本發(fā)明涉及一種甲磺酸艾立布林中間體的制備方法，尤其涉及一種產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)異、利于工業(yè)化的甲磺酸艾立布林中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、甲磺酸艾立布林(式a)為從海洋生物海綿halichondria?okadai中提取的大環(huán)內(nèi)酯類化合物halichondrin?b的衍生物，作為微管蛋白抑制劑，用于治療至少接受過兩種化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其能夠直接與微管蛋白結(jié)合抑制有絲分裂，從而抑制微管生長，實現(xiàn)抑制癌細胞生長的作用，為局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提高生存率和生活質(zhì)量提供了新的治療手段。其還用于治療脂肪肉瘤(sts，軟組織肉瘤特定類型)以及無法通過手術(shù)(切除)或者晚期(轉(zhuǎn)移性)瘤，也是首個治療脂肪肉瘤的藥物。

2、

3、甲磺酸艾立布林結(jié)構(gòu)中含有19個手性碳原子，其全合成路線研究及制備工藝開發(fā)難度非常大，特別是制備過程中每個手性碳原子的立體選擇性控制工作極具挑戰(zhàn)性。式i化合物是制備甲磺酸艾立布林的關(guān)鍵中間體，該中間體的制備涉及5個手性碳原子的引入或構(gòu)建，按照碳原子編號分別為c29、c30、c31、c32和c34，其中c31和c32手性碳原子由最初始的手性天然產(chǎn)物糖源結(jié)構(gòu)引入，而c29、c30和c34手性碳原子通過后續(xù)的化學(xué)反應(yīng)構(gòu)建，特別是與c29和c30手性碳原子相關(guān)的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)，無有效的控制方法。

4、

5、cn101899026公開了式i化合物(r為h)的制備方法，對其進行方法重現(xiàn)及深入分析發(fā)現(xiàn)，該方法并不利于工業(yè)化，其一為式ii化合物制備式iii化合物的氧化反應(yīng)條件復(fù)雜，反應(yīng)溫度需要控制在約-20℃，操作繁瑣，且對反應(yīng)設(shè)備有一定要求；其二為式iii化合物制備式iv化合物的wittig反應(yīng)所采用的磷酯試劑價格昂貴，且不易獲取；其三為式iv化合物到制備v化合物的脫除芐基保護基反應(yīng)所采用的三甲基碘硅烷試劑同樣價格昂貴，且穩(wěn)定性差、遇濕氣極易分解，不易操作；其四為式i化合物純化后的產(chǎn)物純度較差，特別是相關(guān)的非對映異構(gòu)體雜質(zhì)的殘留含量較高，無法有效去除與控制，為后續(xù)的原料藥研究與制備增加了難度。

6、

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明旨在提供一種原料穩(wěn)定易得、方法操作便捷、產(chǎn)品質(zhì)優(yōu)可控的工業(yè)化的甲磺酸艾立布林中間體的制備方法。

2、技術(shù)方案：本發(fā)明所述的具有式i的結(jié)構(gòu)(r選自h或甲基)甲磺酸艾立布林中間體的制備方法，

3、

4、包含以下步驟：

5、(1)以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，式ii化合物與戴斯-馬丁試劑進行氧化反應(yīng)，得到式iii化合物；

6、

7、(2)以四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，0～5℃反應(yīng)溫度下，由苯甲砜或?qū)谆郊醉颗c正丁基鋰試劑作用，接著加入氯磷酸二異丙酯原位生成wittig試劑，然后與式iii化合物的甲苯溶液反應(yīng)，得到式iv結(jié)構(gòu)的化合物；

8、

9、(3)以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，在路易斯酸作用下，式iv化合物進行脫除芐基保護基反應(yīng)，得到式v化合物；

10、

11、(4)以乙二醇二甲醚和甲苯為溶劑，在四丁基氯化銨和醋酸硼氫化鈉作用下，式v化合物進行還原反應(yīng)，得到式vi化合物；

12、

13、(5)式vi化合物脫除bz保護基得到式i化合物的粗品，然后在異丙醇和甲苯中進行重結(jié)晶，得到式i化合物的精制品；

14、

15、對于具有多個手性碳原子的藥物合成研究而言，如果能夠在合成路線的較前端實現(xiàn)手性碳原子的有效質(zhì)量控制，尤其是像甲磺酸艾立布林這種極其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，將會極大簡化藥物質(zhì)量研究的難度和減少不必要的繁瑣雜質(zhì)合成研究工作，進一步節(jié)約藥物研發(fā)成本，更好的提升和實現(xiàn)藥物質(zhì)量的穩(wěn)定控制。本發(fā)明針對式i的甲磺酸艾立布林的關(guān)鍵中間體設(shè)計了一種反應(yīng)條件更溫和、試劑來源廣泛經(jīng)濟、產(chǎn)物純度更高的適于規(guī)?；糯蟮姆椒?。

16、具體地，以式ii的化合物為原料，首先經(jīng)氧化反應(yīng)得到式iii的中間體，接著經(jīng)wittig反應(yīng)得到式iv的中間體，然后經(jīng)路易斯酸作用脫除芐基保護基得到式v的中間體，再經(jīng)立體選擇性還原反應(yīng)得到式vi的中間體，最后脫除bz保護基并精制得到式i的甲磺酸艾立布林中間體，其純度達到99.5％以上，單個雜質(zhì)含量低于0.1％，尤其是c29(r)、c30(s)和c34(r)3個非對映異構(gòu)體雜質(zhì)含量均低于0.1％。

17、優(yōu)選，步驟(1)中式ii化合物與戴斯-馬丁試劑的摩爾比為1:(1～2)。

18、進一步優(yōu)選，所述的式ii化合物與戴斯-馬丁試劑的摩爾比為1:1.1。

19、優(yōu)選，步驟(2)中式iii化合物、苯甲砜或?qū)谆郊醉俊⒄』?、氯磷酸二異丙酯之間的摩爾比為1:(1.2～2):(2.4～4):(1.2～2)。

20、進一步優(yōu)選，所述的式iii化合物、苯甲砜或?qū)谆郊醉?、正丁基鋰、氯磷酸二異丙酯之間的摩爾比為1:1.6:3.2:1.6。

21、優(yōu)選，步驟(5)中式i化合物的粗品、異丙醇、甲苯之間的質(zhì)量比為1:(0.3～1):(3～5)。

22、進一步優(yōu)選，所述式i化合物的粗品、異丙醇、甲苯之間的質(zhì)量比為1:0.6:4。

23、優(yōu)選，步驟(5)中重結(jié)晶的方法為將式i化合物的粗品與異丙醇、甲苯混合，75～85℃下溶解，然后降溫至0～5℃析晶。

24、優(yōu)選，步驟(3)中路易斯酸選自三氯化鐵或三氯化鋁。

25、進一步優(yōu)選，所述的易斯酸為三氯化鐵。

26、優(yōu)選，步驟(4)中采用四丁基氯化銨和醋酸硼氫化鈉作為還原劑。

27、優(yōu)選，步驟(5)中采用碳酸鉀作為脫保護劑。

28、優(yōu)選，所述的制備方法制備得到的甲磺酸艾立布林中間體中，c29(r)、c30(s)和c34(r)非對映異構(gòu)體雜質(zhì)的含量均低于0.1％。

29、優(yōu)選，所述的制備方法制備得到的甲磺酸艾立布林中間體的純度大于99.5％。

30、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點：

31、本發(fā)明通過反應(yīng)試劑的優(yōu)化，進而優(yōu)化反應(yīng)條件，避免了反應(yīng)條件對于設(shè)備的限制，改善了反應(yīng)試劑的可及性與操作性，提高了制備方法的經(jīng)濟性，利于工業(yè)化應(yīng)用。精制方法不僅能夠有效去除常規(guī)的工藝雜質(zhì)，還能夠去除反應(yīng)中產(chǎn)生的多個非對映異構(gòu)體雜質(zhì)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。同時實現(xiàn)了多個手性碳原子的前端質(zhì)量控制，更利于后續(xù)制備的原料藥及相關(guān)制劑的質(zhì)量控制。

技術(shù)特征：

1.一種甲磺酸艾立布林中間體的制備方法，所述的中間體具有式i的結(jié)構(gòu)，其中r選自h或甲基，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中式ii化合物與戴斯-馬丁試劑的摩爾比為1:(1～2)。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的式ii化合物與戴斯-馬丁試劑的摩爾比為1:1.1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中式iii化合物、苯甲砜或?qū)谆郊醉?、正丁基鋰、氯磷酸二異丙酯之間的摩爾比為1:(1.2～2):(2.4～4):(1.2～2)。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的式iii化合物、苯甲砜或?qū)谆郊醉俊⒄』?、氯磷酸二異丙酯之間的摩爾比為1:1.6:3.2:1.6。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中式i化合物的粗品、異丙醇、甲苯之間的質(zhì)量比為1:(0.3～1):(3～5)。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述式i化合物的粗品、異丙醇、甲苯之間的質(zhì)量比為1:0.6:4。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中重結(jié)晶的方法為將式i化合物的粗品與異丙醇、甲苯混合，75～85℃下溶解，然后降溫至0～5℃析晶。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其制備得到的甲磺酸艾立布林中間體中，c29(r)、c30(s)和c34(r)非對映異構(gòu)體雜質(zhì)的含量均低于0.1％。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其制備得到的甲磺酸艾立布林中間體的純度大于99.5％。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種甲磺酸艾立布林中間體(式I)的制備方法。通過優(yōu)化反應(yīng)條件，避免了反應(yīng)條件對于設(shè)備的限制，改善了反應(yīng)試劑的可及性與操作性，提高了制備方法的經(jīng)濟性，利于工業(yè)化應(yīng)用。精制方法不僅能夠有效去除常規(guī)的工藝雜質(zhì)，還能夠去除反應(yīng)中產(chǎn)生的多個非對映異構(gòu)體雜質(zhì)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。同時實現(xiàn)了多個手性碳原子的前端質(zhì)量控制，更利于后續(xù)制備的原料藥及相關(guān)制劑的質(zhì)量控制。

技術(shù)研發(fā)人員：王懷秋,譚健,劉興華,顧問,付明偉,葛敏
受保護的技術(shù)使用者：南京正濟醫(yī)藥研究有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8