本發(fā)明涉及化合物純化，具體涉及一種含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法。

背景技術：

1、四烯甲萘醌作為維生素k2類藥物的一種,具有強效促凝血作用(1972年已批準作為促凝血藥上市)。四烯甲萘醌也具有促進成骨和抑制骨質吸收兩方面作用,它不僅能活化成骨細胞、促進鈣化,而且能抑制破骨細胞的分化,進而抑制破骨細胞的骨質吸收能力,從而抑制骨質疏松,能夠作為改善骨組織代謝不均衡導致的骨質疏松癥的藥物。

2、四烯甲萘醌基團中帶有多異戊二烯側鏈結構，對光照尤其敏感；其具體結構如下所示：

3、

4、由于本產品的性質特殊性，結構中位置1、位置2和位置3三處的雙鍵易發(fā)生翻轉，因此理論上四烯甲萘醌可能有7種異構體，現(xiàn)有技術中關于四烯甲萘醌提純手段的報道非常少。

5、中國專利cn104513148a公開了一種四烯甲萘醌柱層析提純除雜的方法，該方法以烷烴類有機溶劑和與之極性稍強的溶劑配伍作為洗脫劑，選用100-400目的硅膠為吸附劑，樣品溶解后濕法上樣，洗脫收集產品，收集后濃縮、稱重，得到純化的四烯甲萘醌。經(jīng)實驗驗證，該方法隨著四烯甲萘醌溶液與硅膠接觸，所得產品中混有雙鍵構型發(fā)生了翻轉的異構體，此異構體在常規(guī)檢測方法下與主成分四烯甲萘醌重合，在對分析方法進行進一步優(yōu)化后才達到一定的分離度，經(jīng)質譜鑒定，其分子量與四烯甲萘醌一致，初步判斷為位置2或3處的雙鍵構型發(fā)生了翻轉。進一步實驗，通過加入純品四烯甲萘醌與硅膠混合攪拌后，隨著時間的延長降解雜質有逐漸變大的趨勢，因此證明多異戊二烯側鏈結構對硅膠比較敏感，采用硅膠柱層析的手段對四烯甲萘醌進行提純，不適合于工業(yè)化應用。

6、中國專利cn113200837a公開了一種四烯甲萘醌的合成方法，將粗品用乙醇多次重結晶，再進行低溫真空干燥，得到四烯甲萘醌精品。該方法得到的產品純度在98.2-98.6％之間，該純度不符合現(xiàn)有注冊法規(guī)下對雜質的限度控制要求。

7、采用化學合成方法得到的四烯甲萘醌粗品，均存在雙鍵翻轉的特定異構體，現(xiàn)有的提純方法均難以完全去除，因此急需尋求一種四烯甲萘醌粗品中特定異構體的清除方法，以進一步提高四烯甲萘醌精品的純度。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，該方法工藝操作簡單，特定異構體清除率高。

2、所述的一種含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，包括以下步驟：

3、a、將含有異構體的四烯甲萘醌粗品加入結晶溶劑中，升溫至30-40℃，攪拌溶解后，得到溶液a；向溶液a中加入活性炭，攪拌1-5h，過濾去除活性炭，得濾液；

4、b、取濾液降溫至0℃以下，保溫3-8小時，過濾，收集析出的結晶；

5、c、析出的結晶用結晶溶劑淋洗，過濾，所得沉淀物在25℃以下真空干燥，得干燥物；

6、d、將干燥物用結晶溶劑進行重結晶處理，得到四烯甲萘醌精制品。

7、所述的步驟d中，將干燥物用結晶溶劑進行重結晶處理的過程包括以下步驟：

8、a、干燥物加入結晶溶劑中，升溫至30-40℃，攪拌溶解后，得到溶液b；

9、b、取溶液b降溫至0℃以下，保溫3-8小時，過濾，收集析出的結晶；

10、c、析出的結晶用0℃以下的結晶溶劑淋洗，過濾，所得沉淀物在25℃以下真空干燥，得到四烯甲萘醌精制品。

11、所述的步驟d中，將干燥物用結晶溶劑進行重結晶處理的過程包括以下步驟：

12、a、干燥物加入結晶溶劑中，升溫至30-40℃，攪拌溶解后，得到溶液a；向溶液a中加入活性炭，攪拌1-5h，過濾去除活性炭，得濾液；其中，活性炭與四烯甲萘醌粗品的重量比為1：2-5；

13、b、取濾液降溫至0℃以下，保溫3-8小時，過濾，收集析出的結晶；

14、c、析出的結晶用結晶溶劑淋洗，過濾，所得沉淀物于25℃以下真空干燥，得干燥物。

15、所述結晶溶劑為甲醇、乙腈、正庚烷、甲基叔丁基醚異丙醚、乙醇、異丙醇、丙酮、純化水中的至少一種。

16、所述結晶溶劑為乙醇、乙醇-正庚烷、乙醇-甲醇-正庚烷溶劑體系。

17、所述的步驟a中，四烯甲萘醌粗品為含量大于等于50％油狀物；四烯甲萘醌粗品與結晶溶劑的重量比為1:6-12。

18、所述的步驟a中，活性炭與四烯甲萘醌粗品的重量比為1：2-5。

19、所述的步驟a中，加入活性炭后，攪拌處理時保溫在25-80℃。

20、所述的步驟a中，加入活性炭后，攪拌處理時保溫在30-40℃。

21、所述的步驟c中，結晶溶劑淋洗結晶時，結晶溶劑的溫度控制在0℃以下。

22、現(xiàn)有技術中四烯甲萘醌一般是通過以下路線的反應過程制備得到的，合成路線如下：

23、

24、如上式所示，現(xiàn)有四烯甲萘醌的合成路線中多使用原料ⅱ或類似原料ⅱ結構的原料，以得到四烯甲萘醌結構中的多異戊二烯結構，含有該類原料的合成路線得到的四烯甲萘醌粗品中除了主產物四烯甲萘醌的生成以外，還有雙鍵異構體生成，其中位置1的雙鍵異構體生成量最大，約占20-25％，位置2和位置3的雙鍵也有少量異構體雜質生成?，F(xiàn)有技術對于位置2處雙鍵構型翻轉生成的異構體無法有效的清除，導致成品中此雜質超過預定限度，不符合ich-q3中的相關要求。

25、本發(fā)明的有益效果如下：

26、本發(fā)明在實驗研究過程中發(fā)現(xiàn)通過在特定條件下加入特定量活性炭，能夠對四烯甲萘醌的特定異構體雜質進行有效吸附，這一技術在現(xiàn)有技術中從來沒有被發(fā)現(xiàn)和認知，取得了意想不到的技術效果。本發(fā)明方法處理得到的四烯甲萘醌成品純度達99.9％以上，對于本產品的工業(yè)化生產意義重大。

技術特征：

1.一種含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.如權利要求1所述的含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于：

3.如權利要求1所述的含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于：

4.如權利要求1-3任何一項所述的含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于：

5.如權利要求1-3任何一項所述的含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于：所述結晶溶劑為乙醇、乙醇-正庚烷、乙醇-甲醇-正庚烷溶劑體系。

6.如權利要求1-3任何一項所述的含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于：所述的步驟a中，四烯甲萘醌粗品為含量大于等于50%油狀物；四烯甲萘醌粗品與結晶溶劑的重量比為1:6-12。

7.如權利要求1-3任何一項所述的含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于：所述的步驟a中，活性炭與四烯甲萘醌粗品的重量比為1：2-5。

8.如權利要求1-3任何一項所述的含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于：所述的步驟a中，加入活性炭后，攪拌處理時保溫在25-80℃。

9.如權利要求8所述的含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于：所述的步驟a中，加入活性炭后，攪拌處理時保溫在30-40℃。

10.如權利要求1-3任何一項所述的含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，其特征在于：

技術總結
本發(fā)明公開了一種含異構體的四烯甲萘醌粗品的純化方法，包括以下步驟：A、將含有異構體的四烯甲萘醌粗品加入結晶溶劑中，升溫至30?40℃，攪拌溶解后，得到溶液a；向溶液a中加入活性炭，攪拌1?5h，過濾去除活性炭，得濾液；B、取濾液降溫至0℃以下，保溫3?8小時，過濾，收集析出的結晶；C、析出的結晶用結晶溶劑淋洗，過濾，所得沉淀物在25℃以下真空干燥，得干燥物；D、將干燥物用結晶溶劑進行重結晶處理，得到四烯甲萘醌精制品。本發(fā)明方法工藝操作簡單，特定異構體清除率高。

技術研發(fā)人員：張德寶,許承蓋,龐萍,陳玉婷,胡昭,倪曉晨,于凱,張勇,吳忠玉
受保護的技術使用者：廣西銘磊維生制藥有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/5/8