本發(fā)明涉及藥物化學領域，特別涉及一種2,4-二氨基嘧啶類化合物及其用于制備治療和/或預防由jak家族介導的疾病的藥物中的應用。

背景技術(shù)：

1、janus激酶(jaks)作為一種胞質(zhì)非受體型酪氨酸激酶，是酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子(janus?kinase-signal?transducer?and?activator?of?transcription，jak-stat)信號通路的重要組成部分。jak-stat信號通路被認為是細胞功能的中心通訊節(jié)點之一，并發(fā)現(xiàn)超過50種細胞因子和生長因子如激素、干擾素(ifn)、白細胞介素(il)和集落刺激因子參與其中，影響下游的包括造血、免疫適應性、組織修復、炎癥、細胞凋亡和脂肪生成等在內(nèi)的多種生理活動。jak-stat信號通路的主要途徑為：胞外細胞因子與受體結(jié)合后，激活與受體偶聯(lián)的jaks，激活后的2?-3個jak分子結(jié)合形成聚合體，通過酪氨酸殘基自磷酸化進一步加強激酶活性后，磷酸化下游的stat，活化后的stat形成二聚體、進入細胞核調(diào)控相應基因的轉(zhuǎn)錄過程。由于其廣泛的細胞功能，jak-stat信號通路的失調(diào)與多種疾病有關(guān)。

2、jak家族由jak1、jak2、jak3、tyk2四個成員組成，其中jak1、jak2和tyk2在人體各組織細胞中均有表達，而jak3主要在骨髓細胞、胸腺細胞、nk細胞及活化的b淋巴細胞和t淋巴細胞中表達。在jak-stat信號通路，jak1亞型為多條通路的共同核心，是唯一可以與所有三種jak形成異二聚體的亞型，并能磷酸化所有的stat。研究發(fā)現(xiàn)jak1能夠被多種細胞因子受體家族磷酸化：(1)具有γ-c受體亞基的細胞因子受體包括il-2受體、il-4受體、il-7受體、il-9受體和il-15受體；(2)ii類細胞因子受體包括ifn-α/β受體、ifn-γ受體和il-10家族細胞因子受體；(3)具有g(shù)p130亞基的受體，包括il6受體、il-11受體、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(cntf)受體、抑癌素m(osm)受體、白血病抑制因子(lif)受體和心肌營養(yǎng)因子-1(ct-1)受體。jak1在γ-c受體細胞因子和促炎細胞因子信號傳導中起主要作用并與炎癥、癌癥、免疫等疾病密切相關(guān)，而且jak1功能障礙可導致嚴重的炎癥、自身免疫性疾病等，因此近年來jak1尤其受到廣泛關(guān)注。

3、早期的藥物發(fā)現(xiàn)主要是開發(fā)泛jak抑制劑，并將其應用于炎癥性和自身免疫性疾病如炎癥性腸病(ibd)、類風濕性關(guān)節(jié)炎(ra)和特應性皮炎(ad)等的治療。然而，根據(jù)最近對jak抑制劑的臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)長期使用現(xiàn)有的泛jak抑制劑會增加血栓形成和心臟相關(guān)問題以及嚴重感染的風險。例如tofacitinib作為泛jak抑制劑，長期服用可導致諸如造血和骨髓分化障礙等副作用；jak1和jak2強效抑制劑baricitinib增加了嚴重感染和血栓風險；upadacitinib是一種強效jak1抑制劑，在體外結(jié)合實驗中僅表現(xiàn)出4倍于jak2的選擇性，導致可能增加帶狀皰疹等感染風險。

4、

5、選擇性jak1抑制劑不僅能夠特異性調(diào)節(jié)與jak1相關(guān)的生物功能，而且不影響其他jak依賴性信號，與泛jak或雙jak抑制劑相比，大幅度降低副作用的風險。在本發(fā)明中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一類具有選擇性jak1抑制作用的化合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于提供一種新型2,4-二氨基嘧啶類衍生物及其應用。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為：

3、一種2,4-二氨基嘧啶類化合物，其特征在于：化合物為通式ⅰ所示的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽，

4、

5、其中，

6、l選自

7、w為n或ch；

8、m和n分別獨立地選自1、2或3；

9、p、q和s分別獨立地選自0、1或2；

10、r1為氫、鹵素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、氰基、硝基；

11、r2為(c3-c8)環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、(c6-c10)芳基、5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基還可任選被1-3個相同或不同的r3取代；

12、r3為羥基，鹵素，氨基，巰基，氰基，(c2-c6)烯基，(c2-c6)炔基，(c3-c8)環(huán)烷基，(c1-c6)烷基酰基，(c1-c6)鹵代烷基?；?，(c1-c6)烷基亞磺?；?，(c1-c6)烷基磺?；?，(c1-c6)烷基酰氨基，游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基，未取代或被至少一個羥基、氨基、氰基或鹵素取代的(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷氧基，被1-2個相同或不同的(c1-c6)烷基、(c3-c8)環(huán)烷基取代的氨基，未取代或被1-2個相同或不同的(c1-c6)烷基取代的氨基甲?；?，4-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基還可任選被1-3個相同或不同的選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、羥基、鹵素、氰基的取代基所取代；

13、a選自

14、r4為氫、鹵素、羥基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、氰基，所述烷基和烷氧基任選被1-3個相同或不同的鹵素取代；

15、z為1、2或3，且當z為2或3時，r4可相同或不同；

16、x為ch2、nr5或o；

17、t選自1或2；

18、r5為氫、(c1-c6)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基任選被1-3個相同或不同的選自氫、鹵素、羥基、氰基、(c3-c6)環(huán)烷基的取代基所取代；

19、r6為氫、(c1-c6)烷基；

20、上述取代基中涉及的雜環(huán)基和雜芳基中任選含有1-4個相同或不同的選自n、o或s的雜原子，其中，雜環(huán)基任選包括1-2個雙鍵。

21、優(yōu)選，所述通式i的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽，

22、其中，

23、l選自

24、w為n或ch；

25、m和n分別獨立地選自1、2或3；

26、p、q和s分別獨立地選自0、1或2；

27、r1為氫、鹵素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、氰基；

28、r2為(c3-c6)環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、(c6-c10)芳基、5-10元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或者雜芳基還可任選被1-3個相同或不同的r3取代；

29、r3為羥基，鹵素，氰基，(c2-c4)烯基，(c2-c4)炔基，(c3-c7)環(huán)烷基，(c1-c4)烷基?；?c1-c4)鹵代烷基?；?c1-c4)烷基亞磺?；?，(c1-c4)烷基磺?；?，(c1-c4)烷基酰氨基，游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基，未取代或被至少一個羥基、氨基、氰基或鹵素取代的(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基，被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基取代的氨基，未取代或被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基取代的氨基甲酰基，4-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被1-3個相同或不同的選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、羥基、鹵素、氰基的取代基所取代；

30、a選自

31、r4為氫、鹵素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、氰基，所述烷基和烷氧基任選被1-3個相同或不同的鹵素取代；

32、z為1、2或3，且當z為2或3時，r4可相同或不同；

33、x為ch2、nr5或o；

34、t選自1或2；

35、r5為氫、(c1-c4)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基任選進一步被1-3個相同或不同的選自氫、鹵素、羥基、氰基、(c3-c4)環(huán)烷基的取代基所取代；

36、r6為氫、(c1-c4)烷基；

37、上述取代基中涉及的雜環(huán)基和雜芳基中任選含有1-4個相同或不同的選自n、o或s的雜原子，其中，雜環(huán)基任選包括1-2個雙鍵。

38、進一步優(yōu)選，所述通式i的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽，

39、其中，

40、l選自

41、w為n或ch；

42、m和n分別獨立地選自1、2或3；

43、r1為氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基；

44、r2為(c3-c6)環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或者雜芳基任選被1-3個相同或不同的r3取代；

45、r3為羥基，鹵素，氰基，(c2-c4)烯基，(c2-c4)炔基，(c3-c7)環(huán)烷基，(c1-c4)烷基?；?c1-c4)鹵代烷基?；?，(c1-c4)烷基亞磺?；?，(c1-c4)烷基磺酰基，(c1-c4)烷基酰氨基，游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基，未取代或被至少一個羥基、氨基、氰基或鹵素取代的(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基，被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基取代的氨基，未取代或被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基取代的氨基甲?；?，4-8元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被1-3個相同或不同的選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、羥基、鹵素、氰基的取代基所取代；

46、a選自

47、r4為氫、鹵素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基，所述烷基和烷氧基任選被1-3個相同或不同的鹵素取代；

48、x為ch2、nr5或o；

49、t選自1或2；

50、r5為氫、(c1-c4)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基任選進一步被1-3個相同或不同的選自氫、鹵素、氰基、(c3-c4)環(huán)烷基的取代基所取代。

51、r6為氫、(c1-c4)烷基；

52、上述取代基中涉及的雜環(huán)基和雜芳基中任選含有1-4個相同或不同的選自n、o或s的雜原子，其中，雜環(huán)基任選包括1-2個雙鍵。

53、再進一步優(yōu)選，所述通式i的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽，

54、其中，

55、l選自

56、w為n或ch；

57、m和n分別獨立地選自1、2或3；

58、r1為氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基；

59、r2為4-10元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基，所述雜環(huán)基、苯基或者雜芳基任選被1-3個相同或不同的r3取代；

60、r3為鹵素，氰基，(c2-c4)烯基，(c2-c4)炔基，(c3-c7)環(huán)烷基，(c1-c4)烷基酰基，(c1-c4)鹵代烷基酰基，(c1-c4)烷基亞磺?；?，(c1-c4)烷基磺?；?，(c1-c4)烷基酰氨基，游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基，未取代或被至少一個羥基、氨基、氰基或鹵素取代的(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基，被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基取代的氨基，未取代或被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基取代的氨基甲?；?，4-6元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被1-3個相同或不同的選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、羥基、鹵素、氰基的取代基所取代；

61、a選自

62、r4為氫、鹵素、(c1-c4)烷基，所述烷基任選被1-3個相同或不同的鹵素取代；

63、x為ch2、nr5或o；

64、t選自1或2；

65、r5為氫、(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基任選進一步被1-3個相同或不同的選自氫、鹵素、氰基、(c3-c4)環(huán)烷基的取代基所取代；

66、r6為氫、甲基或乙基；

67、上述取代基中涉及的雜環(huán)基和雜芳基中任選含有1-4個相同或不同的選自n、o或s的雜原子，其中，雜環(huán)基任選包括1-2個雙鍵。

68、更優(yōu)選，所述通式i的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽，

69、其中，

70、l選自

71、w為n或ch；

72、r1為氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基；

73、r2為4-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基，所述雜環(huán)基、苯基或者雜芳基任選被1-3個相同或不同的r3取代；

74、r3為鹵素，氰基，(c2-c4)烯基，(c2-c4)炔基，(c3-c7)環(huán)烷基，(c1-c4)烷基?；?c1-c4)鹵代烷基?；?，(c1-c4)烷基亞磺?；?，(c1-c4)烷基磺?；?，(c1-c4)烷基酰氨基，游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基，未取代或被至少一個羥基、氨基、氰基或鹵素取代的(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基，被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基取代的氨基，未取代或被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基取代的氨基甲?；?，4-6元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被1-3個相同或不同的選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、羥基、鹵素、氰基的取代基所取代；

75、a選自

76、r4為氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基；

77、x為ch2、nr5或o；

78、t選自1或2；

79、r5為氫、(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基任選進一步被1-3個相同或不同的選自氫、鹵素、氰基、(c3-c4)環(huán)烷基的取代基所取代；

80、上述取代基中涉及的雜環(huán)基和雜芳基中任選含有1-4個相同或不同的選自n、o或s的雜原子，其中，雜環(huán)基任選包括1-2個雙鍵。

81、更再進一步優(yōu)選，所述通式i的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽，

82、其中，

83、l選自

84、r1為氫、鹵素、甲基、三氟甲基；

85、r2為4-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基，所述雜環(huán)基、苯基或者雜芳基任選被1-3個相同或不同的r3取代；

86、r3為鹵素，氰基，(c2-c4)炔基，(c3-c7)環(huán)烷基，(c1-c4)烷基酰基，(c1-c4)鹵代烷基?；?，(c1-c4)烷基磺酰基，(c1-c4)烷基酰氨基，游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基，未取代或被至少一個羥基、氨基、氰基或鹵素取代的(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基，被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基取代的氨基，未取代或被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基取代的氨基甲?；?，4-6元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被1-3個相同或不同的選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、羥基、鹵素、氰基的取代基所取代；

87、a選自

88、r4為氫、鹵素；

89、x為ch2、nr5或o；

90、t選自1或2；

91、r5為氫、(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基任選進一步被1-3個相同或不同的選自氫、鹵素、氰基、(c3-c4)環(huán)烷基的取代基所取代；

92、上述取代基中涉及的雜環(huán)基和雜芳基中任選含有1-4個相同或不同的選自n、o或s的雜原子，其中，雜環(huán)基任選包括1-2個雙鍵。

93、再更進一步優(yōu)選，所述通式i的化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽，

94、其中，

95、l選自

96、r1為氫、鹵素、甲基；

97、r2為5-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基，所述雜環(huán)基、苯基或者雜芳基任選被1-3個相同或不同的r3取代；

98、r3為鹵素，氰基，(c3-c7)環(huán)烷基，(c1-c4)烷基?；?，(c1-c4)鹵代烷基酰基，，(c1-c4)烷基磺?；?，未取代或被至少一個羥基、氨基、氰基或鹵素取代的(c1-c4)烷基或(c1-c4)烷氧基，被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基取代的氨基，未取代或被1-2個相同或不同的(c1-c4)烷基取代的氨基甲?；?，5-6元雜環(huán)基或5-6元雜芳基，所述雜環(huán)基和雜芳基任選被1-3個相同或不同的選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c3-c6)環(huán)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、鹵素、氰基的取代基所取代；

99、a選自

100、r4為氫、鹵素；

101、x為ch2、nr5或o；

102、r5為氫、(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基，所述烷基、環(huán)烷基、任選進一步被1-3個相同或不同的選自氫、鹵素的取代基所取代；

103、上述取代基中涉及的雜環(huán)基和雜芳基中任選含有1-4個相同或不同的選自n、o或s的雜原子，其中，雜環(huán)基任選包括1-2個雙鍵。

104、最優(yōu)選，所述通式i化合物為下述化合物及其立體異構(gòu)體和藥學上可接受的鹽：

105、n-(4-乙酰苯基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

106、n-(4-乙酰苯基)-3-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-甲酰胺；

107、n-(4-乙酰苯基)-3-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酰胺；

108、n-(4-乙酰苯基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺；

109、n-(4-乙酰苯基)-3-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；

110、n-(4-甲氧基苯基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

111、n-(4-氯苯基)-4-(5-氯-2-((1-氧代異吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺；

112、n-環(huán)己基-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

113、n-(4-乙酰苯基)-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

114、n-(4-乙酰苯基)-4-({5-氯-2-[(2-乙基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

115、n-(4-乙酰苯基)-4-({5-氯-2-[(2-環(huán)丙基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

116、n-[4-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基]-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

117、n-[4-(1h-咪唑-1-基)苯基]-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

118、n-[4-(甲磺?；?苯基]-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-哌啶-1-甲酰胺；

119、n-(4-氰基苯基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

120、n-(5-乙酰吡啶-2-基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

121、n-[1-(2,2,2-三氟乙酰)哌啶-4-基]-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

122、n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

123、n-(噻唑-2-基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

124、n-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

125、n-(4-乙?；?2-氟苯基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

126、n-(4-乙?；?2-甲基苯基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

127、n-(4-乙酰基-2-氯苯基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

128、n-(4-乙?；?2-氟苯基)-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

129、n-(4-乙?；?2-氟苯基)-4-({5-氟-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

130、n-(4-乙?；?2-氟苯基)-4-({5-甲基-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺

131、n-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

132、n-(1-甲基哌啶-4-基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

133、n-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

134、n-(1-甲基哌啶-4-基)-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

135、n-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

136、n-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

137、(s)-n-[1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

138、(r)-n-[1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

139、(r)-n-[1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

140、n-[1-(2-氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-4-基]-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

141、n-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

142、n-((3s,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-哌啶-1-甲酰胺；

143、n-((3s,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-哌啶-1-甲酰胺；

144、n-((3s,4r)-3-氟-1-乙基哌啶-4-基)-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

145、n-((3s,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-4-((5-氯-2-{[2-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧代異吲哚-5-基]氨基}嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺；

146、n-(4-乙酰苯基)-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

147、n-[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-4-({5-氯代-2-[(1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

148、n-(4-乙酰苯基)-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1,3-二氧異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

149、n-(4-乙?；交?-4-({5-氯-2-[(2-甲基-3-氧代-2,3-二氫-1h-吲唑-6-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

150、n-((3s,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代-2,3-二氫-1h-茚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

151、n-((3s,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

152、n-((3s,4r)-3-氟-1-乙基哌啶-4-基)-4-({5-氯-2-[(6-氟-2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺；

153、順式-n-((3s,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺；

154、反式-n-((3s,4r)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-4-({5-氯-2-[(2-甲基-1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺；

155、順式-n-(4-乙酰-2-氟苯基)-4-({5-氯-2-[(1-氧代異吲哚-5-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)環(huán)己烷-1-甲酰胺。

156、除非另外指出，本發(fā)明所用的術(shù)語“鹵素”是指氟，氯或溴代；“烷基”是指直鏈或支鏈的烷基；“環(huán)烷基”是指取代或未取代的環(huán)烷基；“烷氧基”是指直鏈或支鏈的烷氧基；“芳基”是指無取代基或連有取代基的苯基或萘基；“雜芳基”是指含有一個或多個選自n，o，s雜原子的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)狀體系，環(huán)狀體系是芳香性的，如吡啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、異噁唑基等；“雜環(huán)基”是指含有一個或多個選自n，o，s的雜原子的單環(huán)、橋環(huán)體系，如吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、3,6-二氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷基、(1s,4s)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基等。

157、所述通式i化合物的鹽為通式i的化合物與酸形成的鹽，所述酸選自：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。

158、一種藥用組合物，所述組合物含有所述通式i化合物、其立體異構(gòu)體及其藥學上可接受的鹽。

159、本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。本發(fā)明衍生物的前藥是通式i的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下(例如通過代謝，溶劑分解或另外的方式)被轉(zhuǎn)化成相應的生物活性形式。

160、本發(fā)明還包括藥物組合物，該組合物包括通式i化合物及它們藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物作為活性成分以及藥學上可接受的載體；本發(fā)明的化合物還可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產(chǎn)生其他不利的作用，例如過敏反應。

161、用于本發(fā)明藥物組合物的載體是藥學領域中可得到的常見類型，包括:可供口服制劑用的粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、稀釋劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、無色素、矯味劑等；可供注射制劑用的ph調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、增溶劑、穩(wěn)定劑等；可供局部制劑用的基質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、防腐劑等。藥物制劑可以經(jīng)口服、胃腸外方式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)等)或局部(例如眼部、鼻腔、舌下、皮膚等)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其配制成腸衣片劑。

162、治療由jak家族介導的疾病所需的本發(fā)明化合物的精確量將因受治療者而異，依賴于受治療者的種類、年齡與一般條件、所治療疾病的嚴重性、所用特定化合物和給藥方式，例如給藥的途徑和頻率等。本領域普通技術(shù)人員僅僅利用常規(guī)實驗方法即可確定適當?shù)挠行Я俊?/p>

163、所述疾病包括免疫系統(tǒng)的疾病、自身免疫性疾病、皮膚病、變應性疾病、病毒性疾病、i型糖尿病與糖尿病并發(fā)癥、阿爾茨海默病、干眼病、非感染性葡萄膜炎、骨髓纖維化、血小板增多癥、紅細胞增多癥、白血病和癌癥，所述的免疫系統(tǒng)疾病為器官移植排斥，如異體抑制排斥或移植物抗宿主疾??；所述的自身免疫性疾病選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病或自體免疫性甲狀腺疾病；所述的皮膚病選自銀屑病、皮疹、斑禿或特應性皮炎；所述的變應性疾病選自哮喘或鼻炎；所述的病毒性疾病選自乙型肝炎、丙型肝炎、水痘、帶狀皰疹病毒；所述的癌癥選自實體瘤、血液癌或皮膚癌，所述的實體瘤選自前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤或黑素瘤，所述的血液癌選自淋巴瘤或白血病，所述的皮膚癌選自皮膚t-細胞淋巴瘤或皮膚b-細胞淋巴瘤。

164、化合物的給藥量可以從約0.1～100mg/kg體重每天，優(yōu)選1～50mg/kg體重/天?？梢岳斫獾氖?，劑量可以因患者的需求，所治療的免疫系統(tǒng)、自身免疫性等疾病的嚴重性和所使用的特定化合物而異。而且，可以理解的是，所給藥的最初劑量可以增加超出上限，目的是迅速達到所需血液水平，或者最初劑量可以小于最佳值，每日劑量可以在治療期間逐漸增加，這依賴于具體的情況。如果需要的話，每日劑量也可以分為多劑量給藥，例如每天2-4次。

165、哺乳動物表示人或動物。

166、活性成分，也就是根據(jù)本發(fā)明的化合物在藥物組合物及其單位劑型中的量可以各不相同，依賴于特定應用、特定化合物的效力和所需濃度。一般而言，活性成分的含量將在0.5％～90％之間，按組合物的總重量計。

167、在聯(lián)合療法中，本發(fā)明化合物和其它化合物可以被同時或間隔給藥，在同時給藥時，本發(fā)明化合物和其他化合物可以被結(jié)合在單一的藥物組合物中或者在分開的組合物中。

168、下文中提供的實施例和制備例進一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方法。應當理解，下述實施例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

169、下面的合成路線描述了本發(fā)明的通式ⅰ衍生物的制備，所有的原料都是通過這些示意圖中描述的方法、通過有機化學領域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購。本發(fā)明的全部最終化合物都是通過這些示意圖中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機化學領域普通技術(shù)人員熟知的。這些示意圖中應用的全部可變因數(shù)如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。

170、按照本發(fā)明的通式ⅰ衍生物，在本合成路線中，以如下化合物為例：取代基r1、r2、r4、r5、m、n、z和環(huán)a的定義同權(quán)利要求書。

171、當l為環(huán)a為可按照路線一合成關(guān)鍵中間體g，通過路線二合成通式中部分化合物ⅱ-i，通過路線三合成通式中部分化合物ⅲ-i：

172、

173、路線一關(guān)鍵中間體g的合成

174、在路線一中，中間體a經(jīng)酯化、溴代、環(huán)化、還原制得中間體e；中間體h與k經(jīng)親核取代制得中間體l，中間體e再與中間體l經(jīng)親核取代、脫boc保護得到關(guān)間中間體g。

175、

176、路線二化合物ⅱ-i的合成

177、在路線二中，中間體ⅱ-1與氯甲酸苯酯經(jīng)取代制得中間體ⅱ-2，再與中間體g成脲得到目標化合物ⅱ-i。

178、

179、路線三化合物ⅲ-i的合成

180、在路線三中，中間體ⅲ-1與g經(jīng)cdi直接成脲得到目標化合物ⅲ-i。

181、當l為環(huán)a為其他雜環(huán)時，可按照路線四合成通式中部分化合物ⅳ-i：

182、

183、路線四化合物ⅳ-i的合成

184、在路線四中，中間體ⅳ-1經(jīng)親核取代制得中間體ⅳ-2，再經(jīng)buchwald-hartwig偶聯(lián)、脫boc保護、成脲得到目標化合物ⅳ-i。

185、當l為可按照路線五合成通式中部分化合物ⅴ-i：

186、

187、路線五化合物ⅴ-i的合成

188、在路線五中，中間體ⅴ-1經(jīng)兩步取代或buchwald-hartwig偶聯(lián)制得中間體ⅴ-3，再經(jīng)酯水解和酰胺縮合得到目標化合物ⅴ-i。