止血與血栓形成等一系列生理和病理過程。整合素是由α亞單位與β亞單位形成的異二聚體，目前在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)18個α亞單位，與8個β亞單位組成24種不同的整合素，其中，整合素β3可與αiib和αv亞單位形成兩種整合素：αiibβ3和αvβ3。整合素αiibβ3主要表達于血小板及巨核細胞表面，是血小板表面主要的膜受體，在血栓形成以及止血中發(fā)揮重要作用；而整合素αvβ3在體內分布廣泛，如內皮細胞、破骨細胞、腫瘤細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等，介導血管形成、骨吸收、腫瘤轉移等多種病理生理過程。

3、因此，本領域需要開發(fā)一種針對整合素靶點的藥物，使得該藥物在抗血栓的同時不影響正常的生理性止血功能，避免出血副作用的出現(xiàn)，同時針對整合素靶點使得藥物能夠具有多種治療作用。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種針對整合素與src激酶相互作用的藥物，從而對血栓、腫瘤、骨質疏松和內皮細胞介導的血管形成等疾病具有優(yōu)異的治療作用。

2、本發(fā)明第一方面，提供一種式i化合物、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制備組合物或制劑，所述組合物或制劑用于選自下組的一個或多個用途：(1)選擇性抑制整合素β3與src激酶相互作用介導的外向內信號轉導；(2)預防和/或治療整合素β3與src激酶相互作用介導的外向內信號轉導相關的疾??；(3)預防和/或治療血栓；(4)預防和/或治療腫瘤；(5)預防和/或治療骨質疏松；(6)預防和/或治療內皮細胞介導的血管形成；

3、

4、其中，

5、r1為氫、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c3-c12元環(huán)烷基、取代或未取代的c6-c16芳基、取代或未取代的3-12元雜芳基、-取代或未取代的c1-c12亞烷基-c6-c16芳基、-取代或未取代的c1-c12亞烷基-3-12元雜芳基；

6、r2為取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c3-c12環(huán)烷基、異硫脲基、胍基、-取代或未取代的c1-c12亞烷基-異硫脲基、-取代或未取代的c1-c12亞烷基-胍基、-取代或未取代的c3-c12亞環(huán)烷基-異硫脲基、或-取代或未取代的c3-c12亞環(huán)烷基-胍基；

7、r3為氫、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c3-c12元環(huán)烷基、或取代或未取代的c2-c12酯基、或取代或未取代的c2-c12酰基；

8、r4為氫、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c3-c12環(huán)烷基、取代或未取代的c2-c12酯基、取代或未取代的c1-c12烷氧基、取代或未取代的c1-c12烷硫基、取代或未取代的c3-c12環(huán)烷氧基、或取代或未取代的c3-c12環(huán)烷硫基；

9、r5為氫、取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c3-c12環(huán)烷基、鹵素、取代或未取代的c6-c16芳基、或取代或未取代的3-12元雜芳基；

10、w、z各自獨立地為ch、c-r6、或n；

11、r6為取代或未取代的c1-c12烷基、取代或未取代的c3-c12環(huán)烷基、鹵素、取代或未取代的c6-c16芳基、或取代或未取代的3-12元雜芳基；

12、其中，所述的任一“取代”是指基團上的一個或多個(優(yōu)選為1、2、3、4或5個)氫原子被選自下組的取代基所取代：c1-c8烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c8鹵代烷基、c3-c8鹵代環(huán)烷基、鹵素、硝基、-cn、羥基、巰基、氨基、c1-c4羧基、c2-c4酯基、c2-c4酰胺基、c1-c8烷氧基、c1-c8烷硫基、c1-c8鹵代烷氧基、c1-c8鹵代烷硫基、c6-c12芳基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)烷基；

13、所述的雜芳基的雜環(huán)具有1-4個(優(yōu)選為1、2、3個或4個)選自n、o和s的雜原子。

14、在另一優(yōu)選例中，r4和r5至少一個不為氫。

15、在另一優(yōu)選例中，r1為氫、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c10元環(huán)烷基、取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的3-10元雜芳基、取代或未取代的c1-c8烷基-c6-c12芳基、取代或未取代的c1-c8烷基-3-10元雜芳基。

16、在另一優(yōu)選例中，r1為氫、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8元環(huán)烷基、取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的3-10元雜芳基、-取代或未取代的c1-c6亞烷基-c6-c12芳基、-取代或未取代的c1-c6亞烷基-3-10元雜芳基。

17、在另一優(yōu)選例中，r1為氫、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c3-c8元環(huán)烷基、取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的3-10元雜芳基、-取代或未取代的c1-c4亞烷基-c6-c12芳基、-取代或未取代的c1-c4亞烷基-3-10元雜芳基。

18、在另一優(yōu)選例中，r1為甲基、苯甲基。

19、在另一優(yōu)選例中，r2為取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基、異硫脲基、胍基、-取代或未取代的c1-c8亞烷基-異硫脲基、-取代或未取代的c1-c8亞烷基-胍基、-取代或未取代的c3-c8亞環(huán)烷基-異硫脲基、或-取代或未取代的c3-c8亞環(huán)烷基-胍基。

20、在另一優(yōu)選例中，r2為取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基、異硫脲基、胍基、-取代或未取代的c1-c6亞烷基-異硫脲基、-取代或未取代的c1-c6亞烷基-胍基、-取代或未取代的c3-c8亞環(huán)烷基-異硫脲基、或-取代或未取代的c3-c8亞環(huán)烷基-胍基。

21、在另一優(yōu)選例中，r2為取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基、異硫脲基、胍基、-取代或未取代的c1-c4亞烷基-異硫脲基、-取代或未取代的c1-c4亞烷基-胍基、-取代或未取代的c3-c8亞環(huán)烷基-異硫脲基、-或取代或未取代的c3-c8亞環(huán)烷基-胍基。

22、在另一優(yōu)選例中，r2取代或未取代的-甲基-異硫脲基、或甲基-胍基。

23、在另一優(yōu)選例中，異硫脲基的結構式如下所示：

24、

25、在另一優(yōu)選例中，胍基的結構式如下所示：

26、

27、在另一優(yōu)選例中，r3為氫、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c10元環(huán)烷基、或取代或未取代的c2-c8酯基、或取代或未取代的c2-c8?；?。

28、在另一優(yōu)選例中，r3為氫、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8元環(huán)烷基、或取代或未取代的c2-c6酯基、或取代或未取代的c2-c6?；?。

29、在另一優(yōu)選例中，r3為氫、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c3-c8元環(huán)烷基、或取代或未取代的c2-c4酯基、或取代或未取代的c2-c4酰基。

30、在另一優(yōu)選例中，r3為乙酯基、丙酯基、或丁酯基。

31、在另一優(yōu)選例中，r3為c1-c8烷基-o-c(o)-或c1-c8烷基-c(o)-o-。

32、在另一優(yōu)選例中，r3為c1-c6烷基-o-c(o)-或c1-c6烷基-c(o)-o-。

33、在另一優(yōu)選例中，r3為c1-c4烷基-o-c(o)-或c1-c4烷基-c(o)-o-。

34、在另一優(yōu)選例中，r3為c1-c3烷基-o-c(o)-或c1-c3烷基-c(o)-o-。

35、在另一優(yōu)選例中，r3為乙基-o-c(o)-或乙基-c(o)-o-。

36、在另一優(yōu)選例中，r4為氫、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c10環(huán)烷基、取代或未取代的c2-c8酯基、取代或未取代的c1-c8烷氧基、取代或未取代的c1-c8烷硫基、取代或未取代的c3-c10環(huán)烷氧基、或取代或未取代的c3-c10環(huán)烷硫基。

37、在另一優(yōu)選例中，r4為氫、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基、取代或未取代的c2-c6酯基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c1-c6烷硫基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷氧基、或取代或未取代的c3-c8環(huán)烷硫基。

38、在另一優(yōu)選例中，r4為氫、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷基、取代或未取代的c2-c4酯基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代的c1-c4烷硫基、取代或未取代的c3-c8環(huán)烷氧基、或取代或未取代的c3-c8環(huán)烷硫基。

39、在另一優(yōu)選例中，r4為氫、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c5-c7環(huán)烷基、取代或未取代的c2-c4酯基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代的c1-c4烷硫基、取代或未取代的c5-c7環(huán)烷氧基、或取代或未取代的c5-c7環(huán)烷硫基。

40、在另一優(yōu)選例中，r4為氫、c1-c6烷基-o-c(o)-、c1-c6烷基-c(o)-o-、c1-c6烷基-o-、c1-c6烷基-s-、c3-c8環(huán)烷基-o-、或c3-c8環(huán)烷基-s-。

41、在另一優(yōu)選例中，r4為氫、c1-c4烷基-o-c(o)-、c1-c4烷基-c(o)-o-、c1-c4烷基-o-、c1-c4烷基-s-、c5-c7環(huán)烷基-o-、或c5-c7環(huán)烷基-s-。

42、在另一優(yōu)選例中，r4為氫、乙酯基、丙酯基、或丁酯基、甲氧基、甲硫基、環(huán)戊基-o-、環(huán)戊基-s-、環(huán)己基-o-、或環(huán)己基-s-。

43、在另一優(yōu)選例中，r4為氫、甲基-o-c(o)-、甲基-c(o)-o-、丙酯基、或丁酯基、甲氧基、甲硫基、環(huán)戊基-o-、環(huán)戊基-s-、環(huán)己基-o-、或環(huán)己基-s-。

44、在另一優(yōu)選例中，r5為氫、取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的c3-c10環(huán)烷基、鹵素、取代或未取代的c6-c12芳基、或取代或未取代的3-10元雜芳基；

45、在另一優(yōu)選例中，r5為氫、鹵素、苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、c1-c4烷基取代的喹啉基、c1-c4烷基取代的異喹啉基。

46、在另一優(yōu)選例中，r5為氫、氯、溴、苯基、萘基、喹啉基、異喹啉基、單甲基取代的喹啉基、單甲基取代的異喹啉基。

47、在另一優(yōu)選例中，鹵素為氟、氯、溴、或碘。

48、在另一優(yōu)選例中，w、z各自獨立地為ch、c-r6、或n；

49、r6為取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c3-c6環(huán)烷基、鹵素、取代或未取代的c6-c12芳基、或取代或未取代的3-10元雜芳基。

50、在另一優(yōu)選例中，w、z不同時為-n-。

51、在另一優(yōu)選例中，w、z各自獨立地為-ch-。

52、在另一優(yōu)選例中，所述的式i化合物具有如下式i-1所示的結構。

53、

54、其中，

55、r1、r3、r4和r5各自獨立地如上所定義；

56、a為s或nh。

57、在另一優(yōu)選例中，所述的式i化合物為：

58、

59、在另一優(yōu)選例中，所述抑制整合素β3與src激酶相互作用包括抑制整合素β3與src激酶的sh3結構域的相互作用。

60、在另一優(yōu)選例中，所述的選擇性抑制整合素β3與src激酶相互作用介導的外向內信號轉導是指選擇性抑制整合素β3與src激酶相互作用介導的外向內信號轉導但不影響內向外信號轉導。

61、在另一優(yōu)選例中，所述的整合素β3與src激酶相互作用是指血小板中的整合素β3與c-src激酶相互作用。

62、在另一優(yōu)選例中，所述的整合素β3為整合素αiibβ3和/或整合素αvβ3的β3。

63、在另一優(yōu)選例中，所述的整合素β3與src激酶相互作用介導的外向內信號轉導相關的疾病選自下組：血栓、腫瘤、骨質疏松、內皮細胞介導的血管形成，或其組合。

64、在另一優(yōu)選例中，所述的預防和/或治療血栓在實現(xiàn)抗血栓的同時，不影響出血或改善出血。

65、在另一優(yōu)選例中，所述的改善出血包括抑制出血、不增加出血風險、降低出血風險、不會引起出血副作用和/或不影響止血功能。

66、在另一優(yōu)選例中，所述的止血功能包括血小板止血功能。

67、在另一優(yōu)選例中，所述的止血包括生理性止血。

68、在另一優(yōu)選例中，所述的血栓為心腦血管性疾病血栓，所述的血栓為心腦血管性疾病血栓選自下組：心肌梗塞血栓、腦梗塞血栓、缺血性卒中、動脈粥樣硬化血栓，或其組合。

69、在另一優(yōu)選例中，所述的預防和/或治療血栓包括選自下組的一種或多種方式進行：

70、(3-1)抑制血小板在固相纖維蛋白原上的伸展功能；

71、(3-2)抑制血小板的聚集、粘附和/或伸展；

72、(3-3)抑制纖維蛋白凝塊回縮；

73、(3-3)不影響血小板結合游離纖維蛋白原結合功能；

74、在另一優(yōu)選例中，所述抑制血小板的聚集包括抑制血小板的一相聚集或二相聚集

75、在另一優(yōu)選例中，所述的預防和/或治療腫瘤包括選自下組的一種或多種方式進行：

76、(4-1)抑制腫瘤細胞的生長或增殖；

77、(4-2)抑制腫瘤血管的形成或生長；

78、在另一優(yōu)選例中，所述的腫瘤選自下組：實體瘤、血液系統(tǒng)腫瘤，或其組合。

79、在另一優(yōu)選例中，所述的實體瘤選自下組：肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌，或其組合。

80、在另一優(yōu)選例中，所述的腫瘤選自下組：肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌，或其組合。

81、在另一優(yōu)選例中，所述的腫瘤選自下組：肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌，或其組合。

82、在另一優(yōu)選例中，所述的肺癌選自下組：小細胞肺癌、非小細胞肺癌、心肌癌，或其組合。

83、在另一優(yōu)選例中，所述的預防和/或治療骨質疏松包括選自下組的一種或多種方式進行：

84、(5-1)抑制破骨細胞的增殖和分化。

85、在另一優(yōu)選例中，所述的預防和/或治療內皮細胞介導的血管形成包括選自下組的一種或多種方式進行：

86、(6-1)抑制內皮細胞的增殖；

87、在另一優(yōu)選例中，所述的血管選自下組：腫瘤血管、臍靜脈血管，或其組合。

88、在另一優(yōu)選例中，所述的內皮細胞選自下組：腫瘤血管內皮細胞、臍靜脈血管內皮細胞，或其組合。

89、在另一優(yōu)選例中，所述的組合物或制劑為藥物組合物或制劑。

90、在另一優(yōu)選例中，所述的組合物或制劑還包括藥學上可接受的載體。

91、在另一優(yōu)選例中，所述的組合物或制劑還包括其它抗血栓藥物、其它抗腫瘤藥物、其它治療骨質疏松藥物、和/或其它抗血管形成藥物。

92、在另一優(yōu)選例中，所述的組合物或制劑的劑型為片劑、注射劑、輸液劑、膏劑、凝膠劑、溶液劑、微球或膜劑。

93、本發(fā)明第二方面，提供一種(1)選擇性抑制整合素β3與src激酶相互作用介導的外向內信號轉導；(2)預防和/或治療整合素β3與src激酶相互作用介導的外向內信號轉導相關的疾??；(3)預防和/或治療血栓；(4)預防和/或治療腫瘤；(5)預防和/或治療骨質疏松；和/或(6)預防和/或治療內皮細胞介導的血管形成的方法，所述的方法包括步驟：給需要的對象施用如本發(fā)明第一方面所述的式i化合物、或其光學異構體或其外消旋體、或其溶劑化物、或其藥學上可接受的鹽。

94、在另一優(yōu)選例中，所述對象為人和非人哺乳動物(嚙齒動物、兔、猴、家畜、狗、貓等)。

95、應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。