本發(fā)明涉及新的肽化合物，特別是用于諸如成像和/或療法的目的的靶向cxcr4的化合物。

背景技術(shù)：

1、c-x-c趨化因子受體4型(cxcr4)是一種g蛋白偶聯(lián)跨膜受體，其在血液和免疫組織和系統(tǒng)中表達(dá)。1,2cxcr4僅具有一種趨化因子作為底物，名稱為基質(zhì)衍生因子-1(sdf-1)，也被稱為cxcl12。3cxcr4在許多涉及炎癥和免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)闹匾±韺W(xué)中異常表達(dá)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、4系統(tǒng)性紅斑狼瘡5,6、癌癥等。重要的是，cxcr4已被發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)生、化學(xué)耐受性和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并且已在超過二十種不同的伴有不良預(yù)后的癌癥亞型中檢測到其表達(dá)。7–12因此，需要非侵入性體內(nèi)分子探針來對表達(dá)cxcr4的腫瘤進(jìn)行成像用以更好地檢測、分期和監(jiān)測侵襲性癌癥。13–16此類成像劑能夠快速評估患者的特定生物標(biāo)志物的表達(dá)，而無需侵入性活檢程序，侵入性活檢程序可能無法總是正確捕獲患者疾病的異質(zhì)性。此外，由于臨床試驗(yàn)中cxcr4抑制劑的功效非常差，可替代的策略是將抑制劑與放射性治療同位素偶聯(lián)以將電離β、α或俄歇電子遞送到疾病部位。

2、ly2510924(環(huán)[phe-tyr-lys(ipr)-d-arg-2-nal-gly-d-glu]-lys(ipr)-nh2)是一種環(huán)肽，其被報(bào)道阻斷sdf-1α與cxcr4結(jié)合，ic50值為79pm17。據(jù)報(bào)道，ly2510924能夠抑制非霍奇金淋巴瘤、腎ctbaell癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌異種移植模型的生長。ly2510924無法提高小細(xì)胞肺癌患者的卡鉑/依托泊苷化療的治療功效18。

3、許多基于cxcr4肽的抑制劑依賴于關(guān)鍵氨基酸殘基，包括1)一個(gè)或多個(gè)帶陽離子電荷的側(cè)鏈殘基，以與cxcr4口袋上存在的數(shù)個(gè)陰離子殘基接觸，2)酪氨酸殘基以及3)基于萘的非天然氨基酸，以保持與cxcr4良好的結(jié)合親和力。19這在t140的開發(fā)中例示，t140通過cxcr4拮抗作用系統(tǒng)地取代了基于具有hiv抑制活性的天然肽的原型肽(t22)的每個(gè)氨基酸。19這產(chǎn)生了許多cxcr4的強(qiáng)拮抗劑，包括fc131(后來被再利用作為pentixafor和pentixather，分別用于成像和放射性核素治療目的)和用于放射性治療診斷目的的ly2510924。20

4、因此，本領(lǐng)域中對改進(jìn)的靶向cxcr4的化合物的需求未得到滿足，例如分別用于以cxcr4的表達(dá)為特征的疾病/病癥的體內(nèi)診斷和治療的成像劑和治療劑。

5、任何前述信息必定不旨在也不應(yīng)被解釋為構(gòu)成反對本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開涉及可用作成像劑和/或治療劑的化合物。

2、在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種式a、式b或式c或其鹽或溶劑化物的化合物：

3、

4、其中：

5、r2a是-(ch2)-(r2b)-(苯基)，其中r2b不存在，是-ch2-、-nh-、-s-或-o-，其中所述苯基任選地被-nh2、-no2、-oh、-or2c、-sh、-sr2c、-n3、-cn或-o-苯基4-取代，其中所述苯基任選地被鹵素或–oh?3-取代，其中所述苯基任選地被鹵素或-oh?5-取代，其中所述-o-苯基環(huán)任選地被-nh2、-no2、-oh、-or2c、-sh、-sr2c、-n3或-cn?4-取代，其中所述-o-苯基環(huán)任選地被鹵素或–oh?3-取代，其中所述-o-苯基環(huán)任選地被鹵素或–oh?5-取代，其中每個(gè)r2c獨(dú)立地是c1-c3直鏈或支鏈烷基；

6、r3a是c1-c5烷基或r3br3c，其中r3b是直鏈c1-c5亞烷基、c2-c5亞烯基或c2-c5亞炔基，其中c2-c5中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)n、s和/或o雜原子替代，其中r3c是–n(r3d)2-3或胍基，其中每個(gè)r3d獨(dú)立地是-h或直鏈或支鏈c1-c3烷基；

7、r4a是r4br4c，其中r4b是直鏈c1-c5亞烷基、c2-c5亞烯基或c2-c5亞炔基，其中c2-c5中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)n、s和/或o雜原子替代，其中r4c是–n(r4d)2-3或胍基，其中每個(gè)r4d獨(dú)立地是-h或直鏈或支鏈c1-c3烷基；

8、r5a是-(ch2)1-3-r5b，其中-(ch2)2-3-中的1個(gè)碳任選地被n、s或o雜原子替代，其中r5b是：

9、任選地被以下各項(xiàng)中的一種或組合取代的苯基：

10、被-nh2、-no2、-oh、-or5c、-sh、-sr5c、-n3、-cn或-o-苯基4-取代；被鹵素或–oh?3-取代；和/或被鹵素或–oh?5-取代；其中所述-o-苯基環(huán)任選地被-nh2、-no2、-oh、-or5c、-sh、–sr5c、-n3或-cn?4-取代，其中所述-o-苯基環(huán)任選地被鹵素或–oh?3-取代，其中所述-o-苯基環(huán)任選地被鹵素或–oh?5-取代；或

11、稠合雙環(huán)或稠合三環(huán)芳基或雜芳基環(huán)，各自任選地被鹵素、-oh、-or5c、氨基、-nhr5c和/或n(r5c)2中的一種或多種取代；

12、其中每個(gè)r5c獨(dú)立地是c1-c3直鏈或支鏈烷基；

13、r6a是h、甲基、乙基、-c≡ch、-ch＝ch2,-c≡c-(ch2)1-3-oh,-c≡c-(ch2)1-3-sh,?-c≡c-(ch2)1-3-nh2,?-c≡c-(ch2)1-3-cooh,-c≡c-(ch2)1-3-conh2,?-c≡c-(ch2)1-3r6br6c,?-ch＝ch-(ch2)1-3-oh,-ch＝ch-(ch2)1-3-sh,?-ch＝ch-(ch2)1-3-nh2,?-ch＝ch-(ch2)1-3-cooh,-ch＝ch-(ch2)1-3-conh2,-ch＝ch-(ch2)1-3r6br6c,-ch2-r6b-oh,-ch2-r6b-cooh,-ch2-(r6b)1-3-nh2、-ch2-r6b-conh2或-ch2-r6br6c，其中每個(gè)r6b獨(dú)立地不存在，是-ch2-、-nh-、-s-或-o-，并且其中r6c是：

14、5或6元芳族環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選地獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代，并且任選地被獨(dú)立選自氧代、羥基、巰基、硝基、氨基和/或鹵素的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；

15、或-nh-ch(r6a)-c(o)-nh-被以下各項(xiàng)替代：

16、

17、ra7a是直鏈c1-c5亞烷基，其中c2-c5中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)n、s和/或o雜原子替代；

18、r8a是r8br8c，其中r8b是直鏈c1-c5亞烷基、c2-c5亞烯基或c2-c5亞炔基，其中c2-c5亞烷基、亞烯基或亞炔基中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)n、s和/或o雜原子替代，其中r8c是–n(r8d)2-3或胍基，其中每個(gè)r8d獨(dú)立地是-h或直鏈或支鏈c1-c3烷基；

19、r9a是-c(o)nh2、-c(o)-oh、-ch2-c(o)nh2、-ch2-c(o)-oh、-ch2-nh2、-ch2-oh、-ch2-ch2-nh2、-r9b-r9c或-r9b-[接頭]-rxn1，其中：

20、r9b是-ch2-nh-c(o)-、-ch2-c(o)-,-ch2-o-,-c(o)nh-,-c(o)-n(ch3)-,-ch2-nhc(s)-,-c(s)nh-,-ch2-n(ch3)c(s)-,-c(o)n(ch3)-,-ch2-n(ch3)c(o)-,-c(s)n(ch3)-,-ch2-nhc(s)nh-,-ch2-nhc(o)nh-,-ch2-s-,-ch2-s(o)-,-ch2-s(o)2-,-ch2-s(o)2-nh-,-ch2-s(o)-nh-,-ch2-se-,-ch2-se(o)-,-ch2-se(o)2-,-ch2-nhnhc(o)-,-c(o)nhnh-、-ch2-op(o)(o-)o-、-ch2-磷酰胺-、-ch2-硫代磷酸二酯-、-ch2-s-四氟苯基-s-、或聚乙二醇；并且

21、r9c是氫或直鏈、支鏈和/或環(huán)狀c1-c20烷基、烯基或炔基，其中c2-c20中的0-6個(gè)碳獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代，并且被獨(dú)立選自氧代、羥基、巰基、鹵素、胍基、羧酸、磺酸、亞磺酸和/或磷酸中的一種或組合的0-3個(gè)基團(tuán)取代；

22、ra10不存在或是-[接頭]-rxn1；

23、當(dāng)ra10不存在時(shí)，則ra1a是：

24、直鏈c1-c5烷基、c2-c5烯基或c2-c5炔基，其中c2-c5烷基、烯基或炔基中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)n、s和/或o雜原子替代，任選地被選自以下各項(xiàng)的單取代基c-取代：-sh、-oh、氨基、羧基、胍基、-nh-c(o)-ch3、-s-c(o)-ch3、-o-c(o)-ch3、-nh-c(o)-(苯基)、-s-c(o)-(苯基)、-o-c(o)-(苯基)、-nh-(ch3)1-2、-nh2-ch3、-n(ch3)2-3、-s-ch3或-o-ch3；

25、支鏈c1-c10烷基、烯基或炔基，其中c2-c10中的0-3個(gè)碳獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)n、s和/或o雜原子替代；或

26、ra1bra1c，其中ra1b是直鏈c1-c3亞烷基，其中c2亞烷基或c3亞烷基任選地被n、s或o雜原子替代，其中ra1c是：

27、5或6元芳族環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選地獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代，并且任選地被獨(dú)立選自氧代、羥基、巰基、硝基、氨基和/或鹵素的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或

28、稠合雙環(huán)或稠合三環(huán)芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選地獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代，并且任選地被獨(dú)立選自鹵素、-oh、-ora1d、氨基、-nhra1d和/或n(ra1d)2的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中每個(gè)ra1d獨(dú)立地是c1-c3直鏈或支鏈烷基；

29、當(dāng)ra10是-[接頭]-rxn1時(shí)，則ra1a是ra1era1f，其中ra1e是直鏈c1-c5亞烷基、c2-c5亞烯基或c2-c5亞炔基，其中c2-c5亞烷基、亞烯基、亞炔基中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代，并且ra1f是-nh-c(o)-、-c(o)-、-o-、-c(o)nh–,-c(o)-n(ch3)-,-nhc(s)-,-c(s)nh-,-n(ch3)c(s)-,-c(o)n(ch3)-,-n(ch3)c(o)-,-c(s)n(ch3)-,-nhc(s)nh-,-nhc(o)nh-,-s-,-s(o)-,-s(o)-o-,-s(o)2-,-s(o)2-o-,-s(o)2-nh-,-s(o)-nh-,-se-,-se(o)-,-se(o)2-,-nhnhc(o)-,-c(o)nhnh-、-op(o)(o-)o-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-s-四氟苯基-s-、或聚乙二醇；

30、rb1a是直鏈、支鏈和/或環(huán)狀c1-c10亞烷基、c2-c10亞烯基或c2-c10亞炔基，其中c2-c10亞烷基、亞烯基、亞炔基中的一個(gè)或多個(gè)碳任選地獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代；

31、rb1-7是其中所述吲哚環(huán)和所述異吲哚環(huán)各自任選地被-f、-br、-cl、-i、-oh、-o-rb1-7b、-co-、-cooh、-conh2、-cn、-o-aryl、-nh2、-nhrb1-7b、n3、-no2、-nh、-cho和/或-rb1-7b中的一種或多種取代，其中每個(gè)rb1-7b是直鏈或支鏈c1-c3烷基、c2-c3烯基或c2-c3炔基；

32、rb7a是直鏈c1-c5亞烷基，其中c2-c5亞烷基中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)n、s和/或o雜原子替代；

33、rb10a是胺、-nh-(ch3)1-2、-n(ch3)2-3、-nh-c(o)-ch3、-nh-c(o)-(苯基)或–rb10b-[接頭]-rxn1，其中rb10b是：

34、-nh-c(o)-,-c(o)-,-o-,-c(o)nh–,-c(o)-n(ch3)-,-nhc(s)-,-c(s)nh-,-n(ch3)c(s)-,-c(o)n(ch3)-,-n(ch3)c(o)-,-c(s)n(ch3)-,-nhc(s)nh-,-nhc(o)nh-,-s-,-s(o)-,-s(o)-o-,-s(o)2-,-s(o)2-o-,-s(o)2-nh-,-s(o)-nh-,-se-,-se(o)-,-se(o)2-,-nhnhc(o)-,-c(o)nhnh-、-op(o)(o-)o-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-s-四氟苯基-s-、

35、或聚乙二醇；

36、rc1a是其中吲哚、異吲哚和三唑環(huán)各自任選地被-f、-br,-cl,-i,-oh,-o-rc1b,-co-,-cooh,-conh2,-cn、-o-芳基、-nh2,-nhrc1b,n3,-no2,-nh,-cho和/或–rc1b中的一種或多種取代，其中每個(gè)rc1b是直鏈或支鏈c1-c3烷基、c2-c3烯基或c2-c3炔基；

37、rc7a是直鏈c1-c5亞烷基，其中任選地，c2-c5亞烷基中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)n、s和/或o雜原子替代；

38、rc10a是rc10b-rc10c-[接頭]-rxn1或rc10d，其中：

39、rc10b是直鏈c1-c5亞烷基、c2-c5亞烯基或c2-c5亞炔基，其中c2-c5亞烷基、亞烯基、亞炔基中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代；

40、rc10c是-nh-c(o)-,-c(o)-,-o-,-c(o)nh–,-c(o)-n(ch3)-,-nhc(s)-,-c(s)nh-,-n(ch3)c(s)-,-c(o)n(ch3)-,-n(ch3)c(o)-,-c(s)n(ch3)-,-nhc(s)nh-,-nhc(o)nh-,-s-,-s(o)-,-s(o)-o-,-s(o)2-,-s(o)2-o-,-s(o)2-nh-,-s(o)-nh-,-se-,-se(o)-,-se(o)2-,-nhnhc(o)-,-c(o)nhnh-,-op(o)(o-)o-、-磷酰胺-、-硫代磷酸二酯-、-s-四氟苯基-s-、或聚乙二醇；并且

41、rc10d是：

42、直鏈c1-c5烷基、c2-c5烯基或c2-c5炔基，其中c2-c5烷基、烯基或炔基中的0-2個(gè)碳獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代，任選地被選自以下各項(xiàng)的單取代基c-取代：-sh、-oh、氨基、羧基、胍基、-nh-c(o)-ch3、-s-c(o)-ch3、-o-c(o)-ch3、-nh-c(o)-(苯基)、-s-c(o)-(苯基)、-o-c(o)-(苯基)、-nh-(ch3)1-2、-nh2-ch3、-n(ch3)2-3、-s-ch3或-o-ch3；

43、支鏈c1-c10烷基、c2-c10烯基或c2-c10炔基，其中c2-c10烷基、烯基或炔基中的0-3個(gè)碳獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代；或

44、rc10erc10f，其中rc10e是直鏈c1-c3烷基，其中c2烷基或c3烷基任選地被n、s或o雜原子替代，其中rc10f是：

45、5或6元芳族環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選地獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代，并且任選地被獨(dú)立選自氧代、羥基、巰基、硝基、氨基和/或鹵素的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；

46、稠合雙環(huán)或稠合三環(huán)芳基，其中一個(gè)或多個(gè)碳任選地獨(dú)立地被n、s和/或o雜原子替代，并且任選地被獨(dú)立選自鹵素、-oh、-orc10g、氨基、-nhrc10g和/或n(rc10g)2的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中rc10g是c1-c3直鏈或支鏈烷基；

47、ry是氫或r3er3f，其中r3e是直鏈c1-c5亞烷基，其中r3f是–n(r3g)2-3，其中每個(gè)r3g獨(dú)立地是-h或直鏈或支鏈c1-c3烷基；

48、每個(gè)n1獨(dú)立地是0、1或2；

49、每個(gè)rx是白蛋白結(jié)合劑、治療部分、熒光標(biāo)記、放射性標(biāo)記基團(tuán)或能夠被放射性標(biāo)記的基團(tuán)；其中0-3個(gè)肽主鏈酰胺獨(dú)立地被脒或硫代酰胺替代；

50、其中0-3個(gè)肽主鏈酰胺被n-甲基化；并且

51、其中c末端任選地被酰胺化。

52、在一些實(shí)施方案中，本公開涉及一種選自表2或其鹽或溶劑化物的化合物。在一些實(shí)施方案中，該化合物任選地與放射性標(biāo)記基團(tuán)、能夠被放射性標(biāo)記的基團(tuán)或白蛋白結(jié)合劑結(jié)合。

53、在一些實(shí)施方案中，本公開涉及一種選自表4或其鹽或溶劑化物的化合物。

54、在本公開的化合物的一些實(shí)施方案中，該化合物與放射性同位素絡(luò)合。

55、在一些實(shí)施方案中，本公開涉及本文所公開的化合物中的任一種用于對受試者的表達(dá)cxcr4的組織進(jìn)行成像的用途。

56、在一些實(shí)施方案中，本公開涉及本文所公開的化合物中的任一種用于對炎性病癥或疾病進(jìn)行成像的用途。

57、在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種治療受試者的以cxcr4的表達(dá)為特征的疾病或病癥的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的該化合物。在一些實(shí)施方案中，疾病或病癥是表達(dá)cxcr4的癌癥。

58、在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種對受試者的表達(dá)cxcr4的組織進(jìn)行成像的方法，該方法包括向需要這種成像的受試者施用有效量的該化合物。