發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及化合物及其在治療或預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病中的用途，以及相關(guān)的組合物、方法和中間體化合物。發(fā)明背景慢性炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡(sle)、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎和慢性阻塞性肺疾病(copd)對(duì)社會(huì)來(lái)說(shuō)代表顯著的負(fù)擔(dān)，因?yàn)榻K身衰弱的疾病、增加的死亡率以及治療和護(hù)理費(fèi)用高昂(straub?r.h.和schradin?c.，2016)。非甾體抗炎藥(nsaid)是用于治療炎性病癥最普遍的藥物，但這些藥劑不能阻止炎癥進(jìn)展，并且僅治療伴隨癥狀。糖皮質(zhì)激素是強(qiáng)效抗炎劑，使其成為急性炎癥發(fā)作的緊急治療法，但鑒于長(zhǎng)期服用這些藥物會(huì)引起大量不希望的副作用，并且也可能經(jīng)受耐藥性(straub?rh和cutolo?m.，2016)。因此，在炎性病癥的治療方面仍然存在大量未滿足的醫(yī)療需求，并且正在進(jìn)行廣泛的努力以發(fā)現(xiàn)新藥來(lái)減輕這些疾病的負(fù)擔(dān)(hanke?t.等人，2016)。富馬酸二甲酯(dmf)是檸檬酸循環(huán)(cac)中間體富馬酸的二酯，其被用作治療牛皮癬(brück?j.等人，2018)和多發(fā)性硬化癥(mills?e.a.等人，2018)的口服療法。重要地，口服給藥后，血漿中沒(méi)有檢測(cè)到這種藥劑(dibbert?s.等人，2013)，觀察到的唯一與藥物相關(guān)的化合物是水解產(chǎn)物富馬酸單甲酯(mmf)和母體(dmf)與代謝物(mmf)二者的谷胱甘肽(gsh)共軛物。dmf的作用機(jī)制復(fù)雜且有爭(zhēng)議。這種化合物的功效已被歸因于多種不同的現(xiàn)象，涉及蛋白質(zhì)的共價(jià)修飾和“前藥”dmf轉(zhuǎn)化為mmf。特別地，以下途徑已被凸顯與dmf的抗炎作用相關(guān)：1)由于親電α，β-不飽和酯部分與kelch樣ech相關(guān)蛋白1(keap1)上的親核半胱氨酸殘基發(fā)生反應(yīng)，激活抗氧化、抗炎、核因子(紅細(xì)胞系衍生2)樣2(nrf2)途徑(brennanm.s.等人，2015)；2)誘導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子3(atf3)，導(dǎo)致抑制促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(il)-6和il-8(müller?s.等人，2017)；3)通過(guò)糖酵解3-磷酸甘油醛脫氫酶(gapdh)的催化半胱氨酸殘基與邁克爾接受不飽和酯的琥珀化，使其失活(kornberg?m.d.等人，2018；angiari?s.和o’neill?l.a.，2018)；4)抑制核因子κb(nf-κb)驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞因子產(chǎn)生(gillard?g.o.等人，2015)；5)阻止pkcθ與共刺激受體cd28的結(jié)合，以減少il-2的產(chǎn)生并阻斷t細(xì)胞活化(blewett?m.m.等人，2016)；6)親電α，β-不飽和酯與抗氧化劑gsh的親核巰基發(fā)生反應(yīng)，影響細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)(lehmann?j.c.u.等人，2007)；7)通過(guò)dmf水解體內(nèi)生成的mmf激動(dòng)羥基羧酸受體2(hca2)(von?glehn?f.等人，2018)；8)變構(gòu)共價(jià)抑制p90核糖體s6激酶(andersen?j.l等人，2018)；9)抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hif-1α)及其靶基因如il-8的表達(dá)和功能(zhao?g.等人，2014)；和10)抑制toll樣受體(tlr)誘導(dǎo)的m1和k63泛素鏈形成(mcguire?v.a.等人，2016)。通常，除了hca2激動(dòng)作用(tang?h.等人，2008)之外，膜可滲透的二酯dmf傾向于在細(xì)胞中表現(xiàn)出與其單酯對(duì)應(yīng)物mmf相比更深刻的生物學(xué)效應(yīng)。但是，dmf在體內(nèi)的全身暴露的缺乏已經(jīng)導(dǎo)致一些研究人員斷言mmf實(shí)際上是口服dmf給藥后的主要活性組分(mrowietz?u.等人，2018)。因此，很明顯，dmf在細(xì)胞中發(fā)揮的一些深刻的生物學(xué)作用由于在體內(nèi)水解為mmf而喪失。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在炎性巨噬細(xì)胞活化期間，cac變得有回補(bǔ)性并發(fā)生轉(zhuǎn)移，使得生成不飽和二酸衣康酸，“衣康酸(itaconate)”(murphy?m.p.和o’neill?l.a.j，2018；o’neill?l.a.j.和artyomov?m.n.，2019；yu?x.-h.等人，2019)。cac中間體烏頭酸不是被烏頭酸水合酶水合為異檸檬酸，而是被免疫反應(yīng)基因1(irg1)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物脫羧以產(chǎn)生衣康酸，免疫反應(yīng)基因1(irg1)是促炎條件下巨噬細(xì)胞中最高度上調(diào)基因之一，隨后被命名為烏頭酸脫羧酶1(michelucci?a.等人，2013)。這種不飽和二酸是細(xì)菌酶異檸檬酸裂解酶的抑制劑，且因此其發(fā)揮抗菌活性。此外，衣康酸已被證明能抑制cac琥珀酸脫氫酶(sdh)(ackermann等人，1949)，因此導(dǎo)致琥珀酸積累(cordes?t.等人，2016)。通過(guò)抑制對(duì)炎癥反應(yīng)至關(guān)重要的酶sdh(e.l.mills等人，2016)，衣康酸可在巨噬細(xì)胞活化和缺血-再灌注損傷期間在體外和在體內(nèi)改善炎癥(lampropoulou?v.等人，2016)。與富馬酸一樣，衣康酸是一種α，β-不飽和羧酸。因此，它是一種邁克爾受體，其誘導(dǎo)整體親電應(yīng)激反應(yīng)。在這方面，衣康酸二酯衣康酸二甲酯(dmi)與dmf一樣，產(chǎn)生抗炎反應(yīng)，降低脂多糖(lps)刺激的骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子il-1β、il-6、il-12和il-18的表達(dá)水平(wo2017/142855a1，通過(guò)引用并入本文)。這種反應(yīng)似乎部分由nrf2激活介導(dǎo)，經(jīng)由親電α，β-不飽和酯部分對(duì)keap1半胱氨酸殘基進(jìn)行烷基化(mills?e.l等人，2018)，從而增強(qiáng)具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表達(dá)。然而，并非dmi產(chǎn)生的所有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用都可以歸因于nrf2激活。特別地，由dmi對(duì)iκbζ的調(diào)節(jié)不依賴于nrf2，并且是經(jīng)由上調(diào)atf3介導(dǎo)的，atf3是免疫激活的整體負(fù)調(diào)節(jié)劑，其下調(diào)各種細(xì)胞因子，如il-6(bambouskova?m.等人，2018)。此外，通過(guò)抑制iκbζ蛋白的產(chǎn)生，dmi改善了il-17介導(dǎo)的病態(tài)，凸顯了這種調(diào)節(jié)途徑的治療潛力(wo2019/036509a1，通過(guò)引用并入本文)。進(jìn)一步凸顯其藥理學(xué)潛力的是，dmi最近已報(bào)道稱1)表現(xiàn)出對(duì)腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用，由此為治療缺血性中風(fēng)提供了潛力(zhang?d.等人，2019)；2)提供保護(hù)免受阿霉素的心臟毒性作用(shanq.等人，2019)；和3)通過(guò)激活mapks和nrfrf2同時(shí)抑制nf-κb信號(hào)通路，保護(hù)小鼠免受脂多糖誘導(dǎo)的乳腺炎(zhao?c.等人，2019)。此外，據(jù)稱dmi可用于預(yù)防和治療潰瘍性結(jié)腸炎及其癌變(cn110731955，中山大學(xué)腫瘤防治中心)；并且已報(bào)道，dmi通過(guò)激活nrf2/ho-1信號(hào)通路預(yù)防真菌性角膜炎(gu?l.等人，2020)。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，dmi不會(huì)在細(xì)胞內(nèi)代謝為衣康酸(elazzouny?m.等人，2017)。其它α，β-不飽和酯通過(guò)抑制nlrp3炎癥小體在巨噬細(xì)胞中表現(xiàn)出降低il-1β的作用(cocco?m.等人，2017和2014)，并且已被證明抑制tlr4通路，最終導(dǎo)致抑制lps誘導(dǎo)的nf-κb的刺激、腫瘤壞死因子(tnf)-α、il-1β和一氧化氮釋放(zhang?s.等人，2012)。已證明其它衣康酸衍生物引發(fā)抗炎作用(bagavant?g.等人，1994)。一個(gè)顯著的實(shí)例是衣康酸4-辛酯(4oi)，這是一種具有改善細(xì)胞攝取的衣康酸衍生物。由于4oi中的α，β-不飽和羧酸未被酯化，因此這種親電試劑表現(xiàn)出與生物硫醇的低反應(yīng)性(schmidt?t.j.等人，2007)，非常像與衣康酸本身遇到的情況。由于其低反應(yīng)性/親電性，4oi的nrf2激活作用不會(huì)被gsh減弱，這與反應(yīng)性更高的dmi的發(fā)現(xiàn)相反。在這后一情況下，α，β-不飽和羧酸被酯化，并且因此，dmi的降低il-6和激活nrf2的作用分別被硫醇n-乙酰半胱氨酸和gsh逆轉(zhuǎn)。通過(guò)與keap?1的反應(yīng)和由此產(chǎn)生的nrf2激活，以及gapdh抑制(liao?s.-t.等人，2019)，4oi已被證明產(chǎn)生廣泛有趣的生物學(xué)效應(yīng)，包括：1)保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受過(guò)氧化氫的侵害(liu?h.等人，2018)；2)抑制sle患者外周血單核細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(tang?c.等人，2018)；和3)保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞免受高糖的侵害(tang?c.等人，2019)；4)通過(guò)抑制e3泛素連接酶hrd1和激活nrf2信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制破骨細(xì)胞生成(sun?x.等人，2019)；5)誘導(dǎo)由nrf2對(duì)sting的抑制和sting依賴性干擾素病患者細(xì)胞中i型ifn的產(chǎn)生(olagnier?d.等人，2018)；6)經(jīng)由抑制tgf-β/smad通路、自噬和減少活性氧的產(chǎn)生來(lái)防止腎纖維化(tian?f.等人，2020)；7)減少顱內(nèi)注射寨卡病毒的小鼠腦內(nèi)病毒載量(daniels?bp.等人，2019)；以及8)防止肝臟缺血-再灌注損傷(yi?f.等人，2020)。此外，據(jù)報(bào)道，衣康酸調(diào)節(jié)三羧酸和氧化還原代謝，以減輕再灌注損傷(cordes?t.等人，2020)。此外，升高的血漿衣康酸水平表明，在開(kāi)始使用常規(guī)疾病修飾抗風(fēng)濕藥物(cdmard)治療后，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)評(píng)分的降低有明顯的相關(guān)性(daly?r.等人，2019)。artyomov等人(wo2017/142855；wo2019/036509)公開(kāi)了衣康酸、丙二酸或其衍生物作為免疫調(diào)節(jié)劑的用途。wo2020/222011、wo2020/222010、wo2021/130492、wo2022/029438、wo2022/038365、wo2022/090723、wo2022/090714、wo2022/090724、wo2022/229617、wo2022/269251和wo2023/017269(sitryx?therapeutics)均公開(kāi)了某些衣康酸衍生物。特別地，wo2021/130492涉及下式的化合物：在wo2021/130492的一些化合物中，為下式的1，2，4-噁二唑：并且ra1為-(ch2)0-6-芳基，其可以被包括芳氧基的許多取代基取代。盡管有上述發(fā)現(xiàn)，但仍需要鑒定和開(kāi)發(fā)與已知或目前市售的抗炎劑相比具有增強(qiáng)性質(zhì)的新型衣康酸衍生物。發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)發(fā)出wo2021/130492化合物的類似物，其在人肝細(xì)胞中的代謝清除率降低，這意味著在體內(nèi)改善的暴露，同時(shí)在炎癥模型中保持功效。

背景技術(shù)：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在第一方面中，本發(fā)明提供了式(i)的化合物：

2、

3、其中：

4、a為苯基、6-元雜芳基或c5-7環(huán)烷基；

5、r1為(ch2)0-1-5-或6-元含氮雜芳基，其在可用環(huán)原子上任選被一個(gè)或兩個(gè)r1a取代，其中r1a獨(dú)立地選自鹵素、c1-4烷基、o(c1-4烷基)、c1-4鹵代烷基、o(c1-4鹵代烷基)、c1-4羥基烷基、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)2、c(＝o)nhc1-4烷基和c(＝o)n(c1-4烷基)2；

6、每個(gè)r2獨(dú)立地選自鹵素、氰基、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、o(c1-4烷基)、o(c1-4鹵代烷基)和so2c1-4烷基；

7、l為o或cr3r4；

8、r3和r4獨(dú)立地為h、鹵素或甲基；和

9、n為0、1或2；

10、其中

11、在式(i)的化合物中表示：

12、

13、或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

14、與wo2021/130492中描述的許多化合物相比，如所表現(xiàn)的本發(fā)明的化合物在細(xì)胞因子抑制和nrf2活化試驗(yàn)中具有增加的效力，并且在一些動(dòng)物模型中有改善的藥代動(dòng)力學(xué)特征，這表明生物利用度將被顯著改善。

15、本發(fā)明提供了包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物的藥物組合物。

16、本發(fā)明提供了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用作藥物。

17、本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

18、本發(fā)明提供了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物在制造用于治療或預(yù)防炎性疾病或與免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。

19、本發(fā)明提供了治療或預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的方法，其包括施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

20、還提供了用于制備式(i)的化合物的中間體化合物。

21、發(fā)明詳述

22、式(i)的化合物

23、本文中相對(duì)于式(i)的化合物闡述的實(shí)施方案和優(yōu)選方案同樣適用于本發(fā)明的藥物組合物、使用的化合物或其鹽和/或溶劑合物、用途和方法方面。

24、式(i)的化合物中一個(gè)變量(例如r1)的實(shí)施方案和優(yōu)選方案可以與式(i)的化合物中其它變量(例如a、r1a、r2、l、r3、r4和n)的實(shí)施方案和優(yōu)選方案組合。式(i)的化合物的實(shí)施方案和優(yōu)選方案同樣適用于式(i’)化合物。

25、術(shù)語(yǔ)“c1-4烷基”是指具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈完全飽和烴基。該術(shù)語(yǔ)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。其它烷基，例如c1-4烷基、c1-3烷基和c1-2烷基如上所定義，但含有不同的碳原子數(shù)。術(shù)語(yǔ)“c1-4烷基”還包括“c1-4亞烷基”，其是具有1至4個(gè)碳原子的雙官能直鏈或支鏈完全飽和烴基。示例性“c1-4亞烷基”基團(tuán)包括亞甲基、亞乙基、正亞丙基和正亞丁基。

26、如本文所用的術(shù)語(yǔ)“c1-4鹵代烷基”(例如c1-3鹵代烷基、c1-2鹵代烷基或c1鹵代烷基)是指含有指定碳原子數(shù)和至少一個(gè)鹵素原子(如氟或氯，尤其是氟)的直鏈或支鏈完全飽和烴鏈。鹵代烷基的一個(gè)實(shí)例是cf3。鹵代烷基的進(jìn)一步實(shí)例是chf2和ch2cf3。

27、術(shù)語(yǔ)“羥基(hydroxy)”(其也可以稱為“羥基(hydroxyl)”)是指-oh基團(tuán)。

28、術(shù)語(yǔ)“c1-4羥基烷基”是指具有一至四個(gè)碳原子的烷基或亞烷基鏈，其中一個(gè)碳原子被-oh基團(tuán)取代。實(shí)例包括-ch2c(h)oh、-c(h)ohch3和-c(h)oh。

29、術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，并且“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。鹵素和鹵代的特定實(shí)例是氟、氟代、氯和氯代，尤其是氟和氟代。

30、術(shù)語(yǔ)“c5-7環(huán)烷基”是指具有5至7個(gè)碳原子的完全飽和環(huán)狀烴基。該術(shù)語(yǔ)包括環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，以及橋接系統(tǒng)。

31、術(shù)語(yǔ)“5-或6-元含氮雜芳基”是指具有5-6個(gè)環(huán)原子的具有芳族特性的環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)環(huán)原子為氮原子，并且任選地具有獨(dú)立地選自n、o和s的其它雜原子。該術(shù)語(yǔ)包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基(pyradizinyl)和吡嗪基。術(shù)語(yǔ)“6-元雜芳基”是指具有6個(gè)環(huán)原子的具有芳族特性的環(huán)狀基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立地選自n、o和s的雜原子。該術(shù)語(yǔ)包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基。

32、本發(fā)明提供了式(i’)的化合物：

33、

34、其中：

35、r1為5-或6-元含氮雜芳基，其在可用環(huán)原子上任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、o(c1-4烷基)和c1-4羥基烷基的取代基取代；

36、每個(gè)r2獨(dú)立地選自鹵素、氰基、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和o(c1-4烷基)；

37、n為0、1或2；

38、其中

39、在式(i’)的化合物中表示：

40、

41、或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

42、式(i’)的化合物為式(i)的化合物，其中a為苯基且l為o。

43、在一些合適的式(i)的化合物中，a為苯基。在其它合適的式(i)的化合物中，a為6-元雜芳基。在其它合適的式(i)的化合物中，a為c5-7環(huán)烷基。

44、在式(i)的化合物中，5-或6-元含氮雜芳基r1包含至少一個(gè)環(huán)氮原子并且可以附加地包含一個(gè)或兩個(gè)選自n、o和s的另外的環(huán)雜原子，如n。

45、在一些合適的式(i)的化合物中，r1包含一個(gè)環(huán)氮原子并且不包含附加的環(huán)雜原子。

46、在其它合適的式(i)的化合物中，r1包含環(huán)氮原子以及一個(gè)或兩個(gè)選自n和s的另外的環(huán)原子，如n。

47、在一些合適的化合物中，r1為如上文對(duì)式(i)的所定義的那樣任選被取代的6-元含氮雜芳基。

48、這類合適的r1基團(tuán)的實(shí)例包括吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基，尤其是吡啶-2-基和吡啶-3-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-5-基；噠嗪基，例如噠嗪-3-基；和吡嗪基，例如吡嗪-2-基；其中任何一個(gè)如上文對(duì)式(i)的所定義的那樣任選被取代。

49、在其它合適的化合物中，r1為如上文對(duì)式(i)的所定義的那樣任選被取代的5-元含氮雜芳基。

50、這類合適的r1基團(tuán)的實(shí)例包括吡唑基，例如吡唑-4-基；噻唑基，例如噻唑-2-基；噻二唑基，如1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑，例如1，2，4-噻二唑-5-基和1，3，4-噻二唑-2-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；和咪唑基，例如1h-咪唑-2-基；其中任何一個(gè)如上文對(duì)式(i)的所定義的那樣任選被取代。

51、在一些合適的式(i)的化合物中，r1為在可用環(huán)原子上任選被一個(gè)或兩個(gè)r1a取代的5-元含氮雜芳基，其中r1a在本文其它各處定義。在一些合適的式(i)的化合物中，r1為在可用環(huán)原子上任選被一個(gè)或兩個(gè)r1a取代的6-元含氮雜芳基，其中r1a在本文其它各處定義。在其它合適的式(i)的化合物中，r1為在可用環(huán)原子上任選被一個(gè)或兩個(gè)r1a取代的(ch2)-5-元含氮雜芳基，其中r1a在本文其它各處定義。在其它合適的式(i)的化合物中，r1為在可用環(huán)原子上任選被一個(gè)或兩個(gè)r1a取代的(ch2)-6-元含氮雜芳基，其中r1a在本文其它各處定義。

52、在一些式(i)的化合物中，r1未被取代。

53、在其它式(i)的化合物中，r1被一個(gè)或兩個(gè)如上所闡述的取代基取代。

54、在其它式(i)的化合物中，r1被一個(gè)或兩個(gè)如上所闡述的r1a取代。

55、當(dāng)r1為選自吡啶_4-基、嘧啶-2-基、噠嗪-3-基和吡嗪-2-基的6-元雜芳基時(shí)，其優(yōu)選被取代。

56、當(dāng)r1為6-元雜芳基時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)取代基(如一個(gè)或兩個(gè)r1a)將連接到可用環(huán)碳原子上。當(dāng)r1為5-元雜芳基時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)取代基(如一個(gè)或兩個(gè)r1a)可以連接到可用環(huán)碳原子或環(huán)氮原子上。合適地，連接到環(huán)氮原子上的取代基(如r1a)選自c1-3烷基，尤其是甲基或乙基。

57、在一些式(i)的化合物中，r1具有一個(gè)取代基。在其它式(i)的化合物中，r1具有兩個(gè)取代基。

58、在一些式(i)的化合物中，r1被一個(gè)r1a取代。在其它式(i)的化合物中，r1被兩個(gè)r1a取代。

59、在一些合適的式(i)的化合物中，r1a為鹵素，如氟。在其它合適的式(i)的化合物中，r1a為c1-4烷基，如甲基。在其它合適的式(i)的化合物中，r1a為o(c1-4烷基)，如och3。在其它合適的式(i)的化合物中，r1a為c1-4鹵代烷基，如cf3。在其它合適的式(i)的化合物中，r1a為o(c1-4鹵代烷基)，如ocf3。在其它合適的式(i)的化合物中，r1a為c1-4羥基烷基。在其它合適的式(i)的化合物中，r1a為nh(c1-4烷基)，如nhch3。在其它合適的式(i)的化合物中，r1a為n(c1-4烷基)2，如n(ch3)2。在其它合適的式(i)的化合物中，r1a為c(＝o)nhc1-4烷基，如c(＝o)nhch3。在其它合適的式(i)的化合物中，r1a為c(＝o)n(c1-4烷基)2，如c(＝o)n(ch3)2。

60、對(duì)于r1合適的取代基包括鹵素、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-3鹵代烷基。

61、對(duì)于r1更適合的取代基是氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基。

62、在一些合適的化合物中，r1a選自鹵素、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、o(c1-4烷基)和c1-4羥基烷基；在其它合適的化合物中，r1a選自鹵素、c1-3烷基、c1-3烷氧基和c1-3鹵代烷基；在其它合適的化合物中，r1a選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基。

63、在一些實(shí)施方案中，r1不是未取代的吡啶-4-基、未取代的嘧啶-2-基、未取代的噠嗪-3-基或未取代的吡嗪-2-基。

64、在一些實(shí)施方案中，r1不是1-甲基-1h-咪唑-2-基。

65、在一些實(shí)施方案中，r1不是未取代的吡啶-4-基、未取代的噠嗪-3-基或1-甲基-1h-咪唑-2-基。

66、在一些合適的化合物中，r1不是未取代的吡啶-4-基或1-甲基-1h-咪唑-2-基。

67、在一些合適的化合物中，r1不是1-乙基-1h-吡唑-4-基。

68、在一些合適的式(i)的化合物中，l為o。在其它合適的式(i)的化合物中，l為cr3r4，其中r3和r4在本文其它各處定義。

69、合適地，當(dāng)l為cr3r4時(shí)，r1為在可用環(huán)原子上任選被一個(gè)或兩個(gè)r1a取代的5-或6-元含氮雜芳基，其中r1a在本文其它各處定義。

70、合適地，當(dāng)l為o時(shí)，r1為在可用環(huán)原子上任選被一個(gè)或兩個(gè)r1a取代的(ch2)0-1-5-或6-元含氮雜芳基(如5-或6-元含氮雜芳基)，其中r1a在本文其它各處定義。

71、在一些合適的式(i)的化合物中，r3為h。在其它合適的式(i)的化合物中，r3為鹵素。在其它合適的式(i)的化合物中，r3為甲基。

72、在一些合適的式(i)的化合物中，r4為h。在其它合適的式(i)的化合物中，r4為鹵素。在其它合適的式(i)的化合物中，r4為甲基。

73、在一些合適的式(i)的化合物中，n為0。在其它合適的式(i)的化合物中，n為1。在其它合適的式(i)的化合物中，n為2。

74、在本發(fā)明的一些化合物中，n為1或2，且r2如上所定義。在這些化合物中更合適地，r2為鹵素或三氟甲基，更合適地是鹵素并且特別是氟或氯。

75、在一些合適的化合物中，r2為鹵素。在其它合適的化合物中，r2為氰基。在其它合適的化合物中，r2為c1-4烷基，如甲基。在其它合適的化合物中，r2為c1-4鹵代烷基，如cf3或chf2。在其它合適的化合物中，r2為o(c1-4烷基)，如ome。在其它合適的化合物中，r2為o(c1-4鹵代烷基)，如ocf3。在其它合適的化合物中，r2為so2c1-4烷基，如so2ch3。

76、在本發(fā)明特別合適的化合物中，n為0并且r2不存在。

77、在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物是式(ia)的化合物：

78、

79、或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物；

80、其中l(wèi)、a、n、r1和r2如本文其它各處所定義。在該結(jié)構(gòu)中的碳-碳雙鍵稱為“外型(exo)”。

81、在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物是式(ia’)的化合物：

82、

83、或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物；

84、其中n、r1和r2如本文其它各處所定義。在該結(jié)構(gòu)中的碳-碳雙鍵稱為“外型”。

85、在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物是式(ib)的化合物：

86、

87、或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物；

88、其中l(wèi)、a、n、r1和r2如本文其它各處所定義。在該結(jié)構(gòu)中的碳-碳雙鍵稱為“內(nèi)型(endo)”。

89、在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物是式(ib’)的化合物：

90、

91、或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物；

92、其中n、r1和r2如本文其它各處所定義。在該結(jié)構(gòu)中的碳-碳雙鍵稱為“內(nèi)型”。

93、在內(nèi)型實(shí)施方案中，雙鍵可以是順式或反式，使得以下兩個(gè)部分都被覆蓋：

94、

95、如

96、

97、合適地，式(i)的化合物中的內(nèi)型雙鍵是反式。

98、通常，其中碳-碳雙鍵為外型的式(i)的化合物比其中碳-碳雙鍵為內(nèi)型的等效式(i)的化合物更有效(例如，在本文所述測(cè)定中具有較低的ic50、較低的ec50和/或較高的emax)。因此，更合適地，式(i)的化合物是如上所示的式(ia)化合物。

99、其中碳-碳雙鍵為內(nèi)型的式(i)的化合物通常可以通過(guò)其中碳-碳雙鍵為外型的式(i)的化合物的異構(gòu)化獲得，并且此類異構(gòu)化可以在體外測(cè)定中或在施用外型化合物后在體內(nèi)發(fā)生。在一些情況下，在體外測(cè)定中發(fā)生異構(gòu)化，如在體外肝細(xì)胞穩(wěn)定性測(cè)定中，或在施用外型化合物后在體內(nèi)發(fā)生異構(gòu)化可以是部分的，且因此導(dǎo)致產(chǎn)生內(nèi)型和外型化合物的混合物。在一些情況下，內(nèi)型和外型異構(gòu)體的混合物可能有助于在特定測(cè)定中觀察到的活性。合適地，式(i)的化合物，如其中碳-碳雙鍵為外型的化合物，對(duì)異構(gòu)化是穩(wěn)定的。

100、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(i)的化合物，其選自由以下組成的列表：

101、2-((3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例1)；

102、2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例2)；

103、2-((3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例3)；

104、2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例4)；

105、2-((3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例5)；

106、2-((3-(4-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例6)；

107、2-((3-(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例7)；

108、2-((3-(4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例8)；

109、2-((3-(4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例9)；

110、2-((3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例10)；

111、2-((3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例11)；

112、2-((3-(2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例12)；

113、2-((3-(4-((6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例13)；

114、2-((3-(4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例14)；

115、2-((3-(4-((6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例15)；

116、2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例16)；

117、2-((3-(4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例17)；

118、2-((3-(4-(5-氯噻唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例18)；

119、2-((3-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例19)；

120、2-((3-(4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例20)；

121、2-((3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例21)；

122、2-((3-(4-(嘧啶-2-基氧)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例22)；

123、2-((3-(4-(噠嗪-3-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例23)；

124、2-((3-(4-(吡嗪-2-基氧)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例24)；

125、2-((3-(4-((1-乙基-1h-吡唑-4-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例25)；

126、2-((3-(2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例26)；

127、2-((3-(4-((5-甲基噁唑-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例27)；

128、2-((3-(4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例28)；

129、2-((3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例29)；

130、2-((3-(2-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例30)；

131、2-((3-(2，6-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例31)；和

132、2-((3-(2-氟_4-(5-氟吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5_基)甲基)丙烯酸(實(shí)施例32)；

133、以及其任何一種的藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

134、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(i)的化合物，其選自由以下組成的列表：

135、2-((3-(4-(二氟(吡啶-2-基)甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

136、2-((3-(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

137、2-((3-(4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

138、2-((3-(3-氯-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

139、2-((3-(4-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

140、2-((3-(4-((6-(二甲基氨基甲?；?吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

141、2-((3-(2-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

142、2-((3-(4-(吡啶-2_基甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

143、2-((3-(2-氰基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

144、2-((3-(2-氰基-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

145、2-((3-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

146、2-((3-(3-氟-4-(吡啶-2_基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

147、2-((3-(2，5-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

148、2-((3-(3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

149、2-((3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

150、2-((3-(2-氯-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

151、2-((3-(3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

152、2-((3-(4-((3，5-二氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

153、2-((3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

154、2-((3-(2-氯-5-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

155、2.((3-(2，6-二氟-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

156、2-((3-(4-(吡啶-2_基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

157、2-((3-(2-二氟甲基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

158、2-((3-(4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

159、2-((3-(4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(甲基磺?；?苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

160、2-((3-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

161、2-((3-(2-(甲基磺酰基)-4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

162、2-((3-(3-氯-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

163、2-((3-(3，5-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

164、2-((3-((1r，4r)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)環(huán)己基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

165、2-((3-((1r，4r)-4-(吡啶-2-基氧基)環(huán)己基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

166、2-((3-(2-氯-4-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

167、2-((3-((1r，4r)-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)環(huán)己基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

168、2-((3-(4-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

169、2-((3-(4-(吡啶-2-基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

170、2-((3-(4-((4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

171、2-((3-(4-((5-(二甲基氨基)吡啶-2_基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

172、2-((3-(4-((6-(甲基氨基)吡啶-2_基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

173、2-((3-(4-((5-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

174、2-((3-(4-((4-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸；

175、以及其任何一種的藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

176、式(i)的化合物可以按照如以下方案所示和如實(shí)施例部分所示合成。當(dāng)a除苯基外和/或l除o外時(shí)，可以使用如方案1至4中公開(kāi)的相同方法來(lái)合成此類化合物。

177、方案1：當(dāng)a為苯基且l為o時(shí)，式(i)的化合物的合成。

178、

179、其中r1、r2和n如本文其它各處所定義。

180、某些式(i)的化合物可以由式(vi)的膦?；宜狨ズ褪?iv)的腈以6步制備，其二者均可商購(gòu)獲得或可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法合成。

181、步驟(i)：式(vii)的化合物，其中r3為任選被鹵素取代的c1-6烷基，例如叔丁基；并且r11和r12中的每一個(gè)獨(dú)立地為c1-6烷基，例如乙基，可以通過(guò)將式(viii)的膦酸酯與具有離去基團(tuán)(如α碳上的溴或氯)的適當(dāng)酯反應(yīng)來(lái)獲得。合適的酯的實(shí)例包括溴乙酸乙酯。反應(yīng)可以在堿性條件(如在四氫呋喃中的nah)下進(jìn)行。

182、步驟(ii)：可以通過(guò)水解式(vii)的化合物中的烷基酯基團(tuán)來(lái)獲得式(vi)的羧酸，如在堿性條件下，例如在四氫呋喃中的1m氫氧化鈉水溶液中。

183、步驟(iii)：可以通過(guò)將式(v)的腈與在質(zhì)子溶劑如乙醇或異丙醇中的水性羥胺反應(yīng)來(lái)獲得式(iv)的偕胺肟。

184、步驟(iv)：式(iii)的化合物可以通過(guò)在溶劑如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中，在偶聯(lián)劑如丙烷膦酸酐(t3p)、hatu或tbtu和堿如三乙胺(tea)或dipea的存在下，將偕胺肟(iv)與酸(vi)反應(yīng)來(lái)制備。

185、步驟(v)：式(iii)的化合物與甲醛或甲醛等效物(例如多聚甲醛)經(jīng)歷縮合反應(yīng)，以得到式(ii)的α，β-不飽和酯。

186、步驟(vi)：將式(ii)的化合物在標(biāo)準(zhǔn)酸或堿水解條件下水解，例如在二氯甲烷(dcm)中的三氟乙酸(tfa)或當(dāng)r3為叔丁基時(shí)為甲酸，以得到式(1)的化合物。

187、方案2-當(dāng)a為苯基且l為o時(shí)，式(i)的化合物的替代合成。

188、

189、其中r1、r2和n在本文其它各處定義。

190、其它式(i)的化合物可以由式(iv)的偕胺肟制備，其制備如方案1的步驟(iii)所示。

191、步驟(i)：式(iv)的偕胺肟可以通過(guò)與(i)鹵代乙?；u化物(例如氯代乙酰基氯化物)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(xi)的化合物，其中x為離去基團(tuán)，如鹵素(尤其是氯)、甲磺酸酯(oso2ch3)或乙酸酯(oc(＝o)ch3)。反應(yīng)可以在堿(如三乙胺)的存在下，在溶劑(如dcm)中，和在約-5℃至5℃(通常約0℃)的溫度下進(jìn)行。

192、或者，該轉(zhuǎn)化可以通過(guò)將式(iv)的化合物與2-氯-2-氧代乙基乙酸酯在升高的溫度下(例如約100℃至140℃)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，隨后合適地在15℃至25℃(例如室溫)下通過(guò)與堿(如碳酸鉀)反應(yīng)將乙?；D(zhuǎn)化為oh，并且同樣在15℃至25℃(例如室溫下)使醇與鹵化劑(如亞硫酰氯)反應(yīng)進(jìn)行。

193、x可以相互轉(zhuǎn)化，如從oac轉(zhuǎn)化為oh再轉(zhuǎn)化為oms，參見(jiàn)實(shí)施例41。類似地，r2可以在步驟(i)之后和步驟(ii)之前相互轉(zhuǎn)化，如使用cucn和二甲基乙酰胺(dma)從鹵素轉(zhuǎn)化為氰基。

194、步驟(ii)：可以使式(xi)的化合物與式(xii)的丙二酸酯反應(yīng)，其中每個(gè)r13獨(dú)立地為c1-6烷基，例如丙二酸二甲酯，以得到式(x)的化合物。

195、步驟(iii)：式(x)的化合物可水解得到式(ix)的化合物。適當(dāng)?shù)兀鉃閴A水解，例如在溶劑如四氫呋喃(thf)中用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉進(jìn)行。

196、步驟(iv)：式(ix)的化合物可通過(guò)與甲醛或甲醛等同物(例如多聚甲醛)發(fā)生縮合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(i)的化合物，以得到式(i)的化合物。適當(dāng)?shù)兀摲磻?yīng)在堿性條件下進(jìn)行，例如在胺(如二乙胺)存在下和在溶劑(如乙酸乙酯(etoac)中進(jìn)行。

197、方案3-當(dāng)a為苯基且l為o時(shí)，式(iii)的化合物的替代合成。

198、

199、其中r1、r2和n如式(i)所定義，r3、r11和r12如方案1中所定義，并且x為離去基團(tuán)如鹵素，例如氯、oso2ch3或oc(＝o)ch3。

200、步驟(i)：在堿(例如氫化鈉)存在下，使式(xi)的化合物與式(xiii)的化合物反應(yīng)。適當(dāng)?shù)?，反?yīng)在有機(jī)溶劑(如thf)中進(jìn)行。

201、方案4：當(dāng)a為苯基且l為o時(shí)，式(ia)的外型化合物轉(zhuǎn)化為式(ib)的內(nèi)型化合物。

202、

203、其中r1、r2和n如本文其它各處所定義。

204、步驟(i)：式(ib)的化合物可以通過(guò)在堿性條件下例如使用有機(jī)堿如二乙胺異構(gòu)化式(ia)的化合物來(lái)獲得。適用于反應(yīng)的其它有機(jī)堿是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

205、在方案1至3中，式(v)、(viii)、(xii)和(xiii)的化合物可容易地獲得或可以通過(guò)如下文實(shí)施例中描述的已知方法合成。

206、本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，保護(hù)基可貫穿本文所述合成方案使用，以得到上述化合物或通式中的任一種的受保護(hù)衍生物。保護(hù)基和用于其去除的手段描述于以下文獻(xiàn)中：theodora?w.greene和peter?g.m.wuts的“protective?groups?in?organic?synthesis”，由john?wiley&sons?inc出版；第4修訂版，2006，isbn-10∶0471697540。氮保護(hù)基的實(shí)例包括三苯甲基(tr)、叔丁氧基羰基(boc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、乙?；?ac)、芐基(bn)和對(duì)甲氧基芐基(pmb)。氧保護(hù)基的實(shí)例包括乙?；?ac)、甲氧基甲基(mom)、對(duì)甲氧基芐基(pmb)、芐基、叔丁基、甲基、乙基、四氫吡喃基(thp)和甲硅烷基醚和酯(諸如三甲基甲硅烷基(tms)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、三-異丙基甲硅烷氧基甲基(tom)和三異丙基甲硅烷基(tips)醚和酯)。羧酸保護(hù)基的具體實(shí)例包括烷基酯(如c1-6烷基和c1-6鹵代烷基，例如c1-4烷基酯和c1-4鹵代烷基酯)、芐基酯(包括取代的芐基酯，如對(duì)甲氧基芐基酯)和甲硅烷基酯。

207、在一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種用于制備式(i)的化合物或其鹽如其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括水解式(ii)的化合物：

208、

209、或其鹽；

210、其中l(wèi)、a、r1、r2和n如式(i)所定義，并且r3為任選被鹵素取代的c1-6烷基。

211、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種用于制備式(i)的化合物或其鹽如其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括水解式(ii)的化合物：

212、

213、或其鹽；

214、其中r1、r2和n如式(i)所定義，并且r3為任選被鹵素取代的c1-6烷基。

215、適當(dāng)?shù)?，?ii)的化合物不為鹽的形式。適當(dāng)?shù)?，?i)的化合物不為鹽的形式。

216、還提供了式(ii)的化合物：

217、

218、或其鹽；

219、其中l(wèi)、a、r1、r2和n如式(i)所定義，并且r3為任選被鹵素取代的c1-4烷基。

220、還提供了式(ii)的化合物：

221、

222、或其鹽；

223、其中r1、r2和n如式(i)所定義，并且r3為任選被鹵素取代的c1-4烷基。

224、適當(dāng)?shù)兀?ii)的化合物不為鹽的形式。

225、在本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于制備如上所定義的式(ii)的化合物或其鹽的方法，該方法包括使式(iii)的化合物：

226、

227、或其鹽；

228、其中l(wèi)、a、r1、r2和n如式(i)所定義，并且r3、r11和r12各自獨(dú)立地為c1-4烷基；

229、與任選用鹵素取代的甲醛或其甲醛等效物例如多聚甲醛進(jìn)行反應(yīng)。

230、在本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于制備如上所定義的式(ii)的化合物或其鹽的方法，該方法包括使式(iii)的化合物：

231、

232、或其鹽；

233、其中r1、r2和n如式(i)所定義，并且r3、r11和r12各自獨(dú)立地為c1-4烷基；

234、與任選用鹵素取代的甲醛或其甲醛等效物例如多聚甲醛進(jìn)行反應(yīng)。

235、適當(dāng)?shù)兀?iii)的化合物不為鹽的形式。適當(dāng)?shù)?，?ii)的化合物不為鹽的形式。

236、在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(iii)的化合物：

237、

238、或其鹽；

239、其中l(wèi)、a、r1、r2和n如式(i)所定義，并且r3、r11和r12各自獨(dú)立地為c1-4烷基。

240、在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(iii)的化合物：

241、

242、或其鹽；

243、其中r1、r2和n如式(i)所定義，并且r3、r11和r12各自獨(dú)立地為c1-4烷基。

244、適當(dāng)?shù)兀?iii)化合物不為鹽的形式。

245、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了一種用于制備式(i)的化合物或其鹽如其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括縮合式(ix)的化合物：

246、

247、或其鹽；

248、其中l(wèi)、a、r1、r2和n如式(i)所定義；

249、與甲醛或甲醛等效物(例如多聚甲醛)。

250、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了一種用于制備式(i)的化合物或其鹽如其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括縮合式(ix)的化合物：

251、

252、或其鹽；

253、其中r1、r2和n如式(i)所定義；

254、與甲醛或甲醛等效物(例如多聚甲醛)。

255、適當(dāng)?shù)兀?ix)的化合物不為鹽的形式。適當(dāng)?shù)?，?i)的化合物不為鹽的形式。

256、還提供了式(ix)的化合物：

257、

258、或其鹽；

259、其中l(wèi)、a、r1、r2和n如式(i)所定義。

260、還提供了式(ix)的化合物：

261、

262、或其鹽；

263、其中r1、r2和n如式(i)所定義。

264、適當(dāng)?shù)?，?ix)的化合物不為鹽的形式。

265、本發(fā)明還提供了一種用于制備式(ix)的化合物或其鹽的方法，該方法包括水解式(x)的化合物：

266、

267、或其鹽；

268、其中l(wèi)、a、r1、r2和n如式(i)所定義，并且每個(gè)r13獨(dú)立地為c1-6烷基。

269、本發(fā)明還提供了一種用于制備式(ix)的化合物或其鹽的方法，該方法包括水解式(x)的化合物：

270、

271、或其鹽；

272、其中，r1、r2和n如式(i)所定義，并且每個(gè)r13獨(dú)立地為c1-6烷基。

273、適當(dāng)?shù)?，?x)的化合物不為鹽的形式。適當(dāng)?shù)?，?ix)的化合物不為鹽的形式。

274、適當(dāng)?shù)兀馐菈A水解，例如使用堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉。

275、在另一方面，本發(fā)明還提供了式(x)的化合物：

276、

277、或其鹽；

278、其中l(wèi)、a、r1、r2和n如式(i)所定義，并且每個(gè)r13獨(dú)立地為c1-6烷基。

279、在另一方面，本發(fā)明還提供了式(x)的化合物：

280、

281、或其鹽；

282、其中r1、r2和n如式(i)所定義，并且每個(gè)r13獨(dú)立地為c1-6烷基。

283、適當(dāng)?shù)?，?x)的化合物不為鹽的形式。

284、將應(yīng)理解的是，用于療法時(shí)，式(i)的化合物的鹽應(yīng)為藥學(xué)上可接受的。合適的藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，適當(dāng)?shù)厥前瑝A性基團(tuán)(如氨基)的本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)形成的鹽。還包括與有機(jī)酸(例如琥珀酸、馬來(lái)酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸和1，5-萘二磺酸)形成的鹽。可以使用其它鹽，例如草酸鹽或甲酸鹽，例如在分離式(i)的化合物時(shí)，并且這些鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，堿加成鹽如鈉、鉀、鈣、鋁、鋅、鎂和其它金屬鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

285、藥學(xué)上可接受的鹽也可以與有機(jī)堿(如堿性胺)形成，例如與氨、葡甲胺、氨丁三醇、哌嗪、精氨酸、膽堿、二乙胺、芐星或賴氨酸形成。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供呈藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(i)的化合物。或者，提供呈游離酸形式的式(i)的化合物。當(dāng)化合物含有堿性基團(tuán)以及游離酸時(shí)，其可以是兩性離子的。

286、適當(dāng)?shù)?，?i)的化合物不為鹽的形式，例如不為藥學(xué)上可接受的鹽的形式。

287、適當(dāng)?shù)兀?dāng)式(i)的化合物為鹽的形式時(shí)，所述藥學(xué)上可接受的鹽是堿加成鹽，如與第1族金屬形成的羧酸鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、第2族金屬形成的羧酸鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)或堿性胺的銨鹽(例如nh4+鹽)，如鈉鹽。

288、式(i)的化合物可以制備成結(jié)晶或非結(jié)晶形式，并且如果是結(jié)晶形式，則可以任選地溶劑化，例如作為水合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量溶劑合物(例如水合物)以及含有可變量溶劑(例如水)的化合物。適當(dāng)?shù)?，?i)的化合物不是溶劑合物。

289、本發(fā)明擴(kuò)展至其藥學(xué)上可接受的衍生物，如式(i)的化合物的藥學(xué)上可接受的前藥。包含羧酸的式(i)的化合物的典型前藥包括其酯(例如c1-6烷基，例如c1-4烷基酯)衍生物。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物作為藥學(xué)上可接受的前藥提供。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物不作為藥學(xué)上可接受的前藥提供。

290、某些式(i)的化合物可能在某些條件下代謝。而不希望受理論的束縛，式(i)的化合物活性代謝物的形成(如體內(nèi))可能有益，因?yàn)樗兄谟^察到式(i)的化合物的生物活性。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(i)的化合物的活性代謝物及其作為藥物的用途，例如用于治療或預(yù)防本文提到的疾病。

291、應(yīng)理解，本發(fā)明涵蓋式(i)的化合物的所有異構(gòu)體，包括所有幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，以及它們的混合物(例如外消旋混合物)。特別地，本發(fā)明擴(kuò)展至式(i)的化合物的所有互變異構(gòu)體形式。當(dāng)式(i)的化合物中存在另外的手性中心時(shí)，本發(fā)明的范圍包括所有可能的非對(duì)映異構(gòu)體，包括它們的混合物?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法將不同的異構(gòu)體形式彼此分離或拆分，或者可以通過(guò)常規(guī)合成方法或立體特異性或不對(duì)稱合成獲得任何給定的異構(gòu)體。

292、本發(fā)明還包括本文所提供的化合物的所有同位素形式，無(wú)論是形式(i)其中給定原子數(shù)的所有原子均具有自然界中占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)量數(shù)(或質(zhì)量數(shù)的混合物)(在本文中稱為“天然同位素形式”)或(ii)其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同于自然界中占優(yōu)勢(shì)的原子的質(zhì)量數(shù)的原子替換(在本文中稱為“非天然變體同位素形式”)。應(yīng)理解，原子可天然地作為質(zhì)量數(shù)的混合物存在。術(shù)語(yǔ)“非天然變體同位素形式”還包括以下實(shí)施方案，其中給定原子數(shù)的原子具有在自然界中較不常見(jiàn)的質(zhì)量數(shù)(在本文中稱為“不常見(jiàn)同位素”)的比例相對(duì)于天然存在的已增加至，例如，以具有所述原子數(shù)的原子的數(shù)量計(jì)＞20％、＞50％、＞75％、＞90％、＞95％或＞99％的水平(后一個(gè)實(shí)施方案稱為“同位素富集的變體形式”)。術(shù)語(yǔ)“非天然變體同位素形式”還包括以下實(shí)施方案：其中非常見(jiàn)同位素的比例相對(duì)于天然存在的已經(jīng)減少。同位素形式可包括放射性形式(即，其摻入有放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式通常將是同位素富集的變體形式。

293、因此，化合物的非天然變體同位素形式可以在一個(gè)或多個(gè)原子中含有一個(gè)或多個(gè)人工或不常見(jiàn)的同位素，如氘(2h或d)、碳-11(11c)、碳-13(13c)、碳-14(14c)、氮-13(13n)、氮-15(15n)、氧-15(15o)、氧-17(17o)、氧-18(18o)、磷-32(32p)、硫-35(35s)、氯-36(36cl)、氯-37(37cl)、氟-18(18f)、碘-123(123i)、碘-125(125i)，或者可含有與在一個(gè)或多個(gè)原子中在自然界中占優(yōu)勢(shì)的比例相比增加比例的所述同位素。

294、包含放射性同位素的非天然變體同位素形式可例如用于藥物和/或底物組織分布研究。鑒于其易于摻入和現(xiàn)有的檢測(cè)手段，放射性同位素氚(即3h)和碳-14(即14c)特別適用于此目的。摻入氘(即2h或d)的非天然變體同位素形式可由于更大的代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)勢(shì)，例如，增加的體內(nèi)半衰期或減少的劑量需要，并且因此在一些情況下可以是優(yōu)選的。此外，可以制備摻入正電子發(fā)射同位素(如11c、18f、15o和13n)的非天然變體同位素形式，并且可用于正電子發(fā)射斷層掃描(pet)研究以用于檢查底物受體占有率。

295、在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物以天然同位素形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物以非天然變體同位素形式提供。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，非天然變體同位素形式是其中在化學(xué)結(jié)構(gòu)中在式(i)化合物的一個(gè)或多個(gè)原子中指定氫的情況下?lián)饺腚?即2h或d)的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物的原子呈不具有放射性的同位素形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物的一個(gè)或多個(gè)原子呈具有放射性的同位素形式。適當(dāng)?shù)?，放射性同位素是穩(wěn)定同位素。適當(dāng)?shù)兀翘烊蛔凅w同位素形式是藥學(xué)上可接受的形式。

296、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(i)的化合物，其中化合物的單個(gè)原子以非天然變體同位素形式存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(i)的化合物，其中兩個(gè)或更多個(gè)原子以非天然變體同位素形式存在。

297、非天然同位素變體形式通常可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過(guò)本文所述的方法(例如類似于所附實(shí)施例中所描述用于制備天然同位素形式的那些方法)制備。因此，非天然同位素變體形式可通過(guò)使用適當(dāng)?shù)耐凰刈凅w(或標(biāo)記)試劑代替實(shí)施例中采用的正常試劑來(lái)制備。由于式(i)的化合物旨在用于藥物組合物中，因此將容易理解，它們各自優(yōu)選以基本上純的形式提供，例如至少60％純度，更適當(dāng)?shù)刂辽?5％純度并且優(yōu)選至少85％，尤其是至少98％純度(％以重量比為基礎(chǔ))。化合物的不純制劑可用于制備藥物組合物中使用的更純形式。

298、治療適應(yīng)癥

299、式(i)的化合物可用于療法中，特別是用于治療或預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病。如以下生物實(shí)施例1中所示，優(yōu)選實(shí)施例的式(i)的化合物比衣康酸二甲酯更有效地減少細(xì)胞因子釋放，如由較低的ic50值證明。細(xì)胞因子是炎癥和免疫介導(dǎo)疾病的重要介體，這由針對(duì)它們的抗體所提供的治療益處所證明。生物實(shí)施例2中測(cè)試的式(i)的化合物在此測(cè)定中(如在-gsh條件下)顯示出活性，這由它們對(duì)nrf2激活的ec50和/或emax值所證明，并且因此可以預(yù)期在治療此類活性可能有益的疾病方面具有效用(如多發(fā)性硬化癥、牛皮癬和慢性阻塞性肺?。篶uadrado等人，nat.rev.drug?discov.2019，18，295-317)。如生物實(shí)施例3所示，預(yù)期示例性式(i)的化合物具有可接受或改善的代謝穩(wěn)定性，如與衣康酸4-辛酯相比其更低的內(nèi)在清除率(ciint)和更長(zhǎng)的半衰期(t1/2)值所示。與衣康酸4-辛酯和對(duì)比化合物1和2相比，優(yōu)選化合物在人和小鼠肝細(xì)胞二者中均表現(xiàn)出更低的內(nèi)在清除率(ciint)和更長(zhǎng)的半衰期(t1/2)值，并且因此預(yù)期表現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。如生物實(shí)施例4所示，預(yù)期式(i)的化合物具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如實(shí)施例1的表5所示。實(shí)施例1在小鼠和大鼠二者中均表現(xiàn)出比對(duì)比化合物1更低的血漿清除率和更高的auc，并且在小鼠中表現(xiàn)出比衣康酸4-辛酯更低的血漿清除率和更高的auc。如生物學(xué)實(shí)施例5所示，實(shí)施例1和14在體外微核測(cè)定中產(chǎn)生陰性反應(yīng)，這意味著體外未鑒定出遺傳毒性問(wèn)題。

300、因此，在另一方面，本發(fā)明提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用作藥物。

301、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用作藥物，此類藥物組合物含有式(i)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

302、在另一方面，本發(fā)明提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用于治療或預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病。在另一方面，本發(fā)明提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物在制造用于治療或預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的方法，其包括施用如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

303、對(duì)于本發(fā)明的所有方面，適當(dāng)?shù)叵蛴行枰氖茉囌呤┯没衔?，其中所述受試者適當(dāng)?shù)厥侨耸茉囌摺?/p>

304、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用于治療炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物在制造用于治療炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的方法，其包括施用如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

305、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供如本文定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用于預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物在制造用于預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種預(yù)防炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的方法，其包括施用如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

306、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用于治療或預(yù)防炎性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物在制造用于治療或預(yù)防炎性疾病的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防炎性疾病的方法，其包括施用如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

307、在一個(gè)實(shí)施方案中，提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用于治療或預(yù)防與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物在制造用于治療或預(yù)防與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病的方法，其包括施用如本文所定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。

308、不良免疫反應(yīng)通常是引起病理的免疫反應(yīng)，即病理性免疫反應(yīng)(response)或反應(yīng)(reaction)。

309、在一個(gè)實(shí)施方案中，炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病是自身免疫疾病。

310、在一個(gè)實(shí)施方案中，炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病是選自以下的疾病或與選自以下的疾病相關(guān)：牛皮癬(包括慢性斑塊型、紅皮性、膿皰性、點(diǎn)滴狀、反轉(zhuǎn)型和指甲變異型)、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd，包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、心力衰竭(包括左心室衰竭)、心肌梗塞、心絞痛、其它動(dòng)脈粥樣硬化和/或動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成相關(guān)病癥(包括外周血管疾病和缺血性中風(fēng))、線粒體和神經(jīng)退行性疾病(如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、色素性視網(wǎng)膜炎或線粒體腦肌病)、自身免疫副腫瘤性視網(wǎng)膜病、移植排斥(包括抗體介導(dǎo)和t細(xì)胞介導(dǎo)形式)、多發(fā)性硬化癥、橫貫性脊髓炎、缺血-再灌注損傷(例如在擇期手術(shù)如用于冠狀動(dòng)脈旁路移植的心肺分流術(shù)或其它心臟手術(shù)期間、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入之后、急性st段抬高型心肌梗死或缺血性中風(fēng)治療之后、器官移植或急性腔室綜合征)、age誘導(dǎo)的基因組損傷、炎性腸病(例如克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎)、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)、psc-自身免疫肝炎重疊綜合征、非酒精性脂肪肝疾病(非酒精性脂肪性肝炎)、風(fēng)濕病、環(huán)狀肉芽腫、皮膚紅斑狼瘡(cle)、全身性紅斑狼瘡(sle)、狼瘡腎炎、藥物性狼瘡、自身免疫心肌炎或心肌心包炎、dressler氏綜合征、巨細(xì)胞性心肌炎、心包切開(kāi)術(shù)后綜合征、藥物超敏反應(yīng)綜合征(包括過(guò)敏性心肌炎)、濕疹、結(jié)節(jié)病、結(jié)節(jié)性紅斑、急性播散性腦脊髓炎(adem)、視神經(jīng)脊髓炎譜病癥、mog(髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白)抗體相關(guān)疾病(包括mog-em)、視神經(jīng)炎、clippers(類固醇反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥)、彌漫性脫髓鞘硬化癥、愛(ài)迪生氏病、斑禿、強(qiáng)直性脊柱炎、其它脊柱關(guān)節(jié)炎(包括包括外周型脊柱關(guān)節(jié)炎(與牛皮癬相關(guān))、炎性腸病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎或幼年發(fā)作型)、抗磷脂抗體綜合征、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內(nèi)耳疾病、類天皰瘡(包括大皰性類天皰瘡、粘膜類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、妊娠皰疹或妊娠性類天皰瘡、眼部瘢痕性類天皰瘡)、線性iga疾病、白塞氏病、乳糜瀉、chagas氏病、皮肌炎、i型糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、古德帕斯丘綜合征、格雷夫斯病、格林-巴利綜合征及其亞型(包括急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、aidp、急性運(yùn)動(dòng)軸突神經(jīng)病(aman)、急性運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)軸索神經(jīng)病(amsan)、咽頸臂型變異、米勒-費(fèi)希爾變體和比克斯塔夫腦干腦炎)、進(jìn)行性炎性神經(jīng)病變、橋本氏病、化膿性汗腺炎、包涵體肌炎、壞死性肌病、川崎病、iga腎病、亨舍二氏紫癜、特發(fā)性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜(ttp)、伊文氏綜合征、間質(zhì)性膀胱炎、混合結(jié)締組織病、未分化結(jié)締組織病、硬斑病、重癥肌無(wú)力(包括musk抗體陽(yáng)性和血清陰性變體)、發(fā)作性睡病、神經(jīng)性肌強(qiáng)直、尋常天皰瘡、惡性貧血、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、原發(fā)性膽管炎(也稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、精神分裂癥、自身免疫性(腦膜)腦炎綜合征、硬皮病、休格倫氏綜合征、僵人綜合征、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎(顳動(dòng)脈炎)、高安式動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、川崎病、肉芽腫性多血管炎(gpa；先前稱為韋格納氏肉芽腫病)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(egpa；先前稱為查格-施特勞斯綜合征)、顯微鏡下多動(dòng)脈炎/多血管炎、低補(bǔ)體型蕁麻疹性血管炎、過(guò)敏性血管炎、冷球蛋白血癥、血栓閉塞性脈管炎(伯格氏病)、血管炎、白血球破碎性血管炎、白斑病、急性播散性腦脊髓炎、腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥、亞歷山大氏病、阿爾珀氏病、巴洛同心性硬化癥或馬爾堡病、隱原性機(jī)化性肺炎(先前稱為閉塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎)、卡納萬(wàn)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎綜合征、夏馬杜三氏病、伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成減少的兒童期共濟(jì)失調(diào)、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(cidp)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、球狀細(xì)胞性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(克拉伯病)、移植物抗宿主病(gvhd)(包括急性和慢性形式以及腸gvhd)、丙型肝炎(hcv)感染或并發(fā)癥、單純性皰疹病毒感染或并發(fā)癥、人類免疫缺陷病毒(hiv)感染或并發(fā)癥、扁平苔癬、單肢肌萎縮、囊性纖維化、肺動(dòng)脈高血壓(pah，包括特發(fā)性pah)、肺結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、小兒哮喘、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性皮炎、接觸性皮炎、過(guò)敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、干性角膜結(jié)膜炎、干眼癥、干眼病、青光眼、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)、黃斑變性(包括干性和/或濕性年齡相關(guān)黃斑變性，amd)、術(shù)后白內(nèi)障炎癥、葡萄膜炎(包括后部、前部、中間和全葡萄膜炎)、虹膜睫狀體炎、鞏膜炎、角膜移植物和緣細(xì)胞移植排斥、麩質(zhì)敏感性腸病(腹腔疾病)、皰疹樣皮炎、嗜酸細(xì)胞性食管炎、弛緩不能、自身免疫性自主神經(jīng)障礙、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睪丸炎、自身免疫性胰腺炎、主動(dòng)脈炎和主動(dòng)脈周炎、自身免疫性視網(wǎng)膜病、自身免疫性蕁麻疹、(特發(fā)性)castleman氏病、科根綜合征、igg4相關(guān)疾病、腹膜后纖維化、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎包括全身性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(斯蒂爾氏病)、成年發(fā)作型斯蒂爾氏病、木樣結(jié)膜炎、莫倫氏潰瘍、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹(pleva，也稱為穆-哈二氏病)、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(mmn)、小兒急性發(fā)作性神經(jīng)精神綜合征(pans)(包括與鏈球菌感染相關(guān)的小兒自身免疫神經(jīng)精神病癥(pandas))、副腫瘤綜合征(包括副腫瘤性小腦變性、朗伯-伊頓肌無(wú)力綜合征、邊緣性腦炎、腦干腦炎、眼球陣攣肌陣攣共濟(jì)失調(diào)綜合征、抗nmda受體腦炎、胸腺瘤相關(guān)多器官自身免疫)、靜脈周腦脊髓炎、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、精子睪丸自身免疫、蘇薩克氏綜合征、tolosa-hunt綜合征、vogt-koyanagi-harada病、抗合成酶綜合征、自身免疫性腸病、x-連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)(ipex)綜合征、顯微鏡下結(jié)腸炎、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征(alps)、自身免疫性多內(nèi)分泌病變-念珠菌病-外胚層營(yíng)養(yǎng)不良綜合征(apex)、痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、淀粉樣蛋白(包括aa或繼發(fā)性淀粉樣變性)、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎(舒爾曼綜合征)黃體酮超敏反應(yīng)(包括黃體酮皮炎)、家族性地中海型發(fā)熱病(fmf)、腫瘤壞死因子(tnf)受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征(traps)、高免疫球蛋白血癥d伴周期性發(fā)熱綜合征(hids)、papa(化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病、嚴(yán)重囊性痤瘡)綜合征、白介素-1受體拮抗劑缺乏(dira)、白介素-36受體拮抗劑缺乏(ditra)、冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(caps)(包括家族性冷自身炎性綜合征[fcas]、穆-韋二氏綜合征、新生兒發(fā)作性多系統(tǒng)炎性疾病[nomid])、nlrp12相關(guān)自身炎性病癥(nlrp12ad)、周期性發(fā)熱口瘡性口炎(pfapa)、慢性非典型嗜中性皮膚病伴脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和體溫升高(candle)、majeed綜合征、blau綜合征(也稱為幼年型全身性肉芽腫病)、巨噬細(xì)胞活化綜合征、慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(crmo)、家族性冷自身炎性綜合征、突變腺苷脫氨酶2和單基因干擾素病(包括aicardi-goutières綜合征、視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、椎體軟骨發(fā)育不良、sting[干擾素基因刺激物]相關(guān)血管病變伴有嬰兒期發(fā)作、蛋白酶體相關(guān)自身炎性綜合征、家族性凍瘡狼瘡、遺傳性對(duì)稱性色素沉著異常)、施尼茨勒綜合征；家族性圓柱瘤、先天性b細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥、otulin相關(guān)自身炎性綜合征、2型糖尿病、胰島素抗性和代謝綜合征(包括肥胖相關(guān)炎癥)、動(dòng)脈粥樣硬化病癥(例如心肌梗塞、心絞痛、缺血性心力衰竭、缺血性腎病、缺血性中風(fēng)、外周血管疾病、主動(dòng)脈瘤)、腎臟炎性病癥(例如糖尿病性腎病、膜性腎病、微小病變病、新月體腎小球腎炎、急性腎臟損傷、腎移植)。

311、在一個(gè)實(shí)施方案中，炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病是選自以下自身炎性疾病的疾病或與選自以下自身炎性疾病的疾病相關(guān)：家族性地中海型發(fā)熱病(fmf)、腫瘤壞死因子(tnf)受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征(traps)、高免疫球蛋白血癥d伴周期性發(fā)熱綜合征(hids)、papa(化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病和嚴(yán)重囊性痤瘡)綜合征、白介素-1受體拮抗劑缺乏(dira)、白介素-36受體拮抗劑缺乏(ditra)、冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(caps)(包括家族性冷自身炎性綜合征[fcas]、穆-韋二氏綜合征和新生兒發(fā)作性多系統(tǒng)炎性疾病[nomid])、nlrp12相關(guān)自身炎性病癥(nlrp12ad)、周期性發(fā)熱口瘡性口炎(pfapa)、慢性非典型嗜中性皮膚病伴脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和體溫升高(candle)、majeed綜合征、blau綜合征(也稱為幼年型全身性肉芽腫病)、巨噬細(xì)胞活化綜合征、慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(crmo)、家族性冷自身炎性綜合征、突變腺苷脫氨酶2和單基因干擾素病(包括aicardi-goutières綜合征、視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、椎體軟骨發(fā)育不良、sting[干擾素基因刺激物]相關(guān)血管病變伴有嬰兒期發(fā)作、蛋白酶體相關(guān)自身炎性綜合征、家族性凍瘡狼瘡、遺傳性對(duì)稱性色素沉著異常)以及施尼茨勒綜合征。

312、在一個(gè)實(shí)施方案中，炎性疾病或與不良免疫反應(yīng)相關(guān)的疾病是選自以下的疾病或與選自以下的疾病相關(guān)：由nf-κb信號(hào)傳導(dǎo)通路中的過(guò)量nf-κb或功能獲得介導(dǎo)或其中存在導(dǎo)致異常發(fā)病機(jī)理的主要原因(包括非典型nf-κb信號(hào)傳導(dǎo))的疾?。杭易逍詧A柱瘤、先天性b細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥、otulin相關(guān)自身炎性綜合征、2型糖尿病、胰島素抗性和代謝綜合征(包括肥胖相關(guān)炎癥)、動(dòng)脈粥樣硬化病癥(例如心肌梗塞、心絞痛、缺血性心力衰竭、缺血性腎病、缺血性中風(fēng)、外周血管疾病、主動(dòng)脈瘤)、腎臟炎性病癥(例如糖尿病性腎病、膜性腎病、微小病變病、新月體腎小球腎炎、急性腎臟損傷、腎移植)、哮喘、copd、1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)以及sle。

313、在另一個(gè)實(shí)施方案中，該疾病選自脊柱關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕性多肌痛和侵蝕性手骨關(guān)節(jié)炎。

314、在一個(gè)實(shí)施方案中，疾病選自由以下組成的組：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、冷吡啉相關(guān)周期性綜合征、穆-韋二氏綜合征、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病和哮喘。

315、尤其如下文所述，從文獻(xiàn)中可以得知本文所列的某些疾病與靶向il-1β、il-6或nrf2之間的聯(lián)系。因此，式(i)的化合物(如生物實(shí)施例部分所示，該化合物靶向il-1β、il-6和/或nrf2)有望在治療此類疾病中有效用。

316、特別地，文獻(xiàn)為以下提供支持：靶向il-1β、il-6和/或nrf2并治療至少類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(giacomelli等人，2016)；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎(al-hwas等人，2022)；全身性紅斑狼瘡(sung等人，2020)；多發(fā)性硬化癥(mendiola等人，2018)；牛皮癬(tsuji等人，2020)；克羅恩氏病(piotrowska等人，2021)；潰瘍性結(jié)腸炎(liso等人，2022)；幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(toplak等人，2018)；葡萄膜炎(fabiani等人，2017)；脊柱關(guān)節(jié)病(keller等人，2003)；強(qiáng)直性脊柱炎(ferrándiz等人，2018)；風(fēng)濕性多肌痛(weyand等人，1994)；侵蝕性手骨關(guān)節(jié)炎(fioravanti等人，2019)；狼瘡性腎炎(italiani等人，2018)；帕金森氏病(karpenko等人，2018)；炎癥性腸病(friedrich等人，2021)；乳糜瀉(nasserinejad等人，2019)；皮肌炎(authier等人，1997)；化膿性汗腺炎(witte-等人，2019)；休格倫氏綜合征(等人，2019)；巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(顳動(dòng)脈炎)(ly等人，2014)；全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(still病)(toplak等人，2018)；家族性地中海型發(fā)熱病(fmf)(migita等人，2015)；腫瘤壞死因子(tnf)受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征(traps)(dandekar等人，2015)；高免疫球蛋白血癥d伴周期性發(fā)熱綜合征(hids)(kaneko等人，2019)；冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(caps)(dhimolea?2011)；aicardi-goutières綜合征(takanohashi等人，2013)；和椎體軟骨發(fā)育不良(lindahl等人，2022)。

317、因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；全身性紅斑狼瘡；多發(fā)性硬化癥；牛皮癬；克羅恩氏??；潰瘍性結(jié)腸炎；幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；葡萄膜炎；脊柱關(guān)節(jié)?。粡?qiáng)直性脊柱炎；顳動(dòng)脈炎；風(fēng)濕性多肌痛；侵蝕性手骨關(guān)節(jié)炎；狼瘡性腎炎；帕金森氏??；炎性腸病；乳糜瀉；皮肌炎；化膿性汗腺炎；休格倫氏綜合征；巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎(顳動(dòng)脈炎)；全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(still病)；家族性地中海型發(fā)熱病(fmf)；腫瘤壞死因子(tnf)受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征(traps)；高免疫球蛋白血癥d-周期性發(fā)熱綜合征(hids)；冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(caps)；aicardi-goutières綜合征；和椎體軟骨發(fā)育不良。

318、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是多發(fā)性硬化癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是牛皮癬。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是哮喘。在一個(gè)實(shí)施例方案中，所述疾病是慢性阻塞性肺病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是全身性紅斑狼瘡。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是帕金森氏病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是克羅恩氏病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是潰瘍性結(jié)腸炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是葡萄膜炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是脊柱關(guān)節(jié)病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是強(qiáng)直性脊柱炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是顳動(dòng)脈炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是風(fēng)濕性多肌痛。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是侵蝕性手骨關(guān)節(jié)炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是狼瘡性腎炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是炎性腸病。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是乳糜瀉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是皮肌炎。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是化膿性汗腺炎。

319、施用

320、式(i)的化合物通常以藥物組合物施用。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。還提供了一種藥物組合物，其包含如本文定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。此類藥物組合物含有式(i)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

321、式(i)的化合物可通過(guò)任何便利方法，例如通過(guò)以下途徑施用：經(jīng)口、胃腸外、口頰、舌下、鼻、直腸、鞘內(nèi)或經(jīng)皮施用，并且相應(yīng)地適應(yīng)藥物組合物。

322、式(i)的化合物可向靶器官局部地施用，例如向眼、肺、鼻或皮膚局部地施用。因此，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式(i)的化合物，任選地與一種或多種局部可接受的稀釋劑或載劑組合。

323、當(dāng)經(jīng)口給予時(shí)有活性的式(i)的化合物可被配制成液體或固體，例如糖漿、混懸液、乳液、片劑、膠囊或錠劑。

324、液體制劑一般將由式(i)的化合物在合適的液體載劑中的混懸液或溶液組成。載劑適當(dāng)?shù)厥欠撬缘?，例如聚乙二醇或油。制劑還可含有助懸劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。

325、可使用常規(guī)用于制備固體制劑的任何適合的藥物載劑來(lái)制備呈片劑形式的組合物，所述藥物載劑如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。

326、呈膠囊形式的組合物可使用常規(guī)包封程序制備，例如，可使用標(biāo)準(zhǔn)載劑制備含活性成分的丸粒，然后填充至硬明膠膠囊中；或者，分散體或混懸液可使用任何合適的藥物載劑例如水性膠、纖維素、硅酸鹽或油類來(lái)制備，然后將所述分散體或混懸液填充至軟明膠膠囊中。

327、典型的胃腸外組合物由式(i)的化合物在無(wú)菌水性載劑或胃腸外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混懸液組成?；蛘?，可將溶液凍干，然后在施用之前即刻用合適的溶劑復(fù)原。

328、用于經(jīng)鼻施用的組合物可以便利地配制成氣溶膠、滴劑、凝膠和粉劑。氣溶膠制劑通常包含式(i)的化合物于藥學(xué)上可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或微細(xì)懸浮液并且通常以單劑量或多劑量以無(wú)菌形式存在于密封容器中，所述密封容器可采用藥筒形式或重新填充以便與霧化裝置一起使用。或者，密封容器可以是一次性分配裝置，如單劑量鼻吸入器，或裝有計(jì)量閥的氣溶膠分配器。當(dāng)劑型包含氣溶膠分配器時(shí)，其將含有推進(jìn)劑，所述推進(jìn)劑可以是壓縮氣體例如空氣，或有機(jī)推進(jìn)劑如氯氟烴(cfc)或氫氟烴(hfc)。氣溶膠劑型還可采用泵-霧化器形式。

329、可通過(guò)使用氣溶膠制劑向肺局部施用。氣溶膠制劑通常包含懸浮或溶解在合適的氣溶膠推進(jìn)劑如氯氟烴(cfc)或氫氟烴(hfc)中的活性成分。

330、還可通過(guò)使用非加壓制劑如水溶液或混懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)肺的局部施用。它們可通過(guò)噴霧器來(lái)施用，例如可以是手提式和便攜式或供家庭或醫(yī)院使用(即非便攜式)的噴霧器。制劑可包含賦形劑，如水、緩沖劑、張度調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和助溶劑。

331、還可通過(guò)使用干粉制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)肺的局部施用。制劑通常將含有局部可接受的稀釋劑，如乳糖、葡萄糖或甘露糖醇(優(yōu)選乳糖)。

332、本發(fā)明化合物還可直腸施用，例如呈栓劑或灌腸劑形式，其包括水性或油性溶液以及混懸液和乳液和泡沫體。此類組合物是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)程序來(lái)制備的。例如，栓劑可通過(guò)將活性成分與常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯混合來(lái)制備。在這種情況下，將藥物與合適的無(wú)刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫下呈固體，但在直腸溫度下呈液體，并且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料是可可脂和聚乙二醇。

333、通常，對(duì)于旨在以滴眼劑或眼用軟膏形式向眼局部施用的組合物，本發(fā)明化合物的總量將為約0.0001至小于4.0％(w/w)。

334、優(yōu)選地，對(duì)于局部眼部施用，將根據(jù)本發(fā)明施用的組合物配制成溶液、混懸液、乳液和其它劑型。

335、根據(jù)本發(fā)明施用的組合物還可以包括各種其它成分，包括但不限于張度劑、緩沖劑、表面活性劑、穩(wěn)定聚合物、防腐劑、助溶劑和粘度構(gòu)建劑。本發(fā)明的合適的藥物組合物包括用張度劑和緩沖劑配制的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步任選地包括表面活性劑和/或緩和劑和/或穩(wěn)定聚合物。

336、可采用各種張度劑來(lái)調(diào)節(jié)組合物的張度，優(yōu)選調(diào)節(jié)至眼用組合物的天然眼淚張度。例如，可將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、單糖如右旋糖、果糖、半乳糖和/或簡(jiǎn)單多元醇如糖醇甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇和氫化淀粉水解物添加至組合物中以接近生理張度。這種張度劑的量將根據(jù)要添加的具體劑而變化。然而，一般而言，組合物將具有足以使最終組合物具有眼科上可接受的滲透壓(通常為約150-450mosm，優(yōu)選為250-350mosm，并且最優(yōu)選為大約290mosm)的量的張度劑。通常，本發(fā)明的張度劑將以2％至4％w/w的范圍存在。本發(fā)明的優(yōu)選張度劑包括單糖或糖醇，如d-甘露糖醇。

337、適當(dāng)?shù)木彌_體系(例如磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸)可添加至組合物中以防止在儲(chǔ)存條件下的ph漂移。具體濃度將根據(jù)所采用的劑而變化。然而，優(yōu)選地，將選擇緩沖劑以保持在ph?5至8范圍內(nèi)的目標(biāo)ph，并且更優(yōu)選ph?5至7的目標(biāo)ph。

338、表面活性劑可任選地用于遞送較高濃度的本發(fā)明化合物。表面活性劑起到使化合物增溶并使膠體分散體如膠束溶液、微乳液、乳液和懸浮液穩(wěn)定的作用。可任選地使用的表面活性劑的實(shí)例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、硬脂酸聚烴氧40酯、聚乙二醇蓖麻油、泰洛沙泊(tyloxapol)、triton和山梨糖醇酐單月桂酸酯。有待用于本發(fā)明中的優(yōu)選表面活性劑具有在12.4至13.2范圍內(nèi)的親水/親油/平衡“hlb”并且可以是眼科使用所接受，如tritonx114和泰洛沙泊。

339、可添加至本發(fā)明化合物的眼用組合物中的額外劑是充當(dāng)穩(wěn)定聚合物的緩和劑。穩(wěn)定聚合物應(yīng)該是優(yōu)先供局部眼部使用的離子/帶電實(shí)例，更具體地說(shuō)，是在其表面帶有負(fù)電荷的聚合物，所述聚合物可表現(xiàn)出(-)10-50mv的ζ電位，從而具有物理穩(wěn)定性，并且能夠在水中形成分散體(即水溶性)。本發(fā)明的優(yōu)選穩(wěn)定聚合物是聚電解質(zhì)或(若多于一種)來(lái)自交聯(lián)聚丙烯酸酯家族的聚電解質(zhì)，如卡波姆和pemulen(r)，特別是在0.1％-0.5％w/w下的卡波姆974p(聚丙烯酸)。

340、其它化合物也可添加至本發(fā)明化合物的眼用組合物中以增加載劑的粘度。增粘劑的實(shí)例包括但不限于：多糖，如透明質(zhì)酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、葡聚糖、纖維素家族的各種聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。

341、局部眼用產(chǎn)物通常以多劑量形式包裝。因此需要使用防腐劑來(lái)防止使用過(guò)程中的微生物污染。合適的防腐劑包括：苯扎氯銨、氯丁醇、芐基二甲基十二烷基溴化銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二鈉、山梨酸、聚季銨鹽-1或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑。此類防腐劑通常以0.001至1.0％w/v的水平使用。本發(fā)明的單位劑量組合物將是無(wú)菌的，但通常是未防腐的。因此，此類組合物一般不含有防腐劑。

342、適合于口頰或舌下施用的組合物包括片劑、錠劑和糖錠，其中式(i)的化合物用載劑如糖和阿拉伯膠、黃蓍膠或明膠和甘油來(lái)配制。

343、適合于經(jīng)皮施用的組合物包括軟膏、凝膠和貼劑。

344、取決于施用的方法，組合物可含有按重量計(jì)0.1％至100％，例如按重量計(jì)10％至60％式(i)的化合物。取決于施用方法，組合物可含有按重量計(jì)0％至99％，例如按重量計(jì)40％至90％載劑。取決于施用方法，組合物可含有0.05mg至1000mg，例如1.0mg至500mg，如1.0mg至50mg，例如約10mg式(i)的化合物。取決于施用方法，組合物可含有50mg至1000mg，例如100mg至400mg載劑。在前述病癥的治療中使用的化合物的劑量將根據(jù)病癥嚴(yán)重程度、患者體重和其他類似因素以通常的方式變化。然而，作為一般指導(dǎo)，合適的單位劑量可為0.05至1000mg，更適當(dāng)?shù)兀?.0至500mg，如1.0mg至50mg，例如約10mg并且此類單位劑量可一天施用多于一次，例如一天兩次或三次。此類療法可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。

345、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式(i)的化合物與一種或多種其它治療劑組合使用。當(dāng)式(i)的化合物與其它治療劑組合使用時(shí)，化合物可以通過(guò)任何便利的途徑依序或同時(shí)施用?；蛘撸衔锟梢詥为?dú)施用。

346、可以與本發(fā)明組合使用的治療劑包括：皮質(zhì)類固醇(糖皮質(zhì)激素)、類視色素(例如阿維a、異維甲酸、他扎羅汀)、地蒽酚、維生素d類似物(例如骨化三醇、卡泊三醇)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(例如他克莫司、匹美莫司)、光療法或光化學(xué)療法(例如補(bǔ)骨脂素紫外線輻射，puva)或其它形式的紫外光輻射療法、環(huán)孢素、硫嘌呤(例如咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤)、甲氨蝶呤、抗tnfα劑(例如英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、格里木單抗或生物仿制藥)、磷酸二酯酶-4(pde4)抑制(例如阿普斯特、克立硼羅)、抗il-17劑(例如布羅達(dá)單抗、依克珠單抗、蘇金單抗)、抗il12/il-23劑(例如烏司奴單抗、布雷奴單抗)、抗il-23劑(例如古斯庫(kù)單抗、替曲吉珠單抗)、jak(janus激酶)抑制劑(例如托法替尼、魯索替尼、巴立替尼、非洛替尼、達(dá)帕替尼)、血漿置換、靜脈內(nèi)免疫球蛋白(ivig)、環(huán)磷酰胺、抗cd20b細(xì)胞耗竭劑(例如利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、奧法木單抗、奧比妥珠單抗)、蒽環(huán)霉素類似物(例如米托蒽醌)、克拉屈濱、1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑或鞘胺醇類似物(例如芬戈莫德、西波莫德、奧扎尼莫德、依曲莫德)、干擾素β制劑(包括干擾素β?1b/1a)、格拉替雷、抗cd3療法(例如okt3)、抗cd52靶向劑(例如阿侖單抗)、來(lái)氟米特、特立氟胺、金化合物、拉喹莫德、鉀通道阻斷劑(例如達(dá)伐吡啶/4-氨基吡啶)、霉酚酸、霉酚酸酯、嘌呤類似物(例如噴司他丁)、mtor(雷帕霉素機(jī)制性靶標(biāo))通路抑制劑(例如西羅莫斯、依維莫司)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(atg)、il-2受體(cd25)抑制劑(例如巴利昔單抗、達(dá)珠單抗)、抗il-6受體或抗il-6劑(例如托珠單抗、司妥昔單抗)、布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑(例如依魯替尼)、酪氨酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼)、熊去氧膽酸、羥氯喹、氯喹、b細(xì)胞活化因子(baff，也稱為blys，b淋巴細(xì)胞刺激物)抑制劑(例如貝利木單抗、布利斯比莫德)、其他b細(xì)胞靶向療法包括靶向april(增殖誘導(dǎo)配體)和blys兩者的融合蛋白(例如阿塞西普)、pi3k抑制劑包括泛抑制劑或靶向含有p110δ和/或p110γ的同工型的抑制劑(例如依達(dá)拉西布、帕尼西布、杜韋利西布)、干擾素α受體抑制劑(例如阿尼魯單抗、西法木單抗)、t細(xì)胞共刺激阻斷劑(例如阿巴西普、貝拉西普)、沙利度胺及其衍生物(例如來(lái)那度胺)、氨苯砜、氯法齊明、白三烯拮抗劑(例如孟魯司特)、茶堿、抗ige療法(例如奧馬珠單抗)、抗il-5劑(例如美泊利單抗、瑞利珠單抗)、長(zhǎng)效蕈毒堿劑(例如噻托溴銨、阿地溴銨、蕪地溴銨)、pde4抑制劑(例如羅氟司特)、利魯唑、自由基清除劑(例如依達(dá)拉奉)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、補(bǔ)體級(jí)聯(lián)抑制劑包括針對(duì)c5的抑制劑(例如依庫(kù)珠單抗)、immunoadsor、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、5-氨基水楊酸鹽及其衍生物(例如柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、美沙拉嗪)、抗整聯(lián)蛋白劑包括靶向α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白的劑(例如那他珠單抗、維多珠單抗)、抗cd11-α劑(例如依法利珠單抗)、非甾體類抗炎藥(nsaid)包括水楊酸鹽(例如阿斯匹林)、丙酸(例如布洛芬、萘普生)、乙酸(例如吲哚美辛、雙氯芬酸、依托度酸)、昔康類(例如美洛昔康)、芬那酯(例如甲芬那酸)、選擇性或相對(duì)選擇性cox-2抑制劑(例如塞來(lái)昔布、依托昔布、伐地昔布和依托度酸、美洛昔康、萘丁美酮)、秋水仙堿、il-4受體抑制劑(例如度匹魯單抗)、局部/接觸免疫療法(例如二苯基環(huán)丙烯酮、方形酸二丁酯)、抗il-1受體療法(例如阿那白滯素)、il-1β抑制劑(例如卡那單抗)、il-1中和療法(例如利納西普)、苯丁酸氮芥、具有免疫調(diào)節(jié)特性和/或調(diào)節(jié)nrf2的能力的特定抗生素(例如四環(huán)素，包括米諾環(huán)素、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素)、抗雄激素療法(例如環(huán)丙孕酮、螺內(nèi)酯、非那雄胺)、己酮可可堿、熊去氧膽酸、奧貝膽酸、貝特類、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)控因子(cftr)調(diào)節(jié)劑、vegf(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)抑制劑(例如貝伐單抗、蘭尼單抗、哌加他尼、阿柏西普)、吡非尼酮或咪唑立賓。

347、式(i)的化合物可以表現(xiàn)出一種或多種以下合意的性質(zhì)：

348、·抑制細(xì)胞釋放細(xì)胞因子(例如il-1β)的低ic50值；

349、·低ec50和/或高emax值用于激活nrf2通路；

350、·高ec50和/或低emax值用于激活nrf2通路；

351、·通過(guò)改善水解穩(wěn)定性來(lái)增強(qiáng)功效；

352、·通過(guò)改善藥代動(dòng)力學(xué)來(lái)減少劑量和給藥頻率；

353、·改善口服全身生物利用度；

354、·靜脈給藥后血漿清除率降低；

355、·改善代謝穩(wěn)定性，例如，如通過(guò)改善血漿和/或肝細(xì)胞中的穩(wěn)定性所證明的；

356、·增強(qiáng)細(xì)胞通透性；

357、·增強(qiáng)水溶性；

358、·良好的耐受性，例如通過(guò)限制口服dmf引起的潮紅和/或胃腸道副作用(hunt?t.等人，2015；wo2014/152494a1，通過(guò)引用并入本文)，可能通過(guò)降低或消除hca2活性；

359、·在相關(guān)治療劑量下的低毒性；

360、·由于不同的親電性導(dǎo)致不同的抗炎特性，從而導(dǎo)致對(duì)半胱氨酸蛋白質(zhì)組的靶向性不同(van?der?reest?j.等人，2018)，并因此改變對(duì)基因激活的影響；

361、·對(duì)添加的谷胱甘肽的生物效應(yīng)不敏感；

362、·避免腫瘤代謝物富馬酸(kulkarni?r.a.等人，2019)；

363、·血漿蛋白結(jié)合減少；

364、·在tk6細(xì)胞中相對(duì)于載體(vehicle)對(duì)照，微核值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增加；

365、·最小的遺傳毒性潛力，如由體外微核試驗(yàn)的陰性反應(yīng)所表明的。

366、縮寫(xiě)

367、℃???????攝氏度

368、ac???????乙?；?/p>

369、app??????明顯的

370、aq.??????水溶液

371、br???????寬單峰

372、bbfo?????寬帶氟觀察

373、beh??????亞乙基橋雜化

374、ca.??????大約

375、conc.????濃縮的

376、csh??????帶電表面雜化

377、d????????雙峰

378、dad??????二極管陣列檢測(cè)器

379、dcc??????n，n’-二環(huán)己基碳二亞胺

380、dcm??????二氯甲烷

381、dma??????n，n-二甲基乙酰胺

382、dipea????n，n-二異丙基乙胺

383、diad?????偶氮二甲酸二異丙酯

384、dmap?????4-二甲基氨基吡啶

385、dmf??????富馬酸二甲酯

386、dmso?????二甲基亞砜

387、dmso-d6??氘代二甲基亞砜

388、dipea????n，n-二異丙基乙胺

389、edc??????1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺

390、et???????乙基

391、etoac????乙酸乙酯

392、etoh?????乙醇

393、es+??????電噴霧

394、fbs??????胎牛血清

395、g????????克

396、gsh??????谷胱甘肽

397、h????????小時(shí)

398、hatu?????1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽

399、hplc?????高效液相色譜法

400、il???????白細(xì)胞介素

401、ipa??????異丙醇

402、iv???????靜脈注射

403、lda??????二異丙基氨基鋰

404、lcms?????液相色譜-質(zhì)譜法

405、m????????多重峰

406、m????????摩爾濃度/摩爾質(zhì)量

407、m/z??????質(zhì)荷比

408、meoh?????甲醇

409、mhz??????(兆)赫茲

410、min(s)???分鐘

411、ml???????毫升

412、mmol?????毫摩爾

413、ms???????質(zhì)譜法

414、mtbe?????甲基叔丁基醚

415、nmm??????4-甲基嗎啉

416、nmr??????核磁共振

417、nmp??????n-甲基-2-吡咯烷酮

418、p????????五重峰

419、pbs??????磷酸鹽緩沖鹽水

420、pda??????光電二極管陣列

421、pmb??????對(duì)甲氧基芐基

422、pph3?????三苯基膦

423、q????????四重峰

424、rpm??????每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)

425、rt???????室溫

426、s????????單峰

427、sat.?????飽和的

428、t????????三重峰

429、t3p??????丙烷膦酸酐

430、tbtu?????四氟硼酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基銨

431、tf???????三氟甲磺?；碿f3so2-

432、tfa??????三氟乙酸

433、tfaa?????三氟乙酸酐

434、thf??????四氫呋喃

435、ul???????微升

436、μm???????微摩爾

437、uplc?????超高效液相色譜法

438、wt???????重量

439、實(shí)施例

440、分析設(shè)備

441、薄層色譜法(tlc)在硅膠板(gf254，玻璃，硅膠尺寸：400-600目)上進(jìn)行。通過(guò)uv光(214和254nm)或顯色劑(碘，kmno4水溶液)觀察斑點(diǎn)。

442、配備有bbfo?5mm探頭的bruker?400mhz?avance?iii光譜儀，或配備有bruker?5mmsmartprobe?tm的bruker500mhz?avance?iii?hd光譜儀。1h化學(xué)位移以單位為ppm的δ值報(bào)告，用氘代溶劑作為內(nèi)標(biāo)。數(shù)據(jù)報(bào)告如下：化學(xué)位移、多重性(s＝單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、q＝四重峰、br＝寬峰、m＝多重峰)、耦合常數(shù)(hz)、積分。

443、

444、

445、商業(yè)材料

446、4-((4-甲氧基芐基)氧基)-2-亞甲基-4-氧代丁酸可商購(gòu)獲得，例如商購(gòu)自combi-blocks。衣康酸二甲酯購(gòu)買(mǎi)自sigma-aldrich(產(chǎn)品編號(hào)：109533)。4-辛基衣康酸購(gòu)買(mǎi)自bocbiosciences(產(chǎn)品編號(hào)：b0001-007866)。

447、中間體的合成

448、中間體1：4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷?；?-4-氧代丁酸

449、

450、步驟1

451、在0℃下將氫化鈉(60重量％分散于礦物油中，9.00g，225mmol)分批加入到在thf(500ml)中的2-(二乙氧基磷?；?乙酸叔丁酯(50ml，213mmol)的溶液中。在逐滴加入溴乙酸乙酯(23ml，210mmol)之前，將混合物攪拌15分鐘。將混合物攪拌1小時(shí)，然后用飽和nh4cl水溶液(100ml)淬滅，并用etoac(3x100ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(300ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮，以得到作為無(wú)色油的1-(叔丁基)4-乙基2-(二乙氧基磷?；?琥珀酸酯(77.1g，182mmol，80％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ4.13-4.01(m，6h)，3.28(ddd，j＝23.8，11.3，3.9hz，1h)，2.78(ddd，j＝17.2，11.3，8.2hz，1h)，2.64(ddd，j＝17.1，8.5，4.0hz，1h)，1.40(s，9h)，1.28-1.21(m，6h)，1.18(t，j＝7.1hz，3h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z361.2(m+na)+(es+)。

452、步驟2

453、將氫氧化鈉水溶液(1m，250ml，250mmol)加入到在thf(250ml)中的1-(叔丁基)4-乙基2-(二乙氧基磷?；?琥珀酸酯(77.1g，182mmol，80％純度)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將混合物部分濃縮至大約250ml，然后用etoac(3x100ml)萃取。用濃hcl將水相酸化至ph?1，并用etoac(3x100ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(250ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將殘余物與己烷(300ml)一起研磨并通過(guò)過(guò)濾收集所得固體，以得到作為白色固體的4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷酰基)-4-氧代丁酸(53.0g，0.15mol，純度90％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ12.44(s，1h)，4.11-3.99(m，4h)，3.22(ddd，j＝23.7，11.5，3.7hz，1h)，2.73(ddd，j＝17.3，11.5，7.6hz，1h)，2.56(ddd，j＝17.3，8.6，3.7hz，1h)，1.40(s，9h)，1.25(dt，j＝8.3，7.0hz，6h).31p?nmr(162mhz，dmso-d6)δ21.88.lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z333.2(m+na)+(es+)。

454、中間體2：4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈

455、

456、將碳酸銫(5.92g，18.2mmol)加入到在n，n-二甲基甲酰胺(6ml)中的4-氟苯甲腈(2.0g，16.5mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(2.96g，18.2mmol)的溶液中。將混合物加熱至90℃并攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入水(80ml)并用etoac(3x80ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水(3x100ml)洗滌，干燥(mgso4)并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-50％etoac/異己烷)純化，以得到作為澄清油的4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(2.73g，9.8mmol)。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ8.53(d，j＝2.7hz，1h)，7.78-7.67(m，3h)，7.55-7.44(m，1h)，7.17-7.08(m，2h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?265.0(m+h)+(es+)。

457、中間體3：4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈

458、

459、通過(guò)與中間體2類似的方法從5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(0.52g，90％純度，2.84mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：410mg，1.5mmol。澄清油。lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?265.0(m+h)+(es+)。

460、中間體4：4-((5-甲基噻唑-2-))氧基)苯甲腈

461、

462、將在n，n--二甲基甲酰胺(10ml)中的4-羥基苯甲腈(1.07g，8.98mmol)、2-氯-5-甲基噻唑(1.0g，7.49mmol)和碳酸鉀(1.34g，9.73mmol)的懸浮液加熱至95℃并攪拌16小時(shí)。加入碳酸銫(3.17g，9.73mmol)，并將溫度升至120℃并再攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用水(30ml)稀釋，然后用etoac(3x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/異己烷)純化，以得到作為黃色油的4-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)苯甲腈(240mg，1.1mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.97-7.90(m，2h)，7.53-7.47(m，2h)，7.07(q，j＝1.3hz，1h)，2.37(d，j＝1.4hz，3h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?217.1(m+h)+(es+)。

463、中間體5：4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)苯甲腈

464、

465、將碳酸銫(2.96g，9.08mmol)加入到在n，n-二甲基甲酰胺(5ml)中的4-氟苯甲腈(1.00g，8.26mmol)和5-氯吡啶-3-醇(1.18g，9.08mmol)的攪拌溶液中。將混合物加熱至140℃并攪拌15小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后加入水(80ml)并用etoac(3x50ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水(3x50ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/異己烷)純化，以得到作為白色固體的4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(1.60g，6.6mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.55(d，j＝2.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.5hz，1h)，7.96-7.86(m，3h)，7.31-7.22(m，2h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?231.0/233.0(m+h)+(es+)。

466、中間體6：4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲腈

467、

468、通過(guò)與中間體5類似的方法從5-氟吡啶-3-醇(1.00g，8.84mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：1.10g，4.9mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.50-8.21(m，2h)，7.76-7.64(m，2h)，7.21-7.14(m，1h)，7.14-7.07(m，2h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?215.0(m+h)+(es+)。

469、中間體7：4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈

470、

471、通過(guò)與中間體5類似的方法從2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(0.90g，5.5mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.929g，2.6mmol，純度75％。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.97(s，2h)，7.98-7.94(m，2h)，7.51-7.41(m，2h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?266.0(m+h)+(es+)。

472、中間體8：4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

473、

474、將在n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中的2，5-二氯吡啶(1.00g，6.76mmol)、4-羥基苯甲腈(885mg，7.43mmol)和碳酸銫(2.53g，7.77mmol)的混合物加熱至120℃持續(xù)24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在etoac(10ml)和水(50ml)之間分配。分離各相并用etoac(2x20ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用2m?naoh(2x50)、鹽水(3x50ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％etoac/異己烷)純化，以得到作為白色固體的4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(662mg，2.8mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.26(dd，j＝2.8，0.6hz，1h)，8.04(dd，j＝8.7，2.7hz，1h)，7.95-7.85(m，2h)，7.39-7.31(m，2h)，7.24(dd，j＝8。7，0.6hz，1h)。

475、中間體9：4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

476、

477、通過(guò)與中間體8類似的方法從2，5-二氟吡啶(1.00ml，11.1mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.61g，2.8mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.23(d，j＝3.1hz，1h)，7.95-7.86(m，3h)，7.33-7.29(m，2h)，7.26(dd，j＝9.0，3.6hz，1h)。

478、中間體10：2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

479、

480、將在n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中的2-氟吡啶(3.4ml，39mmol)、2-氯-4-羥基苯甲腈(1.50g，9.77mmol)和碳酸銫(3.82g，11.7mmol)的混合物加熱至135℃持續(xù)36小時(shí)，然后在室溫下持續(xù)2天。將混合物在etoac(50ml)和水(100ml)之間分配。分離各相，并用etoac(2x50ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用鹽水(3x100ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％etoac/異己烷)純化，然后通過(guò)rp?flash?c?18色譜法(5-100％(在mecn中0.1％甲酸)/(在水中0.1％甲酸))進(jìn)一步純化，以得到作為淡棕色固體的2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(905mg，3.7mmol)。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ8.26-8.20(m，1h)，7.83-7.76(m，1h)，7.68(d，j＝8.6hz，1h)，7.32(d，j＝2.3hz，1h)，7.19-7.10(m，2h)，7.06-7.00(m，1h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?231.1(m+h)+(es+)。

481、中間體11：4-((6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)氧基)苯甲腈

482、

483、將在n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中的3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪(1.24g，6.79mmol)、4-羥基苯甲腈(809mg，6.79mmol)和碳酸鉀(1.88g，13.6mmol)的懸浮液加熱至80℃并攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用水(50ml)稀釋。用etoac(3x30ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水(3x50ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(40-100％etoac/異己烷)純化粗產(chǎn)物，以得到作為淺黃色固體的4-((6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)氧基)苯甲腈(1.67g，6.1mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.37(d，j＝9.2hz，1h)，8.03-7.97(m，2h)，7.88(d，j＝9.2hz，1h)，7.59-7.53(m，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z266.3(m+h)+(es+)。

484、中間體12：4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

485、

486、通過(guò)與中間體8類似的方法從2，3-二氟吡啶(1.0g，8.7mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：1.64g，6.9mmol，90％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ8.01-7.93(m，1h)，7.75-7.68(m，2h)，7.59-7.48(m，1h)，7.32-7.26(m，2h)，7.14-7.07(m，1h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z215.0(m+h)+(es+)。

487、中間體13：4-((6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)苯甲腈

488、

489、通過(guò)與中間體8類似的方法從2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(1.0g，5.48mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：1.32g，4.4mmol。淺棕色固體。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝6.6hz，2h)，7.81-7.69(m，2h)，7.40-7.33(m，2h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?266.0(m+h)+(es+)。

490、中間體14：4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)苯甲腈

491、

492、通過(guò)與中間體8類似的方法從2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.0g，5.48mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.80g，2.9mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ8.57(s，1h)，8.45(s，1h)，7.81-7.73(m，2h)，7.37-7.29(m，2h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?266.0(m+h)+(es+)。

493、中間體15：4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5_基氧基)苯甲腈

494、

495、將在dma(40ml)中的4-羥基苯甲腈(1.0g，8.40mmol)、5-溴-3-甲基-1，2，4-噻二唑(1.49g，8.40mmol)和碳酸銫(3.01g，9.24mmol)的混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并加入水(50ml)。分離各相并用etoac(2x40ml)萃取水相。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(na2so4)并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(0-15％mtbe/石油醚)純化殘余物，以得到作為黃色固體的4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基氧基)苯甲腈(1.40g，6.45mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?218.4(m+h)+(es+)。

496、中間體16：4-((5-氯噻唑-2-基)氧基)苯甲腈

497、

498、通過(guò)與中間體15類似的方法從2-溴-5-氯噻唑(1.66g，8.40mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：1.20g，5.08mmol。黃色固體。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?237.2(m+h)+(es+)。

499、中間體17：4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

500、

501、在氮?dú)庀?，將josiphos?sl-j009-1pd?g3(64mg，0.07mmol)、4-羥基苯甲腈(1.24g，10.4mmol)和碳酸銫(4.54g，13.9mmol)裝入燒瓶中。加入甲苯(16ml)，隨后加入2-氯-5-甲氧基吡啶(1.00g，6.97mmol)。將混合物加熱至100℃并攪拌24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用etoac(20ml)稀釋，并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用etoac(50ml)洗脫。濃縮濾液，并通過(guò)硅膠色譜法(0-50％etoac/異己烷)純化粗產(chǎn)物。將粗材料吸收于etoac(20ml)中并用2m?naoh(2×20ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮，以得到作為白色固體的4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(259mg，11mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.96(d，j＝3.2hz，1h)，7.89-7.80(m，2h)，7.58(dd，j＝8.9，3.2hz，1h)，7.27-7.18(m，2h)，7.15(d，j＝8.8hz，1h)，3.83(s，3h).lcms(系統(tǒng)3，方法e)m/z?227.3(m+h)+(es+)。

502、中間體18：4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

503、

504、在氮?dú)庀拢瑢?-羥基苯甲腈(1.28g，10.8mmol)、碘化亞銅(85mg，0.45mmol)、吡啶甲酸(110mg，0.89mmol)和k3po4(3.81g，18.0mmol)裝入燒瓶中，并加入dmso(18ml)和2-溴-3-甲基吡啶(1.00ml，8.98mmol)。將混合物加熱至90℃并攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用水(100ml)稀釋。用etoac(3x70ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-50％etoac/異己烷)純化，以得到作為無(wú)色油的4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(1.29g，5.9mmol)，其靜置后固化。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.03-7.98(m，1h)，7.90-7.85(m，2h)，7.82-7.76(m，1h)，7.32-7.23(m，2h)，7.15(dd，j＝7.3，4.9hz，1h)，2.29(s，3h).lcms(系統(tǒng)3，方法e)m/z?211.3(m+h)+(es+)。

505、中間體19：4-(吡啶-4-基氧基)苯甲腈

506、

507、在室溫下，將在dmso(7ml)中的叔丁醇鉀(1.70g，15.1mmol)分批加入到吡啶_4-醇(1.20g，12.6mmol)的溶液中。在加入4-氟苯甲腈(2.29g，189mmol)之前，將混合物攪拌1小時(shí)。將混合物加熱至160℃并攪拌10小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(100ml)。15分鐘后，過(guò)濾沉淀物并用水(3x20ml)洗滌。將所得固體在mtbe(50ml)中研磨，過(guò)濾并用mtbe(3x20ml)洗滌，以得到作為淡棕色固體的4-(吡啶-4-基氧基)苯甲腈(1.88g，8.5mmol，89％純度)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.12-8.02(m，4h)，7.83-7.75(m，2h)，6.30-6.23(m，2h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?197.0(m+h)+(es+)。

508、中間體20：4-(噠嗪-3-基氧基)苯甲腈

509、

510、通過(guò)與中間體8類似的方法從3-氯噠嗪(1.0g，8.73mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.360g，1.8mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.08(dd，j＝4.6，1.3hz，1h)，8.00-7.91(m，2h)，7.84(dd，j＝8.9，4.6hz，1h)，7.59(dd，j＝8.9，1.3hz，1h)，7.49-7.41(m，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法e)m/z?197.0(m+h)+(es+)。

511、中間體21：4-((5-甲基噁唑-2-基)氧基)苯甲腈

512、

513、步驟1

514、在-78℃下，將正丁基鋰(在己烷中2.5m，4.4ml，10.9mmol)加入到在thf(20ml)中的5-甲基噁唑(700mg，8.42mmol)的溶液中。在加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷(2.84g，10.95mmol)之前，將混合物攪拌1小時(shí)。混合物允許升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。將混合物用飽和nh4cl水溶液(20ml)淬滅，分離并用二乙基醚(2x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮，以得到作為淡黃色油的2-溴-5-甲基噁唑(800mg，4.94mmol)，其直接用于下一步。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ6.73(d，j＝1.2hz，1h)，2.33(d，j＝1.2hz，3h)。

515、步驟2

516、將在dma(25ml)中的2-溴-5-甲基噁唑(800mg，4.94mmol)、4-羥基苯甲腈(588mg，4.94mmol)和碳酸銫(1.93g，5.93mmol)的混合物在100℃下攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用飽和nh4cl水溶液(40ml)淬滅，分離并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-12％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的4-((5-甲基噁唑-2-基)氧基)苯甲腈(1.20g，4.3mmol，72％純度)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.64(d，j＝6.4hz，2h)，7.43(d，j＝8.4hz，2h)，6.46(s，1h)，2.22(s，3h).lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?201.3(m+h)+(es+)。

517、中間體22：4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯甲腈

518、

519、步驟1

520、將在dma(26ml)中的4-溴苯酚(1.0g，5.78mmol)、2-氯-1-甲基-1h-咪唑(612mg，5.25mmol)和叔丁醇鉀(777mg，6.94mmol)的混合物在150℃下攪拌72小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用水(40ml)稀釋并用etoac(3x30ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)rp?flash?c18色譜法(55-85％mecn/(在水中10mm?nh4hco3))純化，以得到作為無(wú)色油的2-(4-溴苯氧基)-1-甲基-1h-咪唑(800mg，2.77mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z253.2(m+h)+(es+)。

521、步驟2

522、將在乙醇(25ml)中的2-(4-溴苯氧基)-1-甲基-1h-咪唑(800mg，2.77mmol)、[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(203mg，0.28mmol)和乙酸鉀(814mg，8.37mmol)的混合物加熱至80℃，在co氣氛下持續(xù)16小時(shí)。濃縮混合物，并將殘余物溶解在etoac(20ml)和水(10ml)中。分離各相，并用etoac(3x20ml)萃取水相。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(20-55％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯甲酸乙酯(400mg，1.62mmol)。lcms(系統(tǒng)1，方法a)m/z247.3(m+h)+(es+)。

523、步驟3

524、將在thf(8ml)中的4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯甲酸乙酯(400mg，1.62mmol)和2n水性naoh(1.2ml，2.4mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入2n?hcl(1.2ml)并濃縮混合物。將殘余物溶解在etoac(20ml)中，干燥(na2so4)濃縮，以得到作為白色固體的4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯甲酸(360mg，1.65mmol)，其直接用于下一步。lcms(系統(tǒng)1，方法a)m/z?219.2(m+h)+(es+)。

525、步驟4

526、將在n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中的4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯甲酸(360mg，1.65mmol)、nh4c1(177mg，3.30mmol)、hatu(815mg，2.14mmol)和三乙胺(0.69ml，4.95mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用飽和nahco3水溶液(20ml)稀釋混合物并用etoac(5x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x10ml)、鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-20％meoh/dcm)純化，以得到作為白色固體的4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯甲酰胺(310mg，1.43mmol)。lcms(系統(tǒng)1，方法a)m/z218.2(m+h)+(es+)。

527、步驟5

528、在0℃下，將三氟乙酸酐(0.26ml，1.85mmol)加入到在dcm(15ml)中的4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯甲酰胺(310mg，1.43mmol)和三乙胺(0.40ml，2.86mmol)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用飽和nahco3水溶液(10ml)稀釋。分離各相，并用dcm(3x20ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(40％-80％etoac/石油醚)純化，以得到作為白色固體的4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯甲腈(300mg，1.51mmol)。lcms(系統(tǒng)1，方法a)m/z200.2(m+h)+(es+)。

529、中間體23：4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2_基氧基)苯甲腈

530、

531、通過(guò)與中間體15類似的方法從2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑(400mg，2.25mmol)開(kāi)始制備，除了反應(yīng)在120℃下在n，n-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。產(chǎn)量：0.30g，1.38mmol。白色固體。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z218.4(m+h)+(es+)。

532、中間體24：2-氟_4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

533、

534、步驟1

535、將在dma(20ml)中的4-溴-3-氟苯酚(800mg，4.19mmol)、2-氟吡啶(447mg，4.61mmol)和叔丁醇鉀(563mg，5.03mmol)的混合物在120℃下攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用水(30ml)稀釋，然后用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-20％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2-(4-溴-3-氟苯氧基)吡啶(800mg，2.98mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?268.2(m+h)+(es+)。

536、步驟2

537、將在dma(30ml)中的2-(4-溴-3-氟苯氧基)吡啶(800mg，2.98mmol)、氰化鋅(350mg，2.98mmol)、鋅粉(20mg，0.30mmol)和[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(217mg，0.30mmol)的混合物在120℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和nh4cl(20ml)稀釋，并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的(2-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(500mg，2.33mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?215.4(m+h)+(es+)。

538、中間體25：2，6-二氟_4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

539、

540、步驟1

541、將在dma(20ml)中的3，5-二氟苯酚(800mg，6.15mmol)、2-氟吡啶(598mg，6.15mmol)和叔丁醇鉀(690mg，6.15mmol)的混合物在120℃下攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用水(30ml)稀釋，然后用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-20％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶(900mg，4.34mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z208.3(m+h)+(es+)。

542、步驟2

543、在-60℃下，將正丁基鋰(在己烷中2.5m，2.60ml，6.5mmol)逐滴加入到在thf(20ml)中的2-(3，5-二氟苯氧基)吡啶(900mg，4.34mmol)的溶液中。在加入n，n-二甲基甲酰胺(0.67ml，8.7mmol)之前，將混合物在-60℃下攪拌30分鐘。將所得懸浮液在-60℃下攪拌1小時(shí)。用飽和nh4cl水溶液(20ml)淬滅混合物，并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的2，6-二氟_4-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛(850mg，3.61mmol)。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ10.26(s，1h)，8.29-8.27(m，1h)，7.84-7.80(m，1h)，7.20-7.17(m，1h)，7.05(d，j＝2.0hz，1h)，6.82-6.77(m，2h).lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?236.3(m+h)+(es+)。

544、步驟3

545、將在etoh(18ml)中的2，6-二氟_4-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛(850mg，3.61mmol)和羥胺(在水中50重量％，0.45ml，7.2mmol)的混合物在100℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并濃縮，以得到作為白色固體的2，6-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛肟(900mg，3.60mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?251.2(m+h)+(es+)。

546、步驟4

547、在0℃下，將三氯氧化磷(0.67ml，7.20mmol)分批加入到在n，n-二甲基甲酰胺(18ml)中的2，6-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛肟(900mg，3.60mmol)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后倒入冰水(20ml)中，并用飽和nahco3水溶液堿化至ph～8-9。用etoac(3x20ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2，6-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(750mg，3.23mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?233.2(m+h)+(es+)。

548、中間體26：2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基氧基)苯甲腈

549、

550、通過(guò)與中間體24類似的方法從4-溴-3-氟苯酚(1.0g，5.26mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.80g，3.44mmol。無(wú)色油。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?233.2(m+h)+(es+)。

551、中間體27：4-((1-乙基-1h-吡唑-4-基)氧基)苯甲腈

552、

553、在0℃下，將氫化鈉(60％分散于礦物油中，0.54g，13.4mmol)分批加入到在n，n-二甲基甲酰胺(20ml)中的1-乙基-1h-吡唑-4-醇(1.0g，8.92mmol)的溶液中。在2分鐘內(nèi)逐滴加入在thf(4ml)中的4-氟苯甲腈(1.08g，8.92mmol)的溶液之前，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將混合物升溫至室溫并攪拌1小時(shí)，然后用水(80ml)淬滅并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(3x30ml)洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/異己烷)純化，以得到作為無(wú)色油的4-((1-乙基-1h-吡唑-4-基)氧基)苯甲腈(1.64g，7.6mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.90(d，j＝0.9hz，1h)，7.84-7.78(m，2h)，7.45(d，j＝0.9hz，1h)，7.16-7.11(m，2h)，4.11(q，j＝7.3hz，2h)，1.38(t，j＝7.3hz，3h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?214.3(m+h)+(es+)。

554、中間體28：2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

555、

556、將叔丁醇鉀(1.1g，9.7mmol)加入在dma(10ml)中的2，3-二氟吡啶(0.80ml，8.8mmol)和2-氯-4-羥基苯甲腈(1.4g，9.2mmol)的混合物中。將混合物加熱至120℃并攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用水(75ml)稀釋。用etoac(3x50ml)萃取混合物，并將合并的有機(jī)相用鹽水(3x50ml)、2m?naoh(50ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-40％etoac/異己烷)純化，以得到作為白色固體的2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(1.04g，4.0mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.05(d，j＝8.5hz，1h)，8.03(d，j＝1.6hz，1h)，7.96(ddd，j＝10.1，8.1，1.5hz，1h)，7.74(d，j＝2.3hz，1h)，7.41(dd，j＝8.6，2.3hz，1h)，7.33(ddd，j＝8.1，4.8，3.4hz，1h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?249.5/251.5(m+h)+(es+)。

557、中間體29：4-(二氟(吡啶-2-基)甲基)苯甲腈

558、

559、將deoxofluor(在thf中50重量％，4.32g，3.60ml，9.76mmol)在室溫下在攪拌下逐滴加入到4-吡啶?；郊纂?4-picolinoylbenzonitrile)(0.95g，4.56mmol)中。然后將反應(yīng)加熱至80℃并持續(xù)16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并倒入飽和nahco3水溶液(20ml)中，并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(40ml)洗滌，用mgso4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/異己烷)純化，以得到作為白色固體的4-(二氟(吡啶-2-基)甲基)苯甲腈(0.90g，3.6mmol，92％純度)。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ8.63(d，j＝4.8hz，1h)，7.89-7.83(m，1h)，7.81-7.77(m，1h)，7.77-7.70(m，4h)，7.41-7.35(m，1h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?231.0(m+h)+(es+)。

560、中間體30：4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯甲腈

561、

562、將在dma(20ml)中的2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(1.01g，6.19mmol)、4-氟苯甲腈(500mg，4.13mmol)和碳酸銫(1.48g，4.54mmol)的混合物在120℃下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水(30ml)稀釋，并用etoac(3x25ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(60ml)洗滌，干燥(na2so4)，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯甲腈(700mg，2.12mmol，80％純度)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z265.2(m+h)+(es+)。

563、中間體31：4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯甲腈

564、

565、將在dma(25ml)中的2-甲基吡啶-4-醇(810mg，7.44mmol)、4-氟苯甲腈(600mg，4.96mmol)和碳酸銫(3.23g，9.92mmol)的混合物在120℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用水(30ml)稀釋并用etoac(3x25ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯甲腈(800mg，3.5mmol，92％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c?m/z211.3(m+h)+(es+)。

566、中間體32：3-氯-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶甲腈

567、

568、步驟1

569、將在dma(15ml)中的2，5-二氟吡啶(674mg，5.85mmol)、5，6-二氯吡啶-3-醇(800mg，4.88mmol)和碳酸銫(1.59g，4.88mmol)的混合物在120℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水(20ml)稀釋，并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2，3-二氯-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶(400mg，1.46mmol，94％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?259.2(m+h)+(es+)。

570、步驟2

571、將在n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中的2，3-二氯-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶(400mg，1.46mmol，94％純度)、鋅(13mg，0.2mmol)、氰化鋅(172mg，1.46mmol)和[1，1′_雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(145mg，0.2mmol)的混合物在120℃下攪拌16小時(shí)。用水(15ml)淬滅反應(yīng)并用etoac(3x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的3-氯-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶甲腈(330mg，1.03mmol，78％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?250.2(m+h)+(es+)。

572、中間體33：6-(4-氰基苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺

573、

574、步驟1

575、將在dma(13ml)中的4-羥基苯甲腈(800mg，6.72mmol)、6-氟吡啶甲酸甲酯(1.04mg，6.72mmol)和碳酸銫(2.19g，6.72mmol)的混合物在100℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水(20ml)淬滅并用etoac(3x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-50％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的6-(4-氰基苯氧基)吡啶甲酸甲酯(900mg，3.13mmol，88％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z255.2(m+h)+(es+)。

576、步驟2

577、將在thf(15ml)中的6-(4-氰基苯氧基)吡啶甲酸甲酯(900mg，3.13mmol，88％純度)和2n水性lioh(3.1ml，6.20mmol)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用2n水性hcl淬滅反應(yīng)直至ph～5-6。用etoac(3x15ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，以得到作為白色固體的6-(4-氰基苯氧基)吡啶甲酸(850mg，2.99mmol，84％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?241.3(m+h)+(es+)。

578、步驟3

579、將在n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中的6-(4-氰基苯氧基)吡啶甲酸(450mg，1.58mml，84％純度)、甲胺鹽酸鹽(253mg，3.75mmol)、hatu(853mg，2.24mmol)和三乙胺(757mg，7.48mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用水(15ml)淬滅反應(yīng)并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x10ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/石油醚)純化，以得到作為白色固體的6-(4-氰基苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺(400mg，1.57mmol，99％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z：254.2(m+h)+(es+)。

580、中間體34：6-(4-氰基苯氧基)-n，n-二甲基吡啶酰胺

581、

582、通過(guò)與中間體33類似的方法從4-羥基苯甲腈(800mg，6.72mmol)開(kāi)始制備，除了步驟3如下進(jìn)行。

583、步驟3

584、將在dmf(14ml)中的6-(4-氰基苯氧基)吡啶甲酸(400mg，1.41mmol，84％純度)、二甲胺(在thf中2m，1.4ml，2.80mmol)、hatu(697mg，1.83mmol)和三乙胺(428mg，4.23mmol)的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用水(20ml)淬滅反應(yīng)，用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2x10ml)和鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/石油醚)純化，以得到作為白色固體的6-(4-氰基苯氧基)-n，n-二甲基吡啶酰胺(400mg，1.42mmol)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?268.2(m+h)+(es+)。

585、中間體35：2-氟_4-((3-氟吡啶-2_基)氧基)苯甲腈

586、

587、通過(guò)與中間體24類似的方法從2，3-二氟吡啶(500mg，4.34mmol)和4-溴-3-氟苯酚(825mg，4.34mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：550mg，2.03mmol，85％純度。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?233.3(m+h)+(es+)。

588、中間體36：4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲腈

589、

590、將在mecn(20ml)中的4-羥基苯甲腈(0.44g，3.7mmol)、2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.99g，3.9mmol)和碳酸鉀(1.1g，8.2mmol)的混合物加熱至80℃持續(xù)2小時(shí)，然后在室溫下保持60小時(shí)。將混合物倒入水(100ml)中，并將所得固體通過(guò)過(guò)濾分離，用mtbe(15ml)洗滌，以得到作為褐色(tan)固體的4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲腈(453mg，2.1mmol，99％純度)。1hnmr(400mhz，dmso)δ8.59(ddd，j＝4.8，1.8，1.0hz，1h)，7.85(app.td，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.81-7.76(m，2h)，7.52(d，j＝7.8hz，1h)，7.37(ddd，j＝7.7，4.8，1.2hz，1h)，7.24-7.18(m，2h)，5.28(s，2h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?211.3(m+h)+(es+)。

591、中間體37：2-溴_4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

592、

593、將在n，n-二甲基甲酰胺(5.0ml)中的2-氟吡啶(1.96g，1.74ml，20.2mmol)、2-溴_4-羥基苯甲腈(1.0g，5.05mmol)和碳酸銫(1.97g，6.06mmol)的混合物加熱至135℃持續(xù)24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并在etoac(25ml)和水(50ml)之間分配。分離各相，并用etoac(2x20m1)萃取水相。將合并的有機(jī)相用鹽水(3x50ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/異己烷)純化，以得到作為白色固體的2-溴-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(380mg，1.3mmol，93％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.25-8.21(m，1h)，8.01-7.92(m，2h)，7.73(d，j＝2.3hz，1h)，7.35(dd，j＝8.6，2.3hz，1h)，7.26(ddd，j＝7.3，4.9，0.9hz，1h)，7.19(d，j＝8.1hz，1h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?275.4/277。4(m+h)+(es+)。

594、中間體38：2-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

595、

596、通過(guò)與中間體37類似的方法從2，3-二氟吡啶(2.32g，1.84ml，20.2mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：1.05g，3.5mmol，99％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.06-8.00(m，2h)，7.95(ddd，j＝10.5，8.0，1.5hz，1h)，7.84(d，j＝2.3hz，1h)，7.44(dd，j＝8.6，2.3hz，1h)，7.36-7.30(m，1h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z293.6/295.6(m+h)+(es+)。

597、中間體39：4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

598、

599、通過(guò)與中間體18類似的方法從2-溴-4-甲基吡啶(1.55g，1.0ml，8.98mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：1.4g，6.3mmol，95％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.06(d，j＝5.1hz，1h)，7.91-7.82(m，2h)，7.32-7.24(m，2h)，7.10-7.03(m，1h)，7.01-6.97(m，1h)，2.36(s，3h).lcms：(系統(tǒng)4，方法f)m/z211.0(m+h)+(es+)。

600、中間體40：3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

601、

602、通過(guò)與中間體32類似的方法從2-氟吡啶(250mg。2.57mmol)和4-溴-2-氟苯酚(492mg。2.57mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：300mg，1.40mmol。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z215.3(m+h)+(es+)。

603、中間體41：2，5-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

604、

605、通過(guò)與中間體32類似的方法從2-氟吡啶(400mg，4.12mmol)和4-溴-2，5-二氟苯酚(861mg，4.12mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：330mg，1.38mmol，96％純度)。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?233.3(m+h)+(es+)。

606、中間體42：3-氯_4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

607、

608、通過(guò)與中間體32類似的方法從2-氟吡啶(250mg，2.57mmol)、4-溴-2-氯苯酚(801mg，3.86mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：300mg，1.30mmol。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z233.3(m+h)+(es+)。

609、中間體43：4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

610、

611、通過(guò)與中間體18類似的方法從2-溴-6-甲基吡啶(1.51g，1.0ml，8.79mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：1.40g，6.3mmol，95％純度。無(wú)色油。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ7.68-7.61(m，3h)，7.23-7.15(m，2h)，6.97(d，j＝7.4hz，1h)，6.76(d，j＝8.1hz，1h)，2.45(s，3h).lcms：(系統(tǒng)4，方法f)m/z?211.2(m+h)+(es+)。

612、中間體44：2-氯_4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲腈

613、

614、將在dmso中的5-氟吡啶-3-醇(1.0g，8.84mmol)、2-氯-4-氟苯甲腈(1.38g，8.84mmol)和碳酸銫(3.17g，9.73mmol)的混合物加熱至120℃并攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用水(100ml)稀釋，然后用etoac(3x70ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-50％etoac/異己烷)純化，以得到作為白色固體的2-氯-4_((5-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(1.33g，4.6mmol，86％純度)。lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z249.1/251.1(m+h)+(es+)。

615、中間體45：3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

616、

617、將在dma(10ml)中的4-羥基-3-甲基苯甲腈(400mg，3.00mmol)、2-氟吡啶(292mg，3.0mmol)和碳酸銫(1.47g，4.50mmol)的混合物在120℃下攪拌24小時(shí)。將混合物用水(15ml)淬滅，用etoac(3x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的3-甲基_4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(450mg，2.05mmol，95％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z211.4(m+h)+(es+)。

618、中間體46：4_((3，5-二氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

619、

620、通過(guò)與中間體45類似的方法從2，3，5-三氟吡啶(558mg，4.20mmol)和4-羥基苯甲腈(500mg，4.20mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：500mg，2.16mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.89(d，j＝2.4hz，1h)，7.72-7.68(m，2h)，7.42-7.37(m，1h)，7.26-7.23(m，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?233.1(m+h)+(es+)。

621、中間體47：2-甲基-4-(吡啶-2_基氧基)苯甲腈

622、

623、通過(guò)與中間體45類似的方法從4-羥基-2-甲基苯甲腈(250mg，1.88mmol)和2-氟吡啶(200mg，2.07mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：250mg，0.97mmol，81％純度)，作為無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?211.4(m+h)+(es+)。

624、中間體48：2-氯-5-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

625、

626、通過(guò)與中間體32類似的方法從2-氟吡啶(220mg，2.27mmol)和4-溴-5-氯-2-氟苯酚(512mg，2.27mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：80mg，0.31mmol，95％純度)，作為無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z：249.2(m+h)+(es+)。

627、中間體49：2，6-二氟-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

628、

629、通過(guò)與中間體22類似的方法從2，3-二氟吡啶(300mg，2.61mmol)和4-溴-3，5-二氟苯酚(545mg，2.61mmol)開(kāi)始制備，除了用于步驟1的程序如下所述。產(chǎn)量：200mg，0.40mmol，50％純度)。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?251.2(m+h)+(es+)。

630、步驟1

631、將在dma(10ml)中的2，3-二氟吡啶(300mg，2.61mmol)、4-溴-3，5-二氟苯酚(545mg，2.61mmol)和碳酸銫(850mg，2.61mmol)的混合物在120℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水(10ml)淬滅，用etoac(3x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2-(4-溴-3，5-二氟苯氧基)-3-氟吡啶(600mg，1.43mmol，72％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?304.0(m+h)+(es+)。

632、中間體50：4-(吡啶-2-基氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈

633、

634、通過(guò)與中間體32類似的方法從2-氟吡啶(500mg，5.15mmol)和4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(1.24g，5.15mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：680mg，2.17mmol，84％純度。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?265.2(m+h)+(es+)。

635、中間體51：2-(二氟甲基)_4-(吡啶-2_基氧基)苯甲腈

636、

637、步驟1

638、將在dmso(20ml)中的2-碘吡啶(800mg，3.90mmol)、2-溴-5-羥基苯甲醛(784mg，3.90mmol)、吡啶甲酸(96mg，0.78mmol)、碘化亞銅(74mg，0.39mmol)和k3po4(1.65g，7.80mmol)的混合物在90℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(20ml)淬滅，用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(40ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2-溴-5-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛(860mg，2.64mmol，85％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z278.0(m+h)+(es+)。

639、步驟2

640、在0℃下，向在dcm(13ml)中的2-溴-5-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛(830mg，2.55mmol，85％純度)的溶液中加入二乙胺基三氟化硫(493mg，3.06mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物分批倒入冰水(20ml)中，然后用飽和碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)至ph?7-8并用dcm(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯氧基)吡啶(750mg，2.41mmol，96％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z300.2(m+h)+(es+)。

641、步驟3

642、將在n，n-二甲基甲酰胺(12ml)中的2-(4-溴-3-(二氟甲基)苯氧基)吡啶(750mg，2.41mmol，96％純度)、氰化鋅(283mg，2.41mmol)、鋅粉(16mg，0.24mmol)和[1，1(-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(174mg，0.24mmol)的混合物在120℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用飽和nh4c1(20ml)淬滅，分離各層并用etoac(3x20ml)進(jìn)一步萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石；油醚)純化，以得到作為白色固體的2-(二氟甲基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(520mg，1.84mmol，87％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?247.2(m+h)+(es+)。

643、中間體52：4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

644、

645、通過(guò)與中間體45類似的方法從3-氯-2-氟吡啶(500mg，3.80mmol)和4-羥基苯甲腈(452mg，3.80mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：800mg，3.48mmol。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z231.2(m+h)+(es+)。

646、中間體53：4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(甲基磺?；?苯甲腈

647、

648、步驟1

649、將在dma(15ml)中的2-氟-3-甲基吡啶(500mg，4.50mmol)、4-溴-3-氟苯酚(860mg，4.50mmol)和碳酸銫(1.61g，4.95mmol)的混合物在120℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水(20ml)稀釋，并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-甲基吡啶(800mg，2.66mmol，94％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z282.2(m+h)+(es+)。

650、步驟2

651、將在n，n-二甲基甲酰胺(13ml)中的2-(4-溴-3-氟苯氧基)-3-甲基吡啶(800mg，2.66mmol，94％純度)鋅粉(18mg，0.27mmol)、氰化鋅(311mg，2.66mmol)和[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(196mg，0.27mmol)的混合物在120℃下攪拌18小時(shí)。將混合物用水(15ml)淬滅，用etoac(3x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2-氟-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(600mg，2.62mmol)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z229.4(m+h)+(es+)。

652、步驟3

653、將在n，n-二甲基甲酰胺(11ml)中的2-氟-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(500mg，2.19mmol)和甲硫醇鈉水溶液(在水中20重量％，843mg，2.41mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用水(10ml)淬滅反應(yīng)并用etoac(3x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水(3x15ml)、鹽水(25ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，以得到作為無(wú)色油的4。((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(甲硫基)苯甲腈(550mg，2.11mmol，98％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z257.2(m+h)+(es+)。

654、步驟4

655、將在n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中的4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(甲硫基)苯甲腈(550mg，2.11mmol，98％純度)和oxone(1.13g，4.60mmol)的混合物在60℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后將濾液用水(15ml)稀釋并用etoac(3x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的4-((3-甲基吡啶-2_基)氧基)-2-(甲基磺?；?苯甲腈(530mg，1.80mmol，97％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)289.2(m+h)+(es+)。

656、中間體54：4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

657、

658、通過(guò)類似于中間體18的方法從2-溴-5-氟-3-甲基吡啶(1.60g，8.42mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.98g，4.0mmol，93％純度。白色固體。1hnmr(400mhz，dmso)δ8.02(dd，j＝3.1，0.8hz，1h)，7.90-7.85(m，2h)，7.83(ddd，j＝8.6，3.1，0.9hz，1h)，7.29-7.23(m，2h)，2.30(s，3h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)229.2(m+h)+(es+)。

659、中間體55：2-(甲基磺?；?-4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

660、

661、通過(guò)與中間體53類似的方法從2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(500mg，3.03mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：460mg，0.92mmol，68％純度。白色固體。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?343.2(m+h)+(es+)。

662、中間體56：3-氯-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶腈

663、

664、通過(guò)與中間體22類似的方法制備，除了步驟1使用下面報(bào)告的條件進(jìn)行，并且步驟2在meoh中在55℃下進(jìn)行。產(chǎn)量：240mg，0.78mmol，80％純度)，作為無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?250.2(m+h)+(es+)。

665、步驟1

666、將在dma(8ml)中的2，3-二氟吡啶(300mg，2.61mmol)、5，6-二氯吡啶-3-醇(389mg，2.37mmol)和碳酸銫(773mg，2.37mmol)的混合物在120℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水(15ml)淬滅，用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2，3-二氯-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶(600mg，2.27mmol，98％純度)。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ：8.28(d，j＝2.4hz，1h)，7.93(dd，j＝4.8，1.6hz，1h)，7.75(d，j＝2.4hz，1h)，7.56-7.51(m，1h)，7.12-7.08(m，1h).lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?259.2(m+h)+(es+)。

667、中間體57：3，5-二氟_4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈

668、

669、步驟1

670、將在dmso(12ml)中的2-碘吡啶(500mg，2.44mmol)、4-溴-2，6-二氟苯酚(510mg，2.44mmol)、吡啶甲酸(60mg，0.49mmol)、碘化亞銅(47mg，0.25mmol)和k3po4(1.03g，4.88mmol)的混合物在90℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水(20ml)淬滅，用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2-(4-溴-2，6-二氟苯氧基)吡啶(450mg，1.57mmol)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?286.0(m+h)+(es+)。

671、步驟2

672、將在n，n-二甲基甲酰胺(8ml)中的2-(4-溴-2，6-二氟苯氧基)吡啶(450mg，1.57mmol)、氰化鋅(184mg，1.57mmol)、鋅粉(11mg，0.16mm0l)和[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(116mg，0.16mmol)的混合物在120℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用飽和nh4cl(15ml)淬滅，并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的3，5-二氟_4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(300mg，1.14mmol，88％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?233.2(m+h)+(es+)。

673、中間體58：(1r，4r)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)環(huán)己烷-1-甲腈

674、

675、步驟1

676、在0℃下，向在thf(20ml)中的3-甲基吡啶-2-醇(400mg，3.67mmol)、(順式)-4-羥基環(huán)己烷甲酸甲酯(580mg，3.67mmol)和pph3(1.25g，4.77mmol)的混合物中加入diad(963mg，4.77mmol)，并在室溫下攪拌混合物24小時(shí)。用水(20ml)淬滅反應(yīng)，分離各層，并用etoac(3x20ml)進(jìn)一步萃取水相。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0_40％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的(反式)_4-(3-甲基吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯(250mg，0.97mmol，96％純度)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.97-7.95(m，1h)，7.49(t，j＝0.8hz，1h)，6.84(q，j＝2hz，1h)，4.99-4.93(m，1h)，3.60(d，j＝10hz，3h)，2.43-2.37(m，1h)，2.10(s，3h)，2.08-1.98(m，2h)，1.98-1.94(m，2h)，1.57-1.40(m，4h).lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?250.4(m+h)+(es+)。

677、步驟2

678、將在meoh(5ml)中的(反式)-4-(3-甲基吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯(250mg，0.97mmol，96％純度)和2n水性naoh(0.63ml，1.26mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用2n水性hcl酸化反應(yīng)直至ph為5-6，且然后濃縮。用etoac(3x10ml)萃取殘余物。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，以得到(反式)-4-(3-甲基吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸(210mg，0.89mmol)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?236.4(m+h)+(es+)。

679、步驟3

680、將在n，n-二甲基甲酰胺(5ml)中的(反式)-4-(3-甲基吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸(210mg，0.89mmol)、nh4cl(95mg，1.78mmol)、hatu(509mg，1.34mmol)和三乙胺(270mg，2.67mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用水(10ml)稀釋反應(yīng)，分離各層，并用etoac(3x10ml)進(jìn)一步萃取水相。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(40-100％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的(反式)-4-(3-甲基吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲酰胺(200mg，0.82mmol，95％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?235.4(m+h)+(es+)。

681、步驟4

682、在0℃下，向在dcm(5ml)中的(反式)-4-(3-甲基吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲酰胺(200mg，0.82mmol，95％純度)和三乙胺(124mg，1.23mmol)的混合物中加入tfaa(207mg，0.98mmol)，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用飽和nahco3(10ml)淬滅反應(yīng)，分離各層，并用dcm(3x10ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的(反式)-4-(3-甲基吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲腈(180mg，0.73mmol，87％純度)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ：7.96(dd，j＝5.2，1.6hz，1h)，7.39-7.36(m，1h)，6.77(dd，j＝5.2，2.0hz，1h)，5.22-5.18(m，1h)，2.73-2.70(m，1h)，2.16(s，3h)，2.13-2.08(m，4h)，1.83-1.69(m，4h).lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?217.4(m+h)+(es+)。

683、中間體59：(1r，4r)_4-(吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷-1-甲腈

684、

685、通過(guò)與中間體58類似的方法從吡啶-2-醇(450mg，4.73mmol)和(順式)-4-羥基環(huán)己烷甲酸甲酯(749mg，4.73mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：420mg，2.08mmol)。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?203.4(m+h)+(es+)。

686、中間體60：2-氯-4-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)苯甲腈

687、

688、通過(guò)與中間體18類似的方法從2-氯-4-羥基苯甲腈(1.60g，10.4mmol)和3-溴-6-甲基噠嗪(1.50g，8.67mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：555mg，1.9mmol，84％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.06(d，j＝8.6hz，1h)，7.76-7.71(m，2h)，7.53(d，j＝9.0hz，1h)，7.40(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，2.59(s，3h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?246.1/248.1(m+h)+(es+)。

689、中間體61：3-氟-2-(((1r，4r)-4-甲基環(huán)己基)氧基)吡啶

690、

691、通過(guò)與中間體58類似的方法制備，除了步驟1使用下面報(bào)告的條件進(jìn)行。產(chǎn)量：200mg，0.91mmol。無(wú)色油。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ：7.87(q，j＝3.6hz，1h)，7.34-7.29(m，1h)，6.85-6.81(m，1h)，5.25-5.21(m，1h)，2.73-2.68(m，1h)，2.21-2.12(m，4h)，1.84-1.71(m，4h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?221.2(m+h)+(es+)。

692、步驟1

693、將在dma(10ml)中的2，3-二氟吡啶(500mg，4.34mmol)、(反式)-4-羥基環(huán)己烷甲酸甲酯(687mg，4.34mmol)和碳酸銫(1.70g，5.21mmol)的混合物在微波輻射下在170℃下攪拌1小時(shí)。用水(15ml)淬滅反應(yīng)，并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-40％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的(反式)-4-(3-氟吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯和(反式)-4-(2-氟吡啶-3-基氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯(3：2)的混合物(350mg，1.24mmol，89％純度)，其用于下一步而無(wú)需進(jìn)一步純化。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?254.4(m+h)+(es+)。

694、中間體62：4-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

695、

696、通過(guò)與中間體18類似的方法從6-溴-n，n-二甲基吡啶-2-胺(500mg，2.49mmol)和4-羥基苯甲腈(296mg，2.49mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：280mg，0.97mmol，82％純度)。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?240.4(m+h)+(es+)。

697、中間體63：4-(吡啶-2-基甲基)苯甲腈

698、

699、步驟1

700、在-78℃下，在10分鐘內(nèi)向在thf(14.5ml)中的2-甲基吡啶(2.0g，2.12ml，21.5mmol)的溶液中逐滴加λ正丁基鋰(在己烷中2.1m，1.44g，10.7ml，22.5mmol)。將反應(yīng)物在-78℃下攪拌1小時(shí)，且然后在5分鐘內(nèi)逐滴加入2，4-二甲基戊-3-酮(2.77g，3.44ml，24.3mmol)。在-78℃和-50℃之間繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在此時(shí)間之后，用水(50ml)淬滅反應(yīng)，并用etoac(3x50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-10％etoac/異己烷)純化，以得到作為無(wú)色油的2，4-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)戊-3-醇(4.41g，21mmol，99％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.45(ddd，j＝5.0，2.0，1.0hz，1h)，7.71(td，j＝7.7，1.9hz，1h)，7.38(dd，j＝7.8，1.2hz，1h)，7.22(ddd，j＝7.5，4.9，1.2hz，1h)，5.34(s，1h)，2.87(s，2h)，1.84(hept，j＝6.9hz，2h)，0.82(t，j＝6.7hz，12h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?208.3(m+h)+(es+)。

701、步驟2

702、將碳酸銫(5.66g，17.4mmol)在真空下加熱，并用來(lái)自氣球的氮?dú)饣爻?。重?fù)此過(guò)程三次，且然后將燒瓶冷卻至室溫。一旦冷卻，將4-溴苯甲腈(3.16g，17.4mmol)、雙(2，2，2-三氟乙酰氧基)鈀(241mg，0.724mmol)和三環(huán)己基膦四氟硼酸鹽(533mg，1.45mmol)與溶解在甲苯(29ml)中的2，4-二甲基-3-(吡啶-2-基甲基)戊-3-醇(3.0g，14.5mmol)一起加入。然后將燒瓶在減壓下抽空30秒，且然后用來(lái)自氣球的氮?dú)饣爻洌貜?fù)此過(guò)程三次，且然后將反應(yīng)加熱至115℃持續(xù)18小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫并倒入水(50ml)中，然后用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/異己烷)純化，以得到作為黃色油的4-(吡啶-2-基甲基)苯甲腈(857mg，4.4mmol，99％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.51-8.45(m，1h)，7.78-7.69(m，3h)，7.50-7.45(m，2h)，7.36-7.30(m，1h)，7.26-7.20(m，1h)，4.18(s，2h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?195.2(m+h)+(es+)。

703、中間體64：4-((4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

704、

705、通過(guò)與中間體18類似的方法從2-溴-n，n-二甲基吡啶-4-胺(500mg，2.49mmol)和4-羥基苯甲腈(444mg，3.73mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：220mg，0.64mmol，70％純度。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z：240.4(m+h)+(es+)。

706、中間體65：4-((5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

707、

708、通過(guò)與中間體18類似的方法從6-溴-n，n-二甲基吡啶-3-胺(500mg，2.49mmol)和4-羥基苯甲腈(444mg，3.73mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：320mg，1.18mmol，88％純度。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z：240.4(m+h)+(es+)。

709、中間體66：4-((6-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

710、

711、通過(guò)與中間體18類似的方法從6-溴-n-甲基吡啶-2-胺(500mg，2.67mmol)和4-羥基苯甲腈(318mg，2.67mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：202mg，0.30mmol，34％純度。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z226.4(m+h)+(es+)。

712、中間體67：4-((5-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

713、

714、通過(guò)與中間體18類似的方法從6-溴-n-甲基吡啶-3-胺(500mg，2.67mmol)和4-羥基苯甲腈(318mg，2.67mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：230mg，0.99mmol，97％純度)。無(wú)色油。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z226.4(m+h)+(es+)。

715、中間體68：4-((4-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈

716、

717、步驟1

718、將在meoh(15ml)中的2-溴-4-氟吡啶(500mg，2.84mmol)和甲胺(在thf中2m，2.84ml，5.68mmol)的混合物在密封管中在80℃下攪拌4小時(shí)。濃縮混合物并將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為白色固體的2-溴-n-甲基吡啶-4-胺(520mg，2.64mmol，95％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?187.1(m+h)+(es+)。

719、步驟2

720、將在dmso(14ml)中的2-溴-n-甲基吡啶-4-胺(520mg，2.64mmol，95％純度)、4-羥基苯甲腈(316mg，2.65mmol)、碘化亞銅(i)(48mg，0.27mmol)、吡啶甲酸(65mg，0.53mmol)和k3po4(1.12g，5.30mmol)的混合物在100℃下攪拌18小時(shí)。用水(15ml)淬滅反應(yīng)，并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的4-(4-(甲基氨基)吡啶-2-基氧基)苯甲腈(250mg，0.97mmol，87％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?226.3(m+h)+(es+)。

721、實(shí)施例的合成

722、實(shí)施例1：2-((3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

723、

724、步驟1

725、將羥胺(在水中50重量％，0.5ml，8mmol)加入到在etoh(8ml)中的4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(1.0g，5.10mmol)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加熱至45℃并攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后濃縮，并將殘余物與甲苯(2x10ml)共蒸發(fā)，然后用mtbe/etoac研磨。通過(guò)過(guò)濾分離所得固體，以得到作為白色固體的n-羥基-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲脒(980mg，4.1mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.60(s，1h)，8.15(ddd，j＝4.9，2.0，0.8hz，1h)，7.87(ddd，j＝8.3，7.2，2.0hz，1h)，7.73-7.66(m，2h)，7.17-7.09(m，3h)，7.08-7.03(m，1h)，5.81(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法e)m/z?230.2(m+h)+(es+)。

726、步驟2

727、將t3p(在etoac中50重量％，78ml，131mmol)逐滴加入到在etoac(100ml)中的n-羥基-4-(吡啶-2_基氧基)苯甲酰胺(13.2g，55mmol)、4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷?；?-4-氧代丁酸(中間體1，17.0g，55mmol)和三乙胺(22ml，158mmol)的混合物中。將混合物加熱至85℃并攪拌24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并用飽和nh4cl水溶液(200ml)稀釋。分離各相并用etoac(2x100ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/異己烷)純化，以得到作為淡棕色油的2-(二乙氧基磷?；?-3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(16.0g，30mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.20(ddd，j＝4.9，2.0，0.8hz，1h)，8.09-7.97(m，2h)，7.91(ddd，j＝8.2，7.2，2.0hz，1h)，7.39-7.26(m，2h)，7.20(ddd，j＝7.2，4.9，0.9hz，1h)，7.17-7.10(m，1h)，4.18-4.06(m，4h)，3.68(ddd，j＝23.3，10.7，4.6hz，1h)，3.55-3.33(m，2h)，1.38(s，9h)，1.26(q，j＝6.8hz，6h).lcms(系統(tǒng)3，方法e)m/z?448.1(m-tbu+h)+(es+)。

728、步驟3

729、在室溫下，將多聚甲醛(1.43g，45mmol)加入到在thf(190ml)中的2-(二乙氧基磷?；?-3-(3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(16.0g，30mmol)和碳酸鉀(5.01g，36mmol)的懸浮液中。將混合物加熱至55℃并攪拌13小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并倒入水(200ml)中。用etoac(3x100ml)萃取混合物，并將合并的有機(jī)層干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/己烷)純化，以得到作為無(wú)色膠(gum)的2-((3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(10.3g，26mmol)。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ8.26-8.19(m，1h)，8.16-8.07(m，2h)，7.78-7.68(m，1h)，7.25-7.21(m，2h)，7.08-7.02(m，1h)，7.01-6.94(m，1h)，6.42-6.35(m，1h)，5.78-5.73(m，1h)，3.93(s，2h)，1.45(s，9h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?380.2(m-tbu+h)+(es+)。

730、步驟4

731、在室溫下，將tfa(0.5ml，7mmol)加入到在dcm(6ml)中的2-((3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.29g，92％純度，0.70mmol)的溶液中。將混合物攪拌18小時(shí)，然后濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/異己烷)純化，以得到作為白色固體的2-((3-(4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.17g，0.54mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.88(s，1h)，8.25-8.15(m，1h)，8.02(d，j＝8.3hz，2h)，7.91(t，j＝7.6hz，1h)，7.29(d，j＝8.3hz，2h)，7.20(t，j＝6.0hz，1h)，7.13(d，j＝8.3hz，1h)，6.33(s，1h)，6.00(s，1h)，4.03(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法e)m/z324.3(m+h)+(es+)。

732、實(shí)施例2：2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

733、

734、步驟1

735、在室溫下，將羥胺水溶液(50重量％，0.5ml，8mmol)加入到在etoh(8ml)中的4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(1.0g，3.8mmol)的攪拌溶液中。將混合物加熱至45℃并攪拌18小時(shí)，然后冷卻至室溫并濃縮。將殘余物與甲苯(2x10ml)共蒸發(fā)，然后用mtbe(10ml)研磨。過(guò)濾所得固體，以得到作為白色固體的n-羥基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲脒(691mg，2.2mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.64(s，1h)，8.64-8.53(m，1h)，8.25(dd，j＝8.7，2.6hz，1h)，7.78-7.70(m，2h)，7.27(d，j＝8.7hz，1h)，7.24-7.18(m，2h)，5.84(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法e)m/z?298.2(m+h)+(es+)。

736、步驟2

737、在0℃下，將氯乙酰氯(0.21ml，2.7mmol)逐滴加入到在dcm(10ml)中的n-羥基-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲脒(691mg，2.21mmol)和三乙胺(0.4ml，2.9rmmol)的混合物中。混合物允許升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。加入另一部分三乙胺(0.4ml，2.9mmol)和氯乙酰氯(0.21ml，2.7mmol)并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用dcm(10ml)稀釋混合物并用水(15ml)洗滌。將有機(jī)相用鹽水(2x15ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-50％etoac/異己烷)純化，以得到作為淡黃色固體的5-(氯甲基)-3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(504mg，1.4mm01)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.65-8.58(m，1h)，8.29(dd，j＝8.7，2.6hz，1h)，8.15-8.06(m，2h)，7.46-7.40(m，2h)，7.35(d，j＝8.7hz，1h)，5.20(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法e)m/z?378.2(m+na)+(es+)。

738、步驟3

739、在室溫下，將丙二酸二甲酯(0.64ml，5.6mmol)逐滴加入到在thf(8ml)中的甲醇鈉(283mg，5.23mmol)的混合物中。將混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃。逐滴加入在thf(2ml)中的5-(氯甲基)-3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(0.50g，1.4mmol)的溶液，然后將混合物緩慢升溫至室溫并攪拌18小時(shí)。用鹽水(20ml)淬滅混合物并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-50％mtbe/異己烷)純化，以得到作為無(wú)色油的2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙二酸二甲酯(0.71g，1.1mmol，72％純度)。1h?nmr(400mhz，cdcl3)δ8.47-8.42(m，1h)，8.15-8.09(m，2h)，8.00-7.90(m，1h)，7.28-7.23(m，2h)，7.08(d，j＝8.7hz，1h)，4.14(t，j＝7.5hz，1h)，3.81(s，6h)，3.55(d，j＝7.5hz，2h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?452.0(m+h)+(es+)。

740、步驟4

741、將naoh溶液(2m?aq.，2.30ml，4.60mmol)加入到在thf(5ml)中的2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙二酸二甲酯(0.71g，72％純度，1.13mmol)的溶液中。將混合物在35℃下攪拌6小時(shí)。加入另一部分naoh(2m?aq.，2.30ml，4.60mmol)，并將混合物加熱至50℃并攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并濃縮。加入1m?hcl(50ml)，并過(guò)濾沉淀，并用水(3x5ml)洗滌。將粗產(chǎn)物通過(guò)rp?flash?c18色譜(5-100％(在mecn中0.1％甲酸)/(在水中0.1％甲酸))純化，以得到作為白色固體的2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙二酸(0.235g，0.53mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ13.21(s，2h)，8.63-8.57(m，1h)，8.32-8.25(m，1h)，8.09-8.01(m，2h)，7.44-7.38(m，2h)，7.34(d，j＝8.7hz，1h)，3.95(t，j＝7.5hz，1h)，3.45(d，j＝7.5hz，2h).lcms(系統(tǒng)4，方法f)m/z?424.0(m+h)+(es+)。

742、步驟5

743、在室溫下，將多聚甲醛(34mg，1.1mmol)加入到在etoac(6ml)中的2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙二酸(0.235g，0.53mmol)和二乙胺(82μl，0.79mmol)的溶液中。將混合物加熱至55℃持續(xù)2小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物倒入水(20ml)中并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)rp?flash?c18色譜(5-100％(在mecn中0.1％甲酸)/(在水中0.1％甲酸))純化，以得到作為白色固體的2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.20g，0.49mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.87(s，1h)，8.63-8.58(m，1h)，8.32-8.24(m，1h)，8.09-8.02(m，2h)，7.43-7.37(m，2h)，7.34(d，j＝8.7hz，1h)，6.36-6.31(m，1h)，6.04-5.97(m，1h)，4.04(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?392.2(m+h)+(es+)。

744、實(shí)施例3：2-((3-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

745、

746、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(中間體2，1.0g，3.60mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.46g，1.1mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.87(s，1h)，8.64(d，j＝2.8hz，1h)，8.10-8.02(m，2h)，7.96(d，j＝8.7hz，1h)，7.77-7.69(m，1h)，7.38-7.30(m，2h)，6.35-6.30(m，1h)，6.03-5.97(m，1h)，4.04(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?392.3(m+h)+(es+)。

747、實(shí)施例4：2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

748、

749、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(中間體3，0.97g，3.5mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：199mg，0.48mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.87(s，1h)，8.87-8.81(m，1h)，8.77(d，j＝2.6hz，1h)，8.09-7.99(m，3h)，7.34-7.26(m，2h)，6.35-6.30(m，1h)，6.02-5.98(m，1h)，4.03(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?392.3(m+h)+(es+)。

750、實(shí)施例5：2-((3-(4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

751、

752、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-(吡啶-3-基氧基)苯甲腈(1.0g，5.05mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.38g，1.1mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.87(s，1h)，8.48(d，j＝2.9hz，1h)，8.45(dd，j＝4.7，1.4hz，1h)，8.04-7.98(m，2h)，7.59(ddd，j＝8.4，2.9，1.4hz，1h)，7.49(ddd，j＝8.4，4.6，0.7hz，1h)，7.22-7.15(m，2h)，6.32(d，j＝1.2hz，1h)，6.00(d，j＝1.3hz，1h)，4.02(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法e)m/z324.2(m+h)+(es+)。

753、實(shí)施例6：2-((3-(4-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

754、

755、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)苯甲腈(中間體4，240mg，1.11mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：98mg，0.28mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，8.08-8.03(m，2h)，7.51-7.44(m，2h)，7.10-6.97(m，1h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.00(d，j＝1.3hz，1h)，4.03(s，2h)，2.36(d，j＝1.3hz，3h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z344.3(m+h)+(es+)。

756、實(shí)施例7：2-((3-(4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

757、

758、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((5-氯吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(中間體5，1.60g，6.59mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.91g，2.4mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.87(s，1h)，8.51(d，j＝2.0hz，1h)，8.45(d，j＝2.4hz，1h)，8.07-7.99(m，2h)，7.82(t，j＝2.3hz，1h)，7.30-7.23(m，2h)，6.35-6.30(m，1h)，6.02-5.97(m，1h)，4.03(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?358.3/360.3(m+h)+(es+)。

759、實(shí)施例8：2-((3-(4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

760、

761、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((5-氟吡啶-3_基)氧基)苯甲腈(中間體6，1.10g，4.88mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.84g，2.3mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，8.48(d，j＝2.5hz，1h)，8.41-8.32(m，1h)，8.10-7.98(m，2h)，7.72-7.62(m，1h)，7.32-7.22(m，2h)，6.38-6.28(m，1h)，6.04-5.95(m，1h)，4.03(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z342.3(m+h)+(es+)。

762、實(shí)施例9：2-((3-(4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

763、

764、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(中間體7，0.93g，75％純度，2.63mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.52g，1.3mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，8.93(s，2h)，8.12-8.01(m，2h)，7.50-7.40(m，2h)，6.38-6.28(m，1h)，6.04-5.97(m，1h)，4.04(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?393.2(m+h)+(es+)。

765、實(shí)施例10：2-((3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

766、

767、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體8，0.66g，2.8mmol)開(kāi)始制備，除了用于步驟3的程序如下所述。產(chǎn)量：0.38g，1.1mmol。白色固體。1hnmr(400mhz，dmso)δ12.87(s，1h)，8.25(dd，j＝2.7，0.6hz，1h)，8.11-7.89(m，3h)，7.35-7.30(m，2h)，7.20(dd，j＝8.8，0.7hz，1h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.01(d，j＝1.2hz，1h)，4.04(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?358.3/360.3(m+h)+(es+)。

768、步驟3

769、將甲醛(37％水溶液，0.40ml，5.4mmol)加入到在thf(5ml)中的3-(3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷?；?丙酸叔丁酯(0.92g，93％純度，1.60mmol)和碳酸鉀(265mg，1.91mmol)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后用水(20ml)稀釋并用etoac(2x20ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/異己烷)純化，以得到作為白色固體的2-((3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(590mg，1.4mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.25(dd，j＝2.7，0.6hz，1h)，8.07-7.99(m，3h)，7.35-7.29(m，2h)，7.21(dd，j＝8.8，0.6hz，1h)，6.28(d，j＝1.2hz，1h)，5.98(d，j＝1.3hz，1h)，4.04(s，2h)，1.34(s，9h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?414.1/416.1(m+h)+(es+)。

770、實(shí)施例11：2-((3-(4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

771、

772、通過(guò)與實(shí)施例10類似的方法從4-((5-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體9，0.675g，3.15mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.31g，0.89mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.87(s，1h)，8.21(d，j＝3.1hz，1h)，8.05-7.98(m，2h)，7.89(ddd，j＝9.0，7.9，3.1hz，1h)，7.33-7.26(m，2h)，7.22(ddd，j＝9.0，3.6，0.5hz，1h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.00(d，j＝1.3hz，1h)，4.03(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?342.3(m+h)+(es+)。

773、實(shí)施例12：2-((3-(2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

774、

775、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體10，0.91g，3.73mmol)開(kāi)始制備，除了步驟1在55℃下采用10eq.nh2oh。產(chǎn)量：0.26g，0.71mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.86(s，1h)，8.24-8.19(m，1h)，7.97-7.90(m，2h)，7.50(d，j＝2.4hz，1h)，7.32-7.27(m，1h)，7.26-7.20(m，1h)，7.20-7.15(m，1h)，6.38-6.27(m，1h)，6.05-5.95(m，1h)，4.06(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?358.2/360.2(m+h)+(es+)。

776、實(shí)施例13：2-((3-(4-((6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

777、

778、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)氧基)苯甲腈(中間體11，1.67g，6.30mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.39g，0.99mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，8.35(d，j＝9.2hz，1h)，8.13-8.06(m，2h)，7.87-7.81(m，1h)，7.55-7.46(m，2h)，6.34(d，j＝1.2hz，1h)，6.04-5.99(m，1h)，4.05(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?393.4(m+h)+(es+)。

779、實(shí)施例14：2-((3-(4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

780、

781、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((3-氟吡啶-2_基)氧基)苯甲腈(中間體12，1.64g，90％純度，6.89mmol)開(kāi)始制備，除了來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物通過(guò)ipa重結(jié)晶純化。產(chǎn)量：0.84g，2.4mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，8.06-7.99(m，3h)，7.92(ddd，j＝10.6，8.0，1.5hz，1h)，7.38-7.32(m，2h)，7.28(ddd，j＝8.1，4.8，3.4hz，1h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.01(d，j＝1.3hz，1h)，4.04(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?340.3(m-h)-(es-)。

782、實(shí)施例15：2-((3-(4-((6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

783、

784、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)苯甲腈(中間體13，1.32g，4.73mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.66g，1.6mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，8.98-8.91(m，2h)，8.13-8.02(m，2h)，7.53-7.44(m，2h)，6.36-6.31(m，1h)，6.05-5.97(m，1h)，4.05(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?393.2(m+h)+(es+)。

785、實(shí)施例16：2-((3-(4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

786、

787、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((5-(三氟甲基)吡嗪-2_基)氧基)苯甲腈(中間體14，0.80g，2.9mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.32g，0.79mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.89(s，1h)，8.81-8.78(m，1h)，8.77-8.75(m，1h)，8.12-8.04(m，2h)，7.53-7.44(m，2h)，6.43-6.25(m，1h)，6.08-5.90(m，1h)，4.05(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z393.3(m+h)+(es+)。

788、實(shí)施例17：2-((3-(4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5_基)甲基)丙烯酸

789、

790、通過(guò)與實(shí)施例10類似的方法從4-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基氧基)苯甲腈(中間體15，1.40g，6.45mmol)開(kāi)始制備，除了來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物通過(guò)制備型hplc(柱：waters?x-bridge?c18obd10μm19x250mm；流速：20ml/min；溶劑系統(tǒng)：mecn/(0.05％tfa/水)梯度：mecn：65-95％；收集波長(zhǎng)：214nm)純化。在減壓下濃縮級(jí)分以除去mecn，并將殘余物凍干以得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量：0.43g，1.24mmol。黃色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.90(br，1h)，8.14-8.12(m，2h)，7.68-7.66(m，2h)，6.35(s，1h)，6.02(s，1h)，4.06(s，2h)，2.43(s，3h).lcms(系統(tǒng)2，方法b)m/z?345.1(m+h)+(es+)。

791、實(shí)施例18：2-((3-(4-(5-氯噻唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

792、

793、通過(guò)與實(shí)施例17類似的方法從4-(5-氯噻唑-2-基氧基)苯甲腈(中間體16，1.20g，5.08mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.47g，1.20mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.87(br，1h)，8.10-8.07(m，2h)，7.57-7.54(m，2h)，7.45(s，1h)，6.34(s，1h)，6.02(s，1h)，4.05(s，2h).lcms(系統(tǒng)2，方法b)m/z?364.0(m+h)+(es+)。

794、實(shí)施例19：2-((3-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

795、

796、通過(guò)與實(shí)施例10類似的方法從4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體17，0.26g，1.1mmol)開(kāi)始制備，除了將步驟4中的粗殘余物溶解在dmso(1.9ml)中，過(guò)濾并通過(guò)反相制備型hplc(waters2767樣品管理器、waters2545二元梯度模塊、waters?systemsfluidics?organiser、waters?515acd泵、waters?515補(bǔ)充泵、waters?2998光電二極管陣列檢測(cè)器、waters?qda；waters?x-select?csh?c18odb制備柱，，5μm，30mm?x?100mm，流速40ml?min-1，用在水中0.1％甲酸-mecn洗脫；經(jīng)12.5分鐘0-100％mecn梯度洗脫，使用跨越所有波長(zhǎng)的uv檢測(cè))純化。將干凈級(jí)分在genevac中蒸發(fā)并在55℃下干燥過(guò)夜。產(chǎn)量：69mg，0.19mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.87(s，1h)，8.01-7.96(m，2h)，7.95(d，j＝3.1hz，1h)，7.56(dd，j＝8.9，3.2hz，1h)，7.22-7.16(m，2h)，7.12(d，j＝8.9hz，1h)，6.32(d，j＝1.2hz，1h)，5.99(s，1h)，4.02(s，2h)，3.82(s，3h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z354.3(m+h)+(es+)。

797、實(shí)施例20：2-((3-(4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

798、

799、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體18，1.29g，6.0mmol)開(kāi)始制備，除了將來(lái)自步驟4的粗殘余物溶解于dmso(2.1ml)中，過(guò)濾并通過(guò)反相制備型hplc(waters?2767樣品管理器，waters2545二元梯度模塊，waters?systemsfluidics?organiser，waters515acd泵，waters515補(bǔ)充泵，waters2998光電二極管陣列檢測(cè)器，waters?qda；waters?x-select?csh?c18odb制備柱，，5μm，30mm?x?100mm，流速40ml?min-1，用在水中0.1％甲酸-mecn洗脫；經(jīng)8.5分鐘0-100％mecn梯度洗脫，使用跨越所有波長(zhǎng)的uv檢測(cè))純化。將干凈級(jí)分在genevac中蒸發(fā)并在50℃下干燥過(guò)夜。產(chǎn)量：0.22g，0.65mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，8.03-7.97(m，3h)，7.79-7.74(m，1h)，7.28-7.23(m，2h)，7.12(dd，j＝7.3，4.9hz，1h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.00(d，j＝1.3hz，1h)，4.03(s，2h)，2.31(s，3h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?338.3(m+h)+(es+)。

800、實(shí)施例21：2-((3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

801、

802、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-(吡啶-3-基氧基)苯甲腈(中間體19，1.10g，5.0mmol，89％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：10mg，0.03mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.89(s，1h)，8.16-8.05(m，4h)，7.79-7.72(m，2h)，6.41-6.29(m，1h)，6.30-6.22(m，2h)，6.10-5.92(m，1h)，4.06(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?324.3(m+h)+(es+)。

803、實(shí)施例22：2-((3-(4-(嘧啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

804、

805、通過(guò)與實(shí)施例10類似的方法從4-(嘧啶-2-基氧基)苯甲腈(1.0g，5.07mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.51g，1.6mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，8.68(d，j＝4.8hz，2h)，8.09-8.01(m，2h)，7.43-7.36(m，2h)，7.32(t，j＝4.8hz，1h)，6.34(d，j＝1.2hz，1h)，6.01(d，j＝1.3hz，1h)，4.04(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?325.3(m+h)+(es+)。

806、實(shí)施例23：2-((3-(4-(噠嗪-3-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

807、

808、通過(guò)與實(shí)施例10類似的方法從4-(噠嗪-3-基氧基)苯甲腈(中間體20，0.36g，1.8mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.51g，1.6mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，9.06(dd，j＝4.6，1.3hz，1h)，8.18-7.99(m，2h)，7.82(dd，j＝8.9，4.6hz，1h)，7.56(dd，j＝8.9，1.3hz，1h)，7.44-7.34(m，2h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.01(d，j＝1.4hz，1h)，4.04(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?325.3(m+h)+(es+)。

809、實(shí)施例24：2-((3-(4-(吡嗪-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

810、

811、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-(吡嗪-2-基氧基)苯甲腈(0.50g，2.5mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.35g，1.0mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.89(s，1h)，8.62(d，j＝1.4hz，1h)，8.44(d，j＝2.7hz，1h)，8.28-8.23(m，1h)，8.10-8.01(m，2h)，7.44-7.35(m，2h)，6.36-6.30(m，1h)，6.03-5.98(m，1h)，4.04(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?325.3(m+h)+(es+)。

812、實(shí)施例25：2-((3-(4-((1-乙基-1h-吡唑-4-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

813、

814、通過(guò)與實(shí)施例10類似的方法從4-((1-乙基-1h-吡唑-4-基)氧基)苯甲腈(中間體27，1.64g，7.69mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：1.0g，2.9mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.86(s，1h)，7.98-7.91(m，2h)，7.88(d，j＝0.8hz，1h)，7.44(d，j＝0.8hz，1h)，7.18-7.10(m，2h)，6.32(d，j＝1.2hz，1h)，6.03-5.95(m，1h)，4.11(q，j＝7.3hz，2h)，4.01(s，2h)，1.38(t，j＝7.3hz，3h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?341.0(m+h)+(es+)。

815、實(shí)施例26：2-((3-(2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

816、

817、通過(guò)與實(shí)施例12類似的方法從2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體28，1.04g，3.96mmol)開(kāi)始制備，除了用于步驟2的程序如下所述。產(chǎn)量：0.51g，1.3mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.89(s，1h)，8.02(dd，j＝4.8，1.5hz，1h)，7.98-7.89(m，2h)，7.61(d，j＝2.4hz，1h)，7.37(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，7.30(ddd，j＝8.1，4.8，3.4hz，1h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.00(d，j＝1.3hz，1h)，4.06(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z376.3/378.3(m+h)+(es+)。

818、步驟2

819、在室溫下，將tbtu(1.19g，3.70mmol)加入到在dcm(15ml)中的2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-n-羥基苯甲酰胺(1.03g，92％純度，3.36mmol)、4-(叔丁氧基)-3-(二乙氧基磷?；?_4-氧代丁酸(中間體1，1.04g，3.36mmol)和dipea(1.3ml，7.4mmol)的混合物中。將混合物攪拌1小時(shí)，然后用水(50ml)稀釋。分離各相并用etoac(2x25ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用飽和nh4cl水溶液(50ml)、飽和nahco3(50ml)水溶液和鹽水(50ml)，然后干燥(mgso4)并濃縮。將殘余物溶于thf(15ml)中并加入碳酸銫(1.32g，4.04mmol)。將混合物加熱至65℃并攪拌2小時(shí)，然后冷卻至室溫并在etoac(50ml)和水(50ml)之間分配。分離各相并用etoac(2x25ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用鹽水(50ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/異己烷)純化，以得到作為淡黃色油的3-(3-(2-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(二乙氧基磷?；?丙酸叔丁酯(1.30g，2.1mmol，91％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.03(dd，j＝4.8，1.5hz，1h)，7.97-7.89(m，2h)，7.62(d，j＝2.4hz，1h)，7.39(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，7.30(ddd，j＝8.1，4.8，3.4hz，1h)，4.16-4.06(m，4h)，3.67(ddd，j＝23.4，10.7，4.5hz，1h)，3.54-3.46(m，1h)，3.38(ddd，j＝16.8，9.0，4.6hz，1h)，1.38(s，9h)，1.30-1.22(m，6h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?556.3(m+h)+(es+)。

820、實(shí)施例27：2-((3-(4-((5-甲基噁唑-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

821、

822、通過(guò)與實(shí)施例17類似的方法從4-((5-甲基噁唑-2-基)氧基)苯甲腈(中間體21，1.20g，4.3mmol，72％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：73mg，0.22mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(br，1h)，8.07-8.04(m，2h)，7.56-7.53(m，2h)，6.70(q，j＝1.2hz，1h)，6.33(d，j＝0.8hz，1h)，6.01(d，j＝0.8hz，1h)，4.04(s，2h)，2.26(d，j＝1.2hz，3h).lcms(系統(tǒng)2，方法b)m/z?328.1(m+h)+(es+)。

823、實(shí)施例28：2-((3-(4-((1-甲基-1h-咪唑-2_基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

824、

825、通過(guò)與實(shí)施例17類似的方法從4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)氧基)苯甲腈(中間體22，300mg，1.51mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：65mg，0.20mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(br.s，1h)，8.04-7.98(m，2h)，7.38-7.32(m，2h)，7.00(d，j＝1.6hz，1h)，6.67(d，j＝1.6hz，1h)，6.33(d，j＝1.3hz，1h)，6.01-6.00(m，1h)，4.03(s，2h)，3.50(s，3h).lcms(系統(tǒng)2，方法b)m/z?327.2(m+h)+(es+)。

826、實(shí)施例29：2-((3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

827、

828、步驟1

829、將在乙醇(6ml)中的4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯甲腈(中間體23，300mg，1.38mmol)和羥胺(在水中50重量％，0.25ml，4.14mmol)的混合物在60℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并濃縮，以得到作為淡黃色固體的n-羥基-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯甲脒(320mg，1.28mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?251.3(m+h)+(es+)。

830、步驟2

831、將在吡啶(3ml)中的n-羥基-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧)苯甲脒(320mg，1.28mmol)和2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(0.16ml，1.54mmol)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加熱至120℃持續(xù)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和nahco3水溶液(10ml)淬滅并用etoac(3x10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-20％mtbe/石油醚)純化，以得到作為淡黃色油的(3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基乙酸酯(220mg，0.66mmol)。lcms(系統(tǒng)1，方法a)m/z333.1(m+h)+(es+)。

832、步驟3

833、將在甲醇(2.5ml)和水(0.5ml)中的(3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基乙酸酯(220mg，0.66mmol)和碳酸鉀(110mg，0.80mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮混合物，并用水(5ml)稀釋殘余物，然后用etoac(3x5ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮，以得到作為淺黃色油的(3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2_基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲醇(120mg，0.41mmol)。lcms(系統(tǒng)1，方法a)m/z?291.1(m+h)+(es+)。

834、步驟4

835、將在dcm(2ml)中的(3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲醇(120mg，0.41mmol)和亞硫酰氯(0.04ml，0.5mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用水(5ml)淬滅混合物并用dcm(3x5ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮，以得到作為淡黃色固體的5-(氯甲基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(130mg，0.41mmol)。lcms(系統(tǒng)1，方法a)m/z?309.2(m+h)+(es+)。

836、步驟5

837、在0℃下，將氫化鈉(60重量％分散于礦物油中，36mg，1.48mmol)加入到在thf(2ml)中的2-(二乙氧基磷?；?乙酸叔丁酯(0.35ml，1.48mmol)的混合物中。在冷卻至0℃之前，將混合物升溫至室溫并攪拌1小時(shí)。加入在thf(5ml)中的5-(氯甲基)-3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(130mg，0.41mmol)的溶液，并將混合物升溫至室溫并攪拌3小時(shí)。用飽和nh4c1水溶液(10ml)淬滅混合物并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-50％mtbe/石油醚)純化，以得到作為淡黃色油的2-(二乙氧基磷?；?-3-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(220mg，0.42mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?525.2(m+h)+(es+)。

838、步驟6

839、將甲醛(37％水溶液，0.09ml，1.3mmol)加入到在thf(5ml)中的2-(二乙氧基磷?；?-3-(3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(220mg，0.42mmol)和碳酸鉀(75mg，0.54mmol)的混合物中。在用水(10ml)稀釋之前，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用mtbe(3x10ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-20％mtbe/石油醚)純化，以得到作為淡黃色油的2-((3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(95mg，0.24mmol)。lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?401.2(m+h)+(es+)。

840、步驟7

841、將在tfa(2ml)和dcm(2ml)中的2-((3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(95mg，0.24mmol)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮混合物，并將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型hplc(柱：waters?x-bridge?c18obd?10μm?19x250mm；流速：20ml/min；溶劑系統(tǒng)：mecn/(0.05％tfa/水)梯度：mecn?65-95％；收集波長(zhǎng)：214nm)純化。濃縮級(jí)分以除去mecn，并將殘余物凍干，以得到作為白色固體的2-((3-(4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(44.9mg，0.13mmol)。1hnmr(400mhz，dmso)δ8.12-8.06(m，2h)，7.59-7.54(m，2h)，6.34(d，j＝1.2hz，1h)，6.01(d，j＝1.4hz，1h)，4.04(s，2h)，2.64(s，3h)[1個(gè)可交換質(zhì)子不可見(jiàn)].lcms(系統(tǒng)2，方法b)m/z345.1(m+h)+(es+)。

842、實(shí)施例30：2-((3-(2-氟_4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

843、

844、通過(guò)與實(shí)施例29類似的方法從2-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體24，500mg，2.33mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：364mg，1.07mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.89(s，1h)，8.24(ddd，j＝4.9，2.0，0.8hz，1h)，8.01(t，j＝8.5hz，1h)，7.94(ddd，j＝8.3，7.3，2.0hz，1h)，7.32(dd，j＝11.7，2.3hz，1h)，7.24(ddd，j＝7.2，4.9，0.9hz，1h)，7.20-7.13(m，2h)，6.34(d，j＝1.2hz，1h)，6.01(d，j＝1.3hz，1h)，4.05(s，2h).lcms(系統(tǒng)2，方法c)m/z?342.1(m+h)+(es+)。

845、實(shí)施例31：2-((3-(2，6-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

846、

847、通過(guò)與實(shí)施例29類似的方法從2，6-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體25，750mg，3.23mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：46mg，0.13mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.90(s，1h)，8.26(ddd，j＝4.9，2.0，0.8hz，1h)，7.96(ddd，j＝8.3，7.3，2.0hz，1h)，7.29-7.20(m，3h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.01(d，j＝1.3hz，1h)，4.08(s，2h).lcms(系統(tǒng)2，方法b)m/z?360.1(m+h)+(es+)。

848、實(shí)施例32：2-((3-(2-氟-4-(5-氟吡啶-2_基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

849、

850、通過(guò)與實(shí)施例29類似的方法從2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體26，400mg，1.72mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：102mg，0.28mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.89(s，1h)，8.25(d，j＝3.1hz，1h)，8.01(app?t，j＝8.5hz，1h)，7.92(ddd，j＝8.9，7.9，3.1hz，1h)，7.32(dd，j＝11.7，2.3hz，1h)，7.28(dd，j＝9.0，3.6hz，1h)，7.15(ddd，j＝8.7，2.4，0.5hz，1h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.01(d，j＝1.4hz，1h)，4.05(s，2h).lcms(系統(tǒng)2，方法b)m/z?360.1(m+h)+(es+)

851、實(shí)施例33：2-((3-(4-(二氟(吡啶-2-基)甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

852、

853、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-(二氟(吡啶-2-基)甲基)苯甲腈(中間體29，0.90g，3.6mmol，92％純度)開(kāi)始制備，除了步驟1在ipa(0.4m)中進(jìn)行且用于步驟4的程序如下所述。

854、步驟4

855、將在甲酸(3.66g，3.0ml，79.5mmol)中的2-((3-(4-(二氟(吡啶-2-基)甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(0.35g，0.80mmol，95％純度)的溶液在室溫下攪拌42小時(shí)。濃縮反應(yīng)物并通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/異己烷)純化粗產(chǎn)物，以得到作為白色固體的2-((3-(4-(二氟(吡啶-2-基)甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.13g，0.36mmol，95％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.86(s，1h)，8.68-8.62(m，1h)，8.10(d，j＝8.2hz，2h)，8.06-7.99(m，1h)，7.91-7.86(m，1h)，7.78-7.73(m，2h)，7.58-7.52(m，1h)，6.38-6.27(m，1h)，6.06-5.96(m，1h)，4.04(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?358.3(m+h)+(es+)。

856、實(shí)施例34：2-((3-(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

857、

858、步驟1

859、將在乙醇(10ml)中的4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯甲腈(中間體30，700mg，2.12mmol，80％純度)和羥胺(在水中50重量％，420mg，6.36mmol)的混合物在60℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并濃縮，以得到作為白色固體的n-羥基-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯甲脒(730mg，1.84mmol，75％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?298.2(m+h)+(es+)。

860、步驟2

861、在0℃下，向在thf(20ml)中的n-羥基-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯甲脒(730mg，1.84mmol，75％純度)和吡啶(291mg，3.68mmol)的混合物中加入2-氯乙酰氯(229mg，2.02mmol)，且然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)加熱至70℃并攪拌16小時(shí)，然后冷卻至室溫。用水(20ml)淬滅反應(yīng)，且然后用etoac(2x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，以得到作為白色固體的5-(氯甲基)-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(750mg，1.43mmol，68％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?356.2(m+h)+(es+)。

862、步驟3

863、在0℃下，向在thf(10ml)中的2-(二乙氧基磷?；?乙酸叔丁酯(721mg，2.86mmol)的溶液中加入氫化鈉(60重量％分散于礦物油中，114mg，2.86mmol)，將懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)。加入在thf(10ml)中的5-(氯甲基)-3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(750mg，1.43mmol，68％純度)的溶液，并在室溫下攪拌4小時(shí)。用飽和nh4cl(20ml)淬滅反應(yīng)，并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的2-(二乙氧基磷?；?-3-(3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(800mg，1.08mol，77％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?572.2(m+h)+(es+)。

864、步驟4

865、向在thf(15ml)中的2-(二乙氧基磷酰基)-3-(3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(800mg，1.08mmol，77％純度)和碳酸鉀(193mg，1.40mmol)的混合物中加入甲醛(37重量％水溶液，262mg，3.24mmol)，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。用水(10ml)稀釋反應(yīng)物，并用mtbe(3x15ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-30％mtbe/石油醚)純化，以得到作為無(wú)色油的2-((3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶_4-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(500mg，1.02mmol，91％純度)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?448.2(m+h)+(es+)。

866、步驟5

867、將在tfa(3ml)和dcm(6ml)中的2-((3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(500mg，1.02mmol，91％純度)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，并將殘余物通過(guò)制備型hplc(柱：waters?x-bridge?c18obd?10μm19x250mm；流速：20ml/min；溶劑系統(tǒng)：mecn/(0.05％tfa/水)；mecn梯度：60-95％；收集波長(zhǎng)：214nm)純化。將制備型hplc級(jí)分濃縮以除去mecn，并將殘余物凍干，以得到作為白色固體的2-((3-(4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(364mg，0.90mmol，96％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.89(br，1h)，8.68(d，j＝5.6hz，1h)，8.13-8.09(m，2h)，7.56(d，j＝2.0hz，1h)，7.46-7.42(m，2h)，7.28(dd，j＝5.6，2.4hz，1h)，6.33(d，j＝0.8hz，1h)，6.01(d，j＝0.8hz，1h)，4.05(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?392.2(m+h)+(es+)。

868、實(shí)施例35：2-((3-(4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

869、

870、通過(guò)與實(shí)施例34類似的方法從4-(2-甲基吡啶-4-基氧基)苯甲腈(中間體31，800mg，3.5mmol，92％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：128mg，0.37mmol。99％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.90(br，1h)，8.47(d，j＝6.0hz，1h)，8.11-8.08(m，2h)，7.39-7.35(m，2h)，7.06-7.01(m，2h)，6.34(d，j＝1.2hz，1h)，6.02(d，j＝1.2hz，1h)，4.05(s，2h)，2.51-2.49(m，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?338.2(m+h)+(es+)。

871、實(shí)施例36：2-((3-(3-氯-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5_基)甲基)丙烯酸

872、

873、通過(guò)與實(shí)施例10類似的方法從3-氯-5_((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶腈(中間體32，330mg，1.03mmol，78％純度)開(kāi)始制備，除了來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物通過(guò)制備型hplc(柱：waters?x-bridge?c18obd?10μm?19x250mm；流速：20ml/min；溶劑系統(tǒng)：mecn/(0.05％tfa/水)：mecn梯度：53-95％；收集波長(zhǎng)：214nm)純化。將制備型hplc級(jí)分濃縮，并將殘余物凍干，以得到作為白色固體的2_((3-(3-氯-5-((5-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(52mg，0.14mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.91(br，1h)，8.65(d，j＝2.4hz，1h)，8.23(d，j＝3.2hz，1h)，8.18(d，j＝2.4hz，1h)，7.97-7.92(m，1h)，7.35(dd，j＝8.8，3.6hz，1h)，6.33(d，j＝0.8hz，1h)，6.02(d，j＝0.8hz，1h)，4.09(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?377.0(m+h)+(es+)。

874、實(shí)施例37：2-((3-(4-((6-(甲基氨基甲?；?吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

875、

876、通過(guò)與實(shí)施例10類似的方法從6-(4-氰基苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺(中間體33，400mg，1.57mmol，99％純度)開(kāi)始制備，除了步驟2和4如下進(jìn)行。

877、步驟2

878、在0℃下，向在dmf(6ml)中的6-(4-(n-羥基氨基甲脒基)苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺(6-(4-(n-hydroxycarbamimidoyl)phenoxy)-n-methylpicolinamide)(390mg，1.32mmol，97％純度)和4-叔丁氧基-3-(二乙氧基磷?；?_4-氧代丁酸(357mg，1.15mmol)的溶液中加入hatu(568mg，1.50mmol)和三乙胺(349mg，3.45mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后用飽和nh4cl(10ml)淬滅并用etoac(3x20ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物溶解于thf(10ml)中，并加入碳酸銫(375mg，1.15mmol)。將反應(yīng)物在70℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/石油醚)純化，以得到作為淺黃色油的2-(二乙氧基磷?；?-3-(3-(4-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸叔丁酯(550mg，0.98mmol)。lcms：(系統(tǒng)2，方法c)m/z?583.2(m+na)+(es+)。

879、步驟4

880、將在tfa(2ml)和dcm(4ml)中的2-((3-(4-((6-(甲基氨基甲?；?吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸叔丁酯(320mg，0.73mmol)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，并將粗產(chǎn)物通過(guò)制備型hplc(柱：waters?x-bridge?c18obd?10μm19x250mm；流速：20ml/min；溶劑系統(tǒng)：mecn/(0.05％fa/水)；mecn梯度：50-95％；收集波長(zhǎng)：214nm)純化。將制備型hplc級(jí)分濃縮以除去mecn，并將殘余物凍干，以得到作為白色固體的2-((3-(4-((6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(245mg，0.65mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.89(br，1h)，8.16-8.15(m，1h)，8.10-8.08(m，1h)，8.06-8.03(m，2h)，7.85(dd，j＝7.6，0.8hz，1h)，7.35-7.32(m，2h)，7.27(dd，j＝8.4，0.8hz，1h)，6.33(d，j＝0.8hz，1h)，6.01(d，j＝0.8hz，1h)，4.04(s，2h)，2.76(d，j＝4.8hz，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z381.1(m+h)+(es+)。

881、實(shí)施例38：2-((3-(4-((6-(二甲基氨基甲?；?吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

882、

883、通過(guò)與實(shí)施例10類似的方法從6-(4-氰基苯氧基)-n，n-二甲基吡啶酰胺(中間體34，400mg，1.42mmol)開(kāi)始制備，除了來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物通過(guò)制備型hplc(柱：waters?x-bridge?c18?obd?10μm?19x250mm；流速：20ml/min；溶劑系統(tǒng)：mecn/(0.05％fa/水)；mecn梯度：50-95％；收集波長(zhǎng)：214nm)純化。將制備型hplc級(jí)分濃縮以除去mecn，并將殘余物凍干，以得到作為白色固體的2-((3-(4-((6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(213mg，0.54mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.89(br，1h)，8.05-8.00(m，3h)，7.36(dd，j＝7.6，0.8hz，1h)，7.35-7.31(m，2h)，7.23(dd，j＝8.0，0.8hz，1h)，6.34(s，1h)，6.01(d，j＝0.8hz，1h)，4.04(s，2h)，2.90(s，3h)，2.82(s，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?395.2(m+h)+(es+)。

884、實(shí)施例39：2-((3-(2-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

885、

886、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從2-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體35，550mg，2.03mmol，85％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：363mg，1.01mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.90(br，1h)，8.05-8.01(m，2h)，7.98-7.93(m，1h)，7.42(dd，j＝9.6，2.0hz，1h)，7.34-7.30(m，1h)，7.22(dd，j＝8.0，2.0hz，1h)，6.34(s，1h)，6.01(d，j＝1.2hz，1h)，4.06(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z：360.1(m+h)+(es+)。

887、實(shí)施例40：2-((3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

888、

889、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法由4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲腈(中間體36，453mg，2.1mmol，99％純度)制備，除了來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物在65℃下在ipa中通過(guò)研磨純化，過(guò)濾得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量：149mg，0.44mmol，99％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.84(s，1h)，8.59(ddd，j＝4.8，1.8，1.0hz，1h)，7.95-7.89(m，2h)，7.85(td，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.54(d，j＝7.8hz，1h)，7.39-7.34(m，1h)，7.27-7.16(m，2h)，6.32(d，j＝1.2hz，1h)，5.99(d，j＝1.3hz，1h)，5.26(s，2h)，4.00(s，2h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z：338.3(m+h)+(es+)。

890、實(shí)施例41：2-((3-(2-氰基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

891、

892、步驟1

893、在室溫下，向在etoh(3.0ml)中的2-溴-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體37，380mg，1.38mmol)的溶液中加入羥胺(在水中50重量％，912mg，836μl，13.8mmol)。將反應(yīng)物加熱至45℃并攪拌16小時(shí)。在減壓下除去溶劑，隨后與甲苯(2x15ml)共蒸發(fā)，以得到作為無(wú)色膠的2-溴-n-羥基-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲脒(445mg，1.3mmol，90％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ9.45(s，1h)，8.17(dd，j＝5.0，1.9hz，1h)，7.93-7.86(m，1h)，7.45-7.38(m，2h)，7.21-7.15(m，2h)，7.11(d，j＝8.3hz，1h)，5.83(s，2h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z308.2/310.2(m+h)+(es+)。

894、步驟2

895、在室溫下，經(jīng)5分鐘向在吡啶(3.17g，3.24ml，40.1mmol)中的2-溴-n-羥基-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲脒(426mg，1.38mmol)的溶液中逐滴加入2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(227mg，178μl，1.66mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)，且然后加熱至120℃持續(xù)3小時(shí)。此時(shí)間之后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并倒入水(20ml)中。用etoac(3x10ml)萃取混合物，并用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)層。將合并的有機(jī)層經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮溶劑。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-50％mtbe/異己烷)純化，以得到作為淺黃色油的(3-(2-溴-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基乙酸酯(383mg，0.97mmol，99％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.22(ddd，j＝4.9，2.1，0.8hz，1h)，7.94(ddd，j＝8.2，7.2，2.0hz，1h)，7.88(d，j＝8.5hz，1h)，7.67(d，j＝2.4hz，1h)，7.35(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，7.23(ddd，j＝7.2，4.9，0.9hz，1h)，7.21-7.16(m，1h)，5.50(s，2h)，2.17(s，3h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z390.1/392.1(m+h)+(es+)。

896、步驟3

897、在室溫下，向在meoh(12.6ml)中的(3-(2-溴-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基乙酸酯(383mg，0.97mmol，99％純度)的溶液中加入碳酸鉀(在水中0.56m，136mg，1.75ml，0.982mmol)。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，且然后濃縮溶劑。將所得黃色殘余物溶解于etoac(20ml)中，并用水(2x15ml)和鹽水(15ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾，且然后濃縮，以得到作為無(wú)色油的(3-(2-溴-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲醇(334mg，0.93mmol，97％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.22(ddd，j＝4.9，2.0，0.8hz，1h)，7.94(ddd，j＝8.3，7.3，2.0hz，1h)，7.87(d，j＝8.5hz，1h)，7.66(d，j＝2.4hz，1h)，7.35(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，7.25-7.19(m，1h)，7.19-7.15(m，1h)，6.10(t，j＝6.4hz，1h)，4.83(d，j＝6.4hz，2h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?348.2/350.2(m+h)+(es+)。

898、步驟4

899、將在dma(4.80ml)中的(3-(2-溴-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲醇(334mg，0.93mmol，97％純度)和氰化亞銅(i)(112mg，1.25mmol)的懸浮液加熱至100℃持續(xù)6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水(20ml)和etoac(20ml)稀釋。過(guò)濾所得混合物且然后分離濾液。用etoac(2x15ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(30ml)洗滌，經(jīng)na2so4鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％mtbe/異己烷)純化，以得到作為無(wú)色油的2-(5-(羥基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(33.3mg，0.09mmol，83％純度)。lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?295.3(m+h)+(es+)。

900、步驟5

901、經(jīng)5分鐘向在dcm(0.60ml)中的2-(5-(羥基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(33.3mg，0.094mmol，83％純度)和三乙胺(13.7mg，18.9μl，0.136mmol)的冰冷溶液中逐滴加入甲磺酰氯(14.9mg，10.1μl，0.130mmol)。允許反應(yīng)物經(jīng)30分鐘升溫至室溫。此時(shí)間之后加入水(5ml)，并分離混合物，并且用dcm(2x5ml)進(jìn)一步萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過(guò)濾，且然后濃縮，以得到作為淡黃色油的(3-(2-氰基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基甲磺酸酯(50mg，0.11mmol，82％純度)。lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?373.3(m+h)+(es+)。

902、步驟6

903、在室溫下，向在thf(1.0ml)中的甲醇鈉(23.2mg，0.43mmol)的攪拌混合物中逐滴加入丙二酸二甲酯(60mg，52.0μl，0.45mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至2℃。逐滴加入在thf(0.50ml)中的(3-(2-氰基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基甲磺酸酯(42.1mg，0.09mmol，82％純度)的溶液，然后經(jīng)18小時(shí)將混合物緩慢升溫至室溫。用鹽水(10ml)小心地淬滅混合物，并用etoac(3x5ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(mgso4)、過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/異己烷)純化，以得到作為無(wú)色油的2-((3-(2-氰基_4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙二酸二甲酯(40mg，0.09mmol，97％純度)。lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?409.2(m+h)+(es+)。

904、步驟7

905、將氫氧化鈉(2m水溶液，19mg，234μl，0.47mmol)加入到在meoh(0.42ml)中的2-((3-(2-氰基_4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙二酸二甲酯(40mg，0.09mmol，97％純度)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。用1m水性hcl將混合物酸化至ph?1，然后用水(5ml)稀釋并用etoac(3x5ml)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮，以得到作為白色固體的2-((3-(2-氰基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙二酸(18mg，0.04mmol，93％純度)。lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z381.3(m+h)+(es+)。

906、步驟8

907、將在etoac(0.36ml)中的2-((3-(2-氰基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙二酸(18mg，0.04mmol，93％純度)、多聚甲醛(2.8mg，0.09mmol)和二乙胺(5mg，7.34μl，0.07mmol)的混合物加熱至50℃并攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用etoac(5ml)和1m水性hcl(5ml)稀釋。分離各相，并用etoac(2x5ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌，干燥(mgso4)并濃縮。將粗材料溶解于1.6ml?dmso中，過(guò)濾，并通過(guò)反相制備型hplc(waters?2767樣品管理器、waters?2545二元梯度模塊、waters?systemsfluidics?organiser、waters?515acd泵、waters?515補(bǔ)充泵、waters?2998光電二極管陣列檢測(cè)器、waters?qda)在waters?x-select?csh?c18odb制備柱上，，5μm，30mm?x100mm，流速40ml?min-1，用在水中0.1％甲酸-mecn洗脫；經(jīng)17.5分鐘17.5-100％mecn梯度洗脫，使用跨越所有波長(zhǎng)的uv)純化。將級(jí)分在genevac中蒸發(fā)并在50℃下干燥過(guò)夜，以得到作為棕褐色固體的2-((3-(2-氰基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(7mg，0.02mmol，99％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.89(s，1h)，8.25-8.19(m，1h)，8.14(d，j＝8.7hz，1h)，7.99-7.92(m，2h)，7.67(dd，j＝8.7，2.5hz，1h)，7.28-7.18(m，2h)，6.34(s，1h)，6.02(s，1h)，4.09(s，2h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?349.3(m+h)+(es+)。

908、實(shí)施例42：2-((3-(2-氰基-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

909、

910、通過(guò)與實(shí)施例41類似的方法從2-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體38，1.05g，3.5mmol，99％純度)開(kāi)始制備，除了將來(lái)自步驟8的粗產(chǎn)物溶解于1.9ml?dmso中，過(guò)濾并通過(guò)反相制備型hplc(waters?2767樣品管理器、waters?2545二元梯度模塊、waterssystems?fluidics?organiser、waters?515acd泵、waters?515補(bǔ)充泵、waters?2998光電二極管陣列檢測(cè)器、waters?qda)在waters?x-select?csh?c18odb制備柱上、、5μm、30mm?x?100mm、流速40ml?min-1，用在水中0.1％甲酸-mecn洗脫；經(jīng)17.5分鐘22.5-100％mecn梯度洗脫，使用跨越所有波長(zhǎng)的uv)純化。將級(jí)分在genevac中蒸發(fā)并在50℃下干燥過(guò)夜，以得到作為白色固體的2-((3-(2-氰基-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(28mg，0.08mmol，99％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.89(s，1h)，8.16(d，j＝8.7hz，1h)，8.07-8.00(m，2h)，7.96(ddd，j＝10.6，8.0，1.5hz，1h)，7.75(dd，j＝8.7，2.5hz，1h)，7.32(ddd，j＝8.1，4.8，3.4hz，1h)，6.35(d，j＝1.1hz，1h)，6.03(d，j＝1.4hz，1h)，4.09(s，2h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?367.3(m+h)+(es+)。

911、實(shí)施例43：2-((3-(4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

912、

913、通過(guò)與實(shí)施例26類似的方法從4-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體39，1.40g，6.3mmol，95％純度)開(kāi)始制備，除了步驟1在45℃下采用2eq.的nh2oh，并通過(guò)從ipa中重結(jié)晶純化來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物。產(chǎn)量：1.08g，3.2mmol，99％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.86(s，1h)，8.05(d，j＝5.1hz，1h)，8.03-7.97(m，2h)，7.29-7.24(m，2h)，7.06-7.01(m，1h)，6.98-6.94(m，1h)，6.35-6.31(m，1h)，6.02-5.98(m，1h)，4.03(s，2h)，2.35(s，3h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?338.3(m+h)+(es+)。

914、實(shí)施例44：2-((3-(3-氟_4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

915、

916、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從3-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體40，300mg，1.40mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：96mg，0.28mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.91(br，1h)，8.14-8.12(m，1h)，7.93-7.86(m，3h)，7.52(t，j＝8.4hz，1h)，7.22-7.17(m，2h)，6.34(s，1h)，6.02(d，j＝1.2hz，1h)，4.06(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?342.1(m+h)+(es+)。

917、實(shí)施例45：2-((3-(2，5-二氟_4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

918、

919、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從2，5-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體41，330mg，1.38mmol，96％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：199mg，0.56mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.91(br，1h)，8.17-8.15(m，1h)，7.97-7.88(m，2h)，7.65(q，j＝4.4hz，1h)，7.24-7.20(m，2h)，6.34(d，j＝0.8hz，1h)，6.02(d，j＝0.8hz，1h)，4.07(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?360.1(m+h)+(es+)。

920、實(shí)施例46：2-((3-(3-氯_4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

921、

922、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從3-氯-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體42，300mg，1.30mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：180mg，0.50mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.91(br，1h)，8.14-8.12(m，1h)，8.01(d，j＝2hz，1h)，8.00(dd，j＝8.4，2.0hz，1h)，7.95-7.90(m，1h)，7.48(d，j＝8.4hz，1h)，7.214-7.17(m，2h)，6.34(s，1h)，6.02(d，j＝0.8hz，1h)，4.06(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?358.1(m+h)+(es+)。

923、實(shí)施例47：2-((3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

924、

925、通過(guò)與實(shí)施例43類似的方法從4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體43，1.40g，6.3mmol，95％純度)開(kāi)始制備，除了將來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物在90℃下溶解于ipa(10ml)中并過(guò)濾。濃縮濾液，并將殘余物在70℃下重新溶解于mtbe(8ml)中，攪拌5分鐘，然后經(jīng)1小時(shí)允許緩慢冷卻至室溫。將所得懸浮液在冰浴中冷卻，過(guò)濾，并用冷mtbe(2x3ml)洗滌固體，以得到作為白色固體的2-((3-(4-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(0.93g，2.7mmol，99％純度)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.79(s，1h)，8.06-7.93(m，2h)，7.84-7.74(m，1h)，7.31-7.22(m，2h)，7.06(d，j＝7.4hz，1h)，6.89(d，j＝8.1hz，1h)，6.38-6.31(m，1h)，6.06-5.96(m，1h)，4.03(s，2h)，2.34(s，3h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?338.3(m+h)+(es+)。

926、實(shí)施例48：2-((3-(2-氯-4-((5-氟吡啶-3_基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

927、

928、通過(guò)與實(shí)施例26類似的方法從2-氯-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(中間體44，1.33g，4.6mmol，86％純度)開(kāi)始制備，除了步驟1在45℃下采用10eq.的nh2oh，并且首先通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/異己烷)純化來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物。然后通過(guò)反相制備型hplc(waters?2767樣品管理器、waters?2545二元梯度模塊、waters?systems?fluidicsorganiser、waters?515acd泵、waters?515補(bǔ)充泵、waters?2998光電二極管陣列檢測(cè)器、watersqda)在waters?xbridge?beh?c?18odb制備柱上，，5μm，30mm?x?100mm，流速40ml?min-1，經(jīng)12.5分鐘用在水中0.3％氨-mecn：5-100％mecn梯度洗脫，使用跨越所有波長(zhǎng)的uv)進(jìn)一步純化。將干凈級(jí)分在genevac中蒸發(fā)并在50℃下干燥過(guò)夜，以得到作為白色固體的2-((3-(2-氯-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(175mg，0.47mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso)δ8.51(d，j＝2.5hz，1h)，8.43-8.41(m，1h)，7.95(d，j＝8.7hz，1h)，7.77(app.dt，j＝10.0，2.4hz，1h)，7.45(d，j＝2.5hz，1h)，7.23(dd，j＝8.7，2.5hz，1h)，6.05(s，1h)，5.56(s，1h)，3.94(s，2h).(1個(gè)可交換質(zhì)子不可見(jiàn)).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?376.3/378.3(m+h)+(es+)。

929、實(shí)施例49：2-((3-(3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

930、

931、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從3-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體45，450mg，2.05mmol，95％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：179mg，0.53mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.89(s，1h)，8.14-8.12(m，1h)，7.93(d，j＝1.6hz，1h)，7.91-7.83(m，2h)，7.20(d，j＝8.4hz，1h)，7.16-7.09(m，2h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.01(d，j＝1.2hz，1h)，4.03(s，2h)，2.18(s，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?338.2(m+h)+(es+)。

932、實(shí)施例50：2-((3-(4-((3，5-二氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

933、

934、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從4-(3，5-二氟吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體46，250mg，1.08mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：217mg，0.61mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.89(br，1h)，8.21-8.21(m，1h)，8.13(d，j＝2.4hz，1h)，8.05-8.01(m，2h)，7.36-7.33(m，2h)，6.33(s，1h)，6.01(d，j＝1.8hz，1h)，4.04(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?360.1(m+h)+(es+)。

935、實(shí)施例51：2-((3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

936、

937、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從2-甲基-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體47，250mg，0.97mmol，81％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：97mg，0.29mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.88(br，1h)，8.20(dd，j＝4.8，2.0hz，1h)，7.93(d，j＝8.8hz，1h)，7.92-7.88(m，1h)，7.20-7.17(m，2h)，7.11(d，j＝8.4hz，2h)，6.33(s，1h)，6.00(s，1h)，4.04(s，2h)，2.54(s，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?338.1(m+h)+(es+)。

938、實(shí)施例52：2_((3-(2-氯-5-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

939、

940、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從2-氯-5-氟_4-(吡啶-2_基氧基)苯甲腈(中間體48，80mg，0.31mmol，95％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：27mg，0.07mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.91(br，1h)，8.16-8.14(m，1h)，7.96-7.93(m，1h)，7.90(d，j＝10.8hz，1h)，7.80(d，j＝7.2hz，1h)，7.25-7.20(m，2h)，6.33(d，j＝0.4hz，1h)，6.01(d，j＝1.2hz，1h)，4.08(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?376.0(m+h)+(es+)。

941、實(shí)施例53：2-((3-(2，6-二氟-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

942、

943、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從2，6-二氟_4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體49，200mg，0.40mmol，95％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：61mg，0.16mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.90(br，1h)，8.06(dd，j＝4.8，1.2hz，1h)，7.99-7.94(m，1h)，7.37-7.32(m，3h)，6.33(d，j＝0.8hz，1h)，6.01(d，j＝0.8hz，1h)，4.09(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?378.1(m+h)+(es+)。

944、實(shí)施例：54：2-((3-(4-(吡啶-2-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

945、

946、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從4-(吡啶-2_基氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(中間體50，680mg，2.17mmol，84％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：95mg，0.24mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.90(br，1h)，8.22-8.20(m，1h)，7.97-7.93(m，1h)，7.88(d，j＝8.8hz，1h)，7.74(d，j＝2.4hz，1h)，7.62(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.25-7.20(m，2h)，6.32(s，1h)，5.97(s，1h)，4.07(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?392.0(m+h)+(es+)。

947、實(shí)施例55：2-((3-(2-(二氟甲基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

948、

949、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從2-(二氟甲基)-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體51，470mg，1.66mmol，87％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：179mg，0.48mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.91(s，1h)，8.23-8.21(m，1h)，8.08(d，j＝8.4hz，1h)，7.97-7.93(m，1h)，7.67(s，0.25h)，7.55-7.49(m，2.5h)，7.40(s，0.25h)，7.25-7.19(m，2h)，6.34(d，j＝0.8hz，1h)，6.02(d，j＝0.8hz，1h)，4.07(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z374.1(m+h)+(es+)。

950、實(shí)施例56：2-((3-(4-((3-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

951、

952、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從4-(3-氯吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體52，400mg，1.73mmol)開(kāi)始制備，產(chǎn)量：199mg，0.56mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.90(br，1h)，8.14-8.10(m，2h)，8.05-8.02(m，2h)，7.36-7.32(m，2h)，7.25(q，j＝2.8hz，1h)，6.33(d，j＝0.8hz，1h)，6.01(d，j＝1.2hz，1h)，4.04(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z358.1(m+h)+(es+)。

953、實(shí)施例57：2-((3-(4-((3-甲基吡啶-2_基)氧基)-2-(甲基磺?；?苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

954、

955、通過(guò)與實(shí)施例37類似的方法從4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(甲基磺?；?苯甲腈(中間體53，530mg，1.80mmol，97％純度)開(kāi)始制備，除了步驟1在60℃下采用10eq.的nh2oh，并且通過(guò)制備型hplc(柱：waters?x-bridge?c18obd?10μm?19x250mm；流速：20ml/min；溶劑系統(tǒng)：mecn/(0.05％tfa/水)；mecn梯度：40-95％；收集波長(zhǎng)：214nm)純化來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物。將制備型hplc級(jí)分濃縮以除去mecn，并將殘余物凍干，以得到作為白色固體的2_((3-(4_((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(甲基磺?；?苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸(160mg，0.39mmol)。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.89(br，1h)，8.03-8.01(m，1h)，7.83-7.80(m，3h)，7.66(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.17(dd，j＝7.2，4.8hz，1h)，6.32(d，j＝1.2hz，1h)，5.96(d，j＝1.2hz，1h)，4.08(s，2h)，3.49(s，3h)，2.35(s，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?416.0(m+h)+(es+)。

956、實(shí)施例58：2-((3-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

957、

958、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體54，0.98g，4.0mmol，93％純度)開(kāi)始制備，除了來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物通過(guò)在室溫下在ipa中研磨純化，過(guò)濾得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量：558mg，1.6mmol，99％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.88(s，1h)，8.03-7.97(m，3h)，7.81(ddd，j＝8.6，3.0，1.0hz，1h)，7.28-7.21(m，2h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.03-5.96(m，1h)，4.03(s，2h)，2.32(s，3h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?356.3(m+h)+(es+)。

959、實(shí)施例59：2-((3-(2-(甲基磺?；?_4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

960、

961、通過(guò)與實(shí)施例57類似的方法從2-(甲基磺?；?-4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯甲腈(中間體55，460mg，0.92mmol，68％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：239mg，0.51mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.92(s，1h)，8.46(dd，j＝4.8，0.8hz，1h)，8.36(dd，j＝7.6，1.2hz，1h)，7.90-7.86(m，2h)，7.78(d，j＝8.4，2.4hz，1h)，7.45(d，j＝7.2，5.2hz，1h)，6.32(s，1h)，5.96(d，j＝0.8hz，1h)，4.09(s，2h)，3.51(s，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?470.0(m+h)+(es+)。

962、實(shí)施例60：2-(3-(3-氯-5-((3-氟吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5_基)甲基)丙烯酸

963、

964、通過(guò)與實(shí)施例37類似的方法從3-氯-5-((3-氟吡啶-2_基)氧基)吡啶腈(中間體56，240mg，0.78mmol，80％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：27mg，0.07mmol，作為白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.91(br，1h)，8.73(d，j＝2.0hz，1h)，8.30(d，j＝2.4hz，1h)，8.02(dd，j＝4.8，1.2hz，1h)，7.99-7.94(m，1h)，7.34-7.30(m，1h)，6.34(s，1h)，6.02(d，j＝0.4hz，1h)，4.09(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?377.0(m+h)+(es+)。

965、實(shí)施例61：2-((3-(3，5-二氟-4-(吡啶-2_基氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

966、

967、通過(guò)與實(shí)施例37類似的方法從3，5-二氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體57，300mg，1.14mmol，88％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：52mg，0.15mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.89(br，1h)，8.13-8.12(m，1h)，7.98-7.94(m，1h)，7.85-7.81(m，2h)，7.31(d，j＝8.4hz，1h)，7.25-7.21(m，1h)，6.35(s，1h)，6.03(d，j＝1.2hz，1h)，4.07(s，2h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?360.1(m+h)+(es+)。

968、實(shí)施例62：2-((3-((1r，4r)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)環(huán)己基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

969、

970、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從(反式)-4-(3-甲基吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲腈(中間體58，180mg，0.73mmol，87％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：80mg，0.24mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.82(s，1h)，7.97-7.96(m，1h)，7.53-7.50(m，1h)，6.85(q，j＝2hz，1h)，6.28(d，j＝0.8hz，1h)，5.92(d，j＝1.2hz，1h)，5.04-4.99(m，1h)，3.92(s，2h)，2.87-2.82(m，1h)，2.14-2.12(m，5h)，2.8-2.05(m，2h)，1.67-1.51(m，4h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?344.2(m+h)+(es+)。

971、實(shí)施例63：2-((3-((1r，4r)-4-(吡啶-2-基氧基)環(huán)己基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

972、

973、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從(反式)-4-(吡啶-2_基氧基)環(huán)己烷甲腈(中間體59，220mg，1.09mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：101mg，0.31mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.82(br，1h)，8.15-8.13(m，1h)，7.70-7.65(m，1h)，6.95-6.92(m，1h)，6.75(d，j＝8.4hz，1h)，6.28(d，j＝0.8hz，1h)，5.92(d，j＝1.2hz，1h)，5.02_4.95(m，1h)，3.92(s，2h)，2.86-2.79(m，1h)，2.16-2.13(m，2h)，2.07-2.03(m，2h)，1.66-1.49(m，4h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z330.1(m+h)+(es+)。

974、實(shí)施例64：2-((3-(2-氯-4-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

975、

976、通過(guò)與實(shí)施例26類似的方法從2-氯_4-((6-甲基噠嗪-3-基)氧基)苯甲腈(中間體60，555mg，1.9mmol，84％純度)開(kāi)始制備，除了將來(lái)自步驟4的粗產(chǎn)物通過(guò)在室溫下在ipa中研磨來(lái)純化，過(guò)濾得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量：209mg，0.56mmol，99％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.89(s，1h)，7.96(d，j＝8.6hz，1h)，7.72(d，j＝9.0hz，1h)，7.60(d，j＝2.4hz，1h)，7.50(d，j＝8.9hz，1h)，7.36(dd，j＝8.6，2.4hz，1h)，6.33(d，j＝1.2hz，1h)，6.02-5.98(m，1h)，4.06(s，2h)，2.59(s，3h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?373.2/375.2(m+h)+(es+)。

977、實(shí)施例65：2-((3-((1r，4r)-4-((3-氟吡啶-2-基)氧基)環(huán)己基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

978、

979、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從(反式)-4-(3-氟吡啶-2-基氧基)環(huán)己烷甲腈(中間體61，200mg，0.91mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：141mg，0.41mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.82(s，1h)，7.97(dd，j＝4.8，2.0hz，1h)，7.68-7.63(m，1h)，7.01-6.97(m，1h)，6.28(d，j＝0.8hz，1h)，5.92(d，j＝1.2hz，1h)，5.10-5.06(m，1h)，3.92(s，2h)，2.87-2.83(m，1h)，2.16(t，j＝3.2hz，2h)，2.06(d，j＝8hz，2h)，1.67-1.59(m，4h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?370.1(m+na)+(es+)。

980、實(shí)施例66：2-((3-(4-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

981、

982、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從4-(6-(二甲基氨基)吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體62，280mg，0.97mmol，83％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：73mg，0.20mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.88(br，1h)，7.99-7.98(m，2h)，7.57(t，j＝8.0hz，1h)，7.28-7.26(m，2h)，6.37(d，j＝8.4hz，1h)，6.33(d，j＝0.8hz，1h)，6.18(d，j＝8.0hz，1h)，6.00(d，j＝0.8hz，1h)，4.02(s，2h)，2.88(s，6h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z367.1(m+h)+(es+)。

983、實(shí)施例67：2-((3-(4-(吡啶-2-基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

984、

985、通過(guò)與實(shí)施例26類似的方法從4-(吡啶-2-基甲基)苯甲腈(中間體63，857mg，4.4mmol，99％純度)開(kāi)始制備，除了步驟1在45℃下采用2.25eq.的nh2oh。產(chǎn)量：448mg，1.4mmol，99％純度。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.86(s，1h)，8.53-8.46(m，1h)，7.94-7.85(m，2h)，7.73(td，j＝7.7，1.9hz，1h)，7.49-7.42(m，2h)，7.36-7.29(m，1h)，7.28-7.20(m，1h)，6.32(d，j＝1.2hz，1h)，6.03-5.95(m，1h)，4.16(s，2h)，4.01(s，2h).lcms：(系統(tǒng)3，方法d)m/z?322.3(m+h)+(es+)。

986、實(shí)施例68：2-((3-(4-((4-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

987、

988、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從4-(4-(二甲基氨基)吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體64，220mg，0.64mmol，70％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：87mg，0.24mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.88(br，1h)，8.00-7.96(m，2h)，7.80(d，j＝6.0hz，1h)，7.23-7.20(m，2h)，6.54(dd，j＝6.4，2.4hz，1h)，6.33(d，j＝0.8hz，1h)，6.24(d，j＝2.4hz，1h)，6.00(d，j＝0.8hz，1h)，4.03(s，2h)，2.99(s，6h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?367.1(m+h)+(es+)。

989、實(shí)施例69：2-((3-(4-((5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

990、

991、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從4-(5-(二甲基氨基)吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體65，320mg，1.18mmol，88％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：188mg，0.51mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.89(br，1h)，7.96-7.94(m，2h)，7.74(d，j＝3.2hz，1h)，7.34(dd，j＝9.2，3.2hz，1h)，7.12-7.10(m，2h)，7.01(d，j＝9.2hz，1h)，6.32(d，j＝0.8hz，1h)，6.00(d，j＝1.2hz，1h)，4.02(s，2h)，2.91(s，6h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?367.1(m+h)+(es+)。

992、實(shí)施例70：2-((3-(4-((6-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

993、

994、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從4-(6-(甲基氨基)吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體66，202mg，0.30mmol，34％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：65mg，0.18mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.88(br，1h)，7.98-7.96(m，2h)，7.46(t，j＝8.0hz，1h)，7.23(dd，j＝6.8，2.0hz，2h)，6.62-6.61(m，1h)，6.32(d，j＝0.8hz，1h)，6.20(d，j＝7.6hz，1h)，6.08(d，j＝7.6hz，1h)，6.00(d，j＝0.8hz，1h)，4.02(s，2h)，2.62(d，j＝4.8hz，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?353.1(m+h)+(es+)。

995、實(shí)施例71：2-((3-(4-((5-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

996、

997、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從4-(5-(甲基氨基)吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體67，230mg，0.99mmol，97％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：43mg，0.12mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.92(br，1h)，7.96-7.92(m，2h)，7.57(d，j＝2.8hz，1h)，7.12-7.06(m，3h)，6.93(d，j＝8.8hz，1h)，6.32(d，j＝0.8hz，1h)，5.99(d，j＝0.8hz，1h)，5.83(br，1h)，4.02(s，2h)，2.70(s，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?353.2(m+h)+(es+)。

998、實(shí)施例72：2-((3-(4-((4-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

999、

1000、通過(guò)與實(shí)施例38類似的方法從4-(4-(甲基氨基)吡啶-2-基氧基)苯甲腈(中間體68，250mg，0.97mol，87％純度)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：91mg，0.26mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso-d6)δ：12.88(br，1h)，8.03(d，j＝8.8hz，2h)，7.80(d，j＝6.0hz，1h)，7.42(br，1h)，7.32(d，j＝8.8hz，2h)，6.47(dd，j＝6.4，2.0hz，1h)，6.33(s，1h)，6.02(dd，j＝7.6，2.0hz，2h)，4.03(s，2h)，2.74(d，j＝2.0hz，3h).lcms：(系統(tǒng)2，方法b)m/z?353.2(m+h)+(es+)。

1001、對(duì)比化合物2：2-((3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸

1002、

1003、通過(guò)與實(shí)施例1類似的方法從44-(4-氟苯氧基)苯甲腈(1.0g，4.69mmol)開(kāi)始制備。產(chǎn)量：0.39g，1.1mmol。白色固體。1h?nmr(400mhz，dmso)δ12.87(s，1h)，8.01-7.93(m，2h)，7.33-7.24(m，2h)，7.23-7.15(m，2h)，7.14-7.04(m，2h)，6.32(d，j＝1.2hz，1h)，5.99(d，j＝1.3hz，1h)，4.01(s，2h).lcms(系統(tǒng)3，方法d)m/z?341.3(m+h)+(es+)。

1004、生物實(shí)施例

1005、在生物實(shí)施例中，將實(shí)施例化合物與衣康酸二甲酯、衣康酸4-辛酯、對(duì)比化合物1(wo2021/130492的實(shí)施例1)中的一種或多種進(jìn)行比較，對(duì)比化合物1具有如下結(jié)構(gòu)：

1006、

1007、對(duì)比化合物2(2-((3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)丙烯酸)，其具有如下結(jié)構(gòu)：

1008、

1009、對(duì)比化合物1和2與本發(fā)明化合物類似，除了對(duì)比化合物1在噁二唑環(huán)上具有脂族取代基，并且對(duì)比化合物2具有被4-氟苯氧基取代的苯基，而不是本發(fā)明化合物中的雜芳氧基。

1010、生物實(shí)施例1-thp-1alphalisa?il-1β和il-6細(xì)胞因子測(cè)定

1011、測(cè)量對(duì)來(lái)自thp-1的il-1β細(xì)胞因子和il-6輸出的抑制作用

1012、在分化的thp-1細(xì)胞測(cè)定中測(cè)定式(i)的化合物的細(xì)胞因子抑制譜。除非另外說(shuō)明，否則在補(bǔ)充有10％胎牛血清(fbs；gibco)、1％青霉素-鏈霉素和1％丙酮酸鈉的rpmi-1640生長(zhǎng)培養(yǎng)基(gibco)中進(jìn)行所有測(cè)定。在如下所述的分化thp-1細(xì)胞背景中運(yùn)行il-1β和il-6細(xì)胞因子抑制測(cè)定。除非另外說(shuō)明，否則描述的所有試劑均來(lái)自sigma-aldrich。將化合物制備為10mm?dmso儲(chǔ)備液。

1013、測(cè)定程序

1014、在適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)培養(yǎng)基中，thp-1細(xì)胞以懸浮液形式擴(kuò)增至80％匯合。將細(xì)胞收獲，懸浮并用適當(dāng)?shù)臐舛鹊姆鸩ù?2-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(pma)經(jīng)72小時(shí)(37℃/5％co2)處理。

1015、在thp-1細(xì)胞培育72小時(shí)后，去除細(xì)胞培養(yǎng)基，并替換成含有1％fbs的新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基。在10％fbs處理的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中單獨(dú)制備化合物的工作濃度，并與細(xì)胞一起預(yù)孵育30分鐘(37℃/5％co2)。在30分鐘化合物預(yù)孵育之后，將thp-1用適當(dāng)濃度的lps處理且隨后孵育thp-124小時(shí)(37℃/5％co2)。然后將適當(dāng)最終濃度的尼日利亞菌素(nigericin)分配至thp-1板中并且孵育1小時(shí)(37℃/5％co2)，之后收獲thp-1上清液并且在單獨(dú)的聚丙烯96孔固定板中收集。

1016、根據(jù)制造商說(shuō)明制備和操作來(lái)自il-1β和il-6商業(yè)試劑盒(perkin?elmer)的試劑。隨后，在微板讀數(shù)器(multilabel?reader，perkin?elmer)中測(cè)量熒光信號(hào)檢測(cè)。

1017、通過(guò)將樣本數(shù)據(jù)針對(duì)每個(gè)板中使用的高和低對(duì)照(分別是+/-lps)歸一化，計(jì)算每種細(xì)胞因子的抑制百分比。然后將抑制百分比相對(duì)于化合物濃度作圖，并且由所得濃度-反應(yīng)曲線確定50％抑制濃度(ic50)。

1018、在該測(cè)定中測(cè)試了式(i)的化合物，并且所測(cè)試的那些化合物的結(jié)果示于下表1中。衣康酸二甲酯和衣康酸4-辛酯作為對(duì)比化合物包括在內(nèi)，對(duì)比化合物1和2也是如此。

1019、表1-thp-1細(xì)胞il-1β和il-6ic50值(μm)

1020、

1021、

1022、

1023、nd＝未測(cè)定

1024、在該測(cè)定中測(cè)試的優(yōu)選的式(i)的化合物與衣康酸二甲酯和衣康酸4-辛酯二者相比，在il-1β和/或il-6中表現(xiàn)出改善的降細(xì)胞因子效力，并且與用于對(duì)比化合物1和2的那些的結(jié)果類似。

1025、生物實(shí)施例2-nrf2+/-gsh激活測(cè)定

1026、在discoverx?pathhunter?nrf2易位試劑盒中測(cè)量化合物對(duì)抗炎轉(zhuǎn)錄因子nrf2的激活作用

1027、使用pathhunter?nrf2易位試劑盒(discoverx)測(cè)定式(i)的化合物對(duì)所關(guān)注的靶標(biāo)激活nrf2(核因子紅系2相關(guān)因子2)的效力和功效。使用工程化重組細(xì)胞系進(jìn)行nrf2易位測(cè)定，利用酶片段互補(bǔ)來(lái)確定keap1-nrf2蛋白復(fù)合物的激活以及隨后nrf2易位至核中。使用在pk標(biāo)記的nrf2易位至核中形成功能性酶后消耗的化學(xué)發(fā)光底物來(lái)量化酶活性。

1028、該測(cè)定在+/-gsh(谷胱甘肽)條件下進(jìn)行，以確定gsh針對(duì)靶標(biāo)化合物的衰減活性。

1029、此外，將限定濃度的富馬酸二甲酯用作“高”對(duì)照，以歸一化測(cè)試化合物的激活反應(yīng)。

1030、測(cè)定程序

1031、鋪板之前，將u2os?pathhunter?express細(xì)胞從冷凍中解凍。鋪板之后，將u2os細(xì)胞在商業(yè)試劑盒提供的細(xì)胞培養(yǎng)基中孵育24小時(shí)(37℃/5％co2)。

1032、在u2os孵育24小時(shí)后，對(duì)于-gsh條件或?qū)τ?gsh條件，用適當(dāng)?shù)淖罱K濃度的化合物直接處理細(xì)胞，在6mm工作濃度的gsh溶液中制備含有6x工作濃度的化合物儲(chǔ)備液的中間板(溶于無(wú)菌pbs中)。對(duì)于+gsh處理將化合物-gsh預(yù)孵育(37℃/5％co2)30分鐘之后，用適當(dāng)?shù)淖罱K濃度的化合物和gsh孵育鋪板的u2os細(xì)胞。

1033、化合物(+/-gsh)處理之后，將u2os板進(jìn)一步孵育6小時(shí)(37℃/5％co2)，之后根據(jù)制造商說(shuō)明書(shū)制備來(lái)自pathhunternrf2商業(yè)試劑盒的檢測(cè)試劑并將其添加至測(cè)試板中。隨后，在微板讀數(shù)器(bmg?labtech)中測(cè)量發(fā)光信號(hào)檢測(cè)。

1034、通過(guò)將樣品數(shù)據(jù)針對(duì)每個(gè)板中使用的高和低對(duì)照(+/-dmf)歸一化，計(jì)算激活百分比。然后將激活百分比相對(duì)于化合物濃度作圖，并由所繪制的濃度-反應(yīng)曲線確定50％激活濃度(ec50)。

1035、在該測(cè)定中測(cè)試了許多式(i)的化合物，并且結(jié)果示于下表2中。衣康酸二甲酯、衣康酸4-辛酯和對(duì)比化合物1和2作為對(duì)比化合物包括在內(nèi)。

1036、表2-nrf2激活

1037、

1038、

1039、在該測(cè)定中測(cè)試的式(i)的化合物在該測(cè)定中表現(xiàn)出活性(如在-gsh條件下)，如其對(duì)nrf2激活的ec50和/或emax值所證明的，并且因此可以預(yù)期其在治療其中此類活性可能有益的疾病(如多發(fā)性硬化癥、牛皮癬和慢性阻塞性肺?。篶uadrado等人，nat.rev.drugdiscov.2019，18，295-317)方面具有效用。

1040、生物實(shí)施例3-肝細(xì)胞穩(wěn)定性測(cè)定

1041、使用解凍的冷凍保存的肝細(xì)胞(存活率＞70％)經(jīng)由計(jì)算內(nèi)在清除率(clint；在不存在血流和細(xì)胞結(jié)合的情況下從肝臟中清除化合物的量度)來(lái)確定化合物的代謝穩(wěn)定性。清除率數(shù)據(jù)對(duì)于體外研究特別重要，因?yàn)樗鼈兛梢耘c體內(nèi)數(shù)據(jù)組合使用，以預(yù)測(cè)藥物的半衰期和口服生物利用度。

1042、肝細(xì)胞測(cè)定中的代謝穩(wěn)定性涉及使用陽(yáng)性和陰性對(duì)照二者的時(shí)間依賴性反應(yīng)。必須將細(xì)胞在37℃下預(yù)孵育，然后摻入測(cè)試化合物(和陽(yáng)性對(duì)照)；將樣品在預(yù)定時(shí)間間隔下采集并分析以監(jiān)測(cè)初始藥物化合物的濃度經(jīng)60分鐘的變化。緩沖液孵育反應(yīng)(不存在肝細(xì)胞)用作陰性對(duì)照，并且兩種混合物溶液則用作陽(yáng)性對(duì)照，其中含有已知的高和低清除率值的化合物(維拉帕米/7-羥基香豆素和普萘洛爾/地爾硫卓)。

1043、1.在leibovitz緩沖液中以0.5x106個(gè)細(xì)胞/ml的細(xì)胞濃度運(yùn)行測(cè)定。

1044、2.所有化合物和對(duì)照均一式兩份運(yùn)行。

1045、3.化合物濃度為10μm。

1046、4.所有化合物和對(duì)照均與細(xì)胞和緩沖液二者一起孵育，以顯示出轉(zhuǎn)換是由于肝臟代謝所致。

1047、5.孵育板上的所有孔中均添加326.7μl細(xì)胞或緩沖液。

1048、6.測(cè)定之前，將僅細(xì)胞和僅緩沖液孵育板在37℃下預(yù)孵育10分鐘。

1049、7.通過(guò)添加化合物(3.3μl的在10％dmso-90％緩沖液中1mm)起始測(cè)定；最終dmso濃度為0.1％。

1050、8.在常規(guī)時(shí)間點(diǎn)(0、5、10、20、40、60分鐘)采集樣品，直至60分鐘。

1051、9.樣品體積為40μl并且添加至160μl碰撞溶劑(具有內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的乙腈)中并在冰上儲(chǔ)存。

1052、10.在測(cè)定結(jié)束時(shí)，將碰撞板在4℃下以3500rpm離心20分鐘。

1053、11.去除80μl澄清上清液并與80μl去離子水混合，之后通過(guò)lc-ms/ms進(jìn)行分析。

1054、原始lc-ms/ms數(shù)據(jù)已導(dǎo)出至microsoft?excel中并在其中進(jìn)行分析，以確定內(nèi)在清除率。使用初始濃度的峰面積作為100％來(lái)監(jiān)控化合物的剩余百分比。內(nèi)在清除率和半衰期值使用剩余百分比與反應(yīng)時(shí)間(以分鐘為單位)的自然對(duì)數(shù)圖來(lái)計(jì)算。半衰期(分鐘)和內(nèi)在清除率(clint，以μlmin-110-6個(gè)細(xì)胞計(jì))值使用圖的梯度(消除速率常數(shù)，k)以及方程式1和2來(lái)計(jì)算。

1055、

1056、在該測(cè)定中測(cè)試了許多式(i)的的化合物，并且結(jié)果示于下表3中。與對(duì)比化合物1和對(duì)比化合物2一樣，衣康酸4-辛酯作為對(duì)比化合物包括在內(nèi)。

1057、表3-肝細(xì)胞穩(wěn)定性

1058、

1059、

1060、

1061、

1062、

1063、nd＝未測(cè)定

1064、結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物(至少是表3中的化合物)預(yù)期具有可接受的或改善的代謝穩(wěn)定性，如在該測(cè)定中它們的內(nèi)在清除率(ciint)和半衰期(t1/2)值所示。表3中的所有化合物都更穩(wěn)定，即，與衣康酸4-辛酯相比至少在人類或小鼠物種中它們表現(xiàn)出更低的內(nèi)在清除率(ciint)和更長(zhǎng)的半衰期(t1/2)值。表3中的所有化合物都更穩(wěn)定，即，與對(duì)化合物1和2相比至少在人類物種中它們表現(xiàn)出更低的內(nèi)在清除率(ciint)和更長(zhǎng)的半衰期(t1/2)值。與衣康酸4-辛酯和對(duì)比化合物1和2相比，優(yōu)選的化合物在人類和小鼠肝細(xì)胞二者中均表現(xiàn)出更低的內(nèi)在清除率(ciint)和更長(zhǎng)的半衰期(t1/2)值，并且因此預(yù)期表現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

1065、生物實(shí)施例4-大鼠和小鼠藥代動(dòng)力學(xué)(pk)實(shí)驗(yàn)

1066、pk實(shí)驗(yàn)根據(jù)表4a和4b中描述的方案進(jìn)行

1067、表4a-大鼠pk方案

1068、

1069、表4b-小鼠pk方案

1070、

1071、對(duì)于實(shí)施例1獲得了小鼠和大鼠iv?pk實(shí)驗(yàn)中的體內(nèi)血漿清除率和auc值，并與衣康酸4-辛酯和對(duì)比化合物1的血漿清除率和auc值進(jìn)行了比較(表5)。實(shí)施例1在小鼠和大鼠二者中均表現(xiàn)出比對(duì)比化合物1更低的血漿清除率和更高的auc，并且在小鼠中表現(xiàn)出比衣康酸4-辛酯更低的血漿清除率和更高的auc。因此，與兩種對(duì)比化合物相比，實(shí)施例1預(yù)期提供改善的全身暴露。

1072、表5-小鼠和大鼠iv?pk

1073、

1074、nd＝未測(cè)定

1075、生物實(shí)施例5-體外微核(ivmn)測(cè)定

1076、使用tk6細(xì)胞的體外微核試驗(yàn)是一種公認(rèn)的監(jiān)管遺傳毒性測(cè)定。涉及tk6微核測(cè)定的研究設(shè)計(jì)用于滿足由經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(oecd；指南487(2016))發(fā)布的現(xiàn)行國(guó)際指南和ich三方協(xié)調(diào)指南s2(r1)(2011)的要求。

1077、該體外微核試驗(yàn)使用單一治療方案進(jìn)行：連續(xù)治療，大約24小時(shí)，在不存在基于s9的大鼠肝臟的代謝激活系統(tǒng)s9混合物的情況下(連續(xù)-s9治療方案)。

1078、用于篩選測(cè)定的測(cè)定程序

1079、在篩選測(cè)定(96孔板)中，通過(guò)每孔添加2.2μl的測(cè)試項(xiàng)目，用每種濃度處理三份培養(yǎng)物。可以進(jìn)行第二次測(cè)試以確認(rèn)第一次測(cè)試的發(fā)現(xiàn)。

1080、測(cè)試項(xiàng)目溶于dmso(二甲基亞砜)中。測(cè)試項(xiàng)目配制物在給藥前立即制備。以1.25倍稀釋方案給藥，最少24劑，其中最高劑量為1mm或50mg/ml，以較大者為準(zhǔn)。

1081、96孔板tk6培養(yǎng)孔用2.2μl測(cè)試項(xiàng)目或陽(yáng)性對(duì)照溶液處理；陰性對(duì)照培養(yǎng)物用相同體積的溶劑處理。

1082、細(xì)胞保持對(duì)數(shù)期，并且每1-4天在含有10％熱滅活馬血清(gibco，lifetechnologies，uk)、抗生素和pluronic?f68的rpmi?1640中傳代一次。在測(cè)試當(dāng)天，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)，并將細(xì)胞密度調(diào)整為2x105。將細(xì)胞重新懸浮在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基中，并將218μl的該懸浮液加入到測(cè)試板的每個(gè)孔中。

1083、陰性對(duì)照

1084、陰性對(duì)照由溶劑處理的培養(yǎng)物組成，其中溶劑載體的濃度與測(cè)試項(xiàng)目處理的培養(yǎng)物中的濃度相同。

1085、陽(yáng)性對(duì)照

1086、該研究中使用的陽(yáng)性對(duì)照化學(xué)品示于表6中。還顯示了每種陽(yáng)性對(duì)照化學(xué)品所用的溶劑和每種條件下的最終測(cè)試濃度。

1087、表6-陽(yáng)性對(duì)照

1088、

1089、治療

1090、對(duì)于連續(xù)暴露治療，在選定的測(cè)試項(xiàng)目劑量或?qū)φ盏拇嬖谙?，將培養(yǎng)物孵育(在37℃的溫度下，5％co2的增濕大氣)大約24小時(shí)的一段時(shí)間。

1091、劑量選擇、細(xì)胞采集和載玻片制備

1092、治療后(和恢復(fù)期，如適用)，使用自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)器對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。當(dāng)溶劑對(duì)照已充分增殖且群體倍增數(shù)(pd)在1.5和2.0之間時(shí)，可以對(duì)所有培養(yǎng)物進(jìn)行計(jì)數(shù)，并計(jì)算每種培養(yǎng)物的相對(duì)群體倍增數(shù)(rpd)。

1093、rpd數(shù)據(jù)用于選擇顯微鏡分析(微核頻率測(cè)定)的劑量。基于以下基礎(chǔ)，每個(gè)治療方案的每個(gè)測(cè)試項(xiàng)目最少選擇3個(gè)劑量且最多選擇6個(gè)劑量來(lái)進(jìn)行顯微鏡分析。

1094、對(duì)于表現(xiàn)出明顯細(xì)胞毒性的測(cè)試項(xiàng)目，所選的最高濃度旨在產(chǎn)生55％±5％的細(xì)胞毒性。從產(chǎn)生的細(xì)胞毒性水平降低的劑量中選擇進(jìn)一步的劑量，直至無(wú)作用劑量(很少或沒(méi)有細(xì)胞毒性)。

1095、對(duì)于不產(chǎn)生明顯細(xì)胞毒性且其中溶解度是限制因素的測(cè)試項(xiàng)目，選擇培養(yǎng)物中可見(jiàn)最少沉淀的最低濃度作為載玻片制備和微核分析的最高濃度。

1096、對(duì)于未產(chǎn)生明顯細(xì)胞毒性或溶解度影響的測(cè)試項(xiàng)目，選擇3個(gè)最高測(cè)試濃度進(jìn)行進(jìn)一步的顯微鏡分析。

1097、使用具有增加的pluronic?f68濃度的rpmi?1640培養(yǎng)基調(diào)整細(xì)胞密度。

1098、使用細(xì)胞學(xué)離心機(jī)制備薄單層細(xì)胞制劑。在用甲醇固定之前，允許單層風(fēng)干。固定后，用吖啶橙對(duì)載玻片進(jìn)行染色。

1099、載玻片分析

1100、所有載玻片(包括溶劑和陽(yáng)性對(duì)照載玻片)均以盲法計(jì)分。對(duì)每個(gè)測(cè)試項(xiàng)目劑量和對(duì)照樣品的2000個(gè)單核細(xì)胞(每個(gè)培養(yǎng)物1000個(gè)單核細(xì)胞)進(jìn)行微核分析。微核計(jì)分是在熒光顯微鏡下手動(dòng)計(jì)數(shù)進(jìn)行的，具有典型放大倍數(shù)為x400。記錄有和沒(méi)有可識(shí)別微核的單核細(xì)胞數(shù)。

1101、表7-實(shí)施例1的ivmn結(jié)果(篩選測(cè)定)

1102、

1103、vc*＝載體對(duì)照

1104、pc**＝陽(yáng)性對(duì)照

1105、n/a＝不適用

1106、ns＝不顯著

1107、在連續(xù)的-s9治療方案中，選擇用于微核分析的最高測(cè)試濃度在800.0μm時(shí)細(xì)胞毒性限制為58.37％(相對(duì)群體倍增41.63％)。

1108、在連續(xù)的-s9治療方案中，相對(duì)于載體對(duì)照，沒(méi)有觀察到微核值的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加(fishers精確單側(cè))，并且這些值沒(méi)有超過(guò)建立的歷史負(fù)范圍。

1109、在該測(cè)定條件下，實(shí)施例1被認(rèn)為給出了負(fù)面反應(yīng)。

1110、所有同時(shí)存在的載體群體倍增值都在1.5至2.0內(nèi)。載體對(duì)照中的背景微核誘導(dǎo)數(shù)據(jù)與測(cè)試設(shè)施的tk6細(xì)胞歷史對(duì)照數(shù)據(jù)庫(kù)(基于95％泊松置信限度)一致。與同時(shí)存在的陰性對(duì)照相比，同時(shí)存在的陽(yáng)性對(duì)照產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的微核增加。

1111、表8-實(shí)施例14的ivmn結(jié)果(篩選測(cè)定)

1112、

1113、vc*＝載體對(duì)照

1114、pc**＝陽(yáng)性對(duì)照

1115、n/a＝不適用

1116、ns＝不顯著

1117、在連續(xù)的-s9治療方案中，選擇用于微核分析的最高測(cè)試濃度在327.7μm時(shí)細(xì)胞毒性限制為50.27％(相對(duì)群體倍增49.73％)。

1118、在連續(xù)的-s9治療方案中，相對(duì)于載體對(duì)照，沒(méi)有觀察到微核值的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加(fishers精確單側(cè))，并且這些值沒(méi)有超過(guò)建立的歷史負(fù)范圍。

1119、在該測(cè)定條件下，實(shí)施例14被認(rèn)為給出了負(fù)面反應(yīng)。

1120、所有同時(shí)存在的載體群體倍增值都在1.5至2.0內(nèi)。載體對(duì)照中的背景微核誘導(dǎo)數(shù)據(jù)與測(cè)試設(shè)施的tk6細(xì)胞歷史對(duì)照數(shù)據(jù)庫(kù)(基于95％泊松置信限度)一致。與同時(shí)存在的陰性對(duì)照相比，同時(shí)存在的陽(yáng)性對(duì)照產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的微核增加。

1121、參考文獻(xiàn)

1122、本說(shuō)明書(shū)中引用的以下出版物通過(guò)引用以其全部?jī)?nèi)容并入本文。

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1207、本技術(shù)中涉及的所有參考文獻(xiàn)，包括專利和專利申請(qǐng)，均以最大可能程度以引用的方式并入本文。

1208、在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和隨后的權(quán)利要求中，除非上下文另有要求，否則‘包含(comprise)’一詞以及諸如‘包含(comprises)’和‘包含(comprising)’的變化形式將應(yīng)理解為暗指包含所示整數(shù)、步驟、整數(shù)組或步驟組，但不排除任何其他整數(shù)、步驟、整數(shù)組或步驟組。

1209、本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求構(gòu)成其一部分的申請(qǐng)可用作關(guān)于任何后續(xù)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。此類后續(xù)申請(qǐng)的權(quán)利要求可針對(duì)本文所述的任何特征或特征的組合。它們可采取產(chǎn)物、組合物、方法或用途權(quán)利要求的形式，并且可通過(guò)舉例而非限制的方式包括以下權(quán)利要求。