本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種氘代喜樹堿衍生物及其制備方法與用途。

背景技術(shù)：

1、喜樹堿(camptothecin，cpt)最早來源于植物喜樹中的一種天然產(chǎn)物，具有顯著抗腫瘤生物活性。它是一種拓撲異構(gòu)酶i(top?i)抑制劑，通過抑制top1與dna形成三元復(fù)合物，發(fā)揮抗腫瘤作用。cpt具有廣譜的抗腫瘤作用，對多種腫瘤類型均能表現(xiàn)顯著的生物活性。cpt衍生物伊立替康和拓撲替康已被fda批準上市分別用于結(jié)腸癌和卵巢癌等的治療。cpt類化合物存在著毒性較大，水溶性差，半衰期短等問題。

2、近些年，隨著抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug?conjugates,adcs)的興起，cpt及其衍生物再次受到極大地關(guān)注。adcs是通過一個化學(xué)鏈接將藥效分子連接到抗體上，利用抗體的高靶向性精準地將藥效分子運輸?shù)侥繕思毎?。這樣一來，一方面可以減少藥物分子的毒性，同時可將小分子的藥代動力學(xué)轉(zhuǎn)化為大分子的藥代動力學(xué)。adcs的出現(xiàn)，正好可以改善cpt直接成藥面臨的問題，因此cpt類化合物是一類非常有前景的分子可作為adcs的有效載荷。adcs?strastuzumab?deruxtecan(ds8201,enhertu)和sacituzumab?govitecan(immu-132,trodelvy)分別以cpt類化合物依喜替康的衍生物dxd和sn38(伊立替康活性代謝產(chǎn)物)為有效載荷，已被批準上市。cpt類衍生物已經(jīng)展示了其直接作為小分子藥物或者作為載荷分子應(yīng)用于adcs中的巨大潛力。

3、氘代cpt衍生物近些年也受到了越來越多地關(guān)注。氘(deuterium,2h,d)是氫的穩(wěn)定性同位素，碳-氘鍵較碳-氫鍵更加穩(wěn)定。氘代可以使藥物的代謝更加緩慢，從而延長藥物的半衰期，降低藥物的清除率，減少藥物的毒性等。已有多篇專利文獻報道了氘代cpt衍生物，中國專利文獻cn117105948a通過全合成的手段在喜樹堿內(nèi)酯環(huán)上引入氘代，該方法制備工藝復(fù)雜，成本高；中國專利文獻cn113943310a和cn118164994a通過支鏈上引入氘代與鏈接子結(jié)合合成adcs，該方法僅從支鏈上進行氘代修飾。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、鑒于現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明的目的是提供一種氘代喜樹堿衍生物及其制備方法與用途，直接在喜樹堿母核上進行氘代，制備方法簡便有效，具有優(yōu)異的腫瘤抑制生物活性、較短的半衰期以及較快的清除率，同時具有更優(yōu)的腹腔及口服生物利用度。

2、為達到此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明第一方面提供一種氘代喜樹堿衍生物，所述氘代喜樹堿衍生物為式ⅰ或式ⅱ所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物：

4、

5、其中，r1選自-h、-ch3、-(ch2)nch3、-och3、-o(ch2)nch3、-f、-cl、-br或-i，n代表整數(shù)1～3；r2選自-h、-oh、-nh2、-f、-cl、-br、-i、-ch3、-och3、-(ch2)nch3、-(ch2)nsi(ch3)3、-(ch2)nn(ch3)2、-o(ch2)nch3、-o(ch2)nnh2、-nh(ch2)nnh2、-(och2ch2)nnh2或其中，n代表整數(shù)1～3；或者r1、r2彼此連接以形成-(ch2)p-、-x(ch2)(p-1)-、-(ch2)(p-1)x-、-x(ch2)(q-1)x-或-(ch2)(q-1)x(ch2)(q-1)，p和q代表整數(shù)2～4，x代表o，nh或s；

6、r3選自-h、-ch3、-(ch2)nch3、-och3、-o(ch2)nch3、-nhch3、-nh(ch2)nch3、-(ch2)nsi(ch3)3、-(ch2)nn(ch3)2、-(ch2)nch＝ch2、-no2、-f、-cl、-br或-i，n代表整數(shù)1～3；r4選自-h、-ch3、-(ch2)nch3、-och3、-si(ch3)2c(ch3)3、-(ch2)nnhch、-(ch2)nsi(ch3)3、-(ch3)2、-ch2nh(ch2)nch3、-ch2o(ch2)nch3、-f、-cl、-br、-i、其中，n代表整數(shù)1～3；或者r3和r4彼此連接以形成如下式所示結(jié)構(gòu)：

7、

8、在本發(fā)明一些實施方式中，r1選自-h、-f、-cl、-br或-i；r2選自-h、-oh、-ch3、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3；r3選自-h、-ch2n(ch3)2、-(ch2)2ch3、-(ch2)3n(ch3)2，r4選自-h、-ch2ch3、-(ch2)2ch3、-(ch2)3ch3，或者r3和r4彼此連接以形成如下式所示結(jié)構(gòu)：

9、

10、在本發(fā)明一些實施方式中，所述氘代喜樹堿衍生物選自以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物：

11、

12、本發(fā)明第二方面提供一種氘代喜樹堿衍生物的制備方法，包括如下步驟：將喜樹堿衍生物在堿性條件下與氘代試劑反應(yīng)得到氘代喜樹堿衍生物。

13、在本發(fā)明一些實施方式中，所述喜樹堿衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式ⅲ所示：

14、

15、其中，r1選自-h、-ch3、-(ch2)nch3、-och3、-o(ch2)nch3、-f、-cl、-br或-i，n代表整數(shù)1～3；r2選自-h、-oh、-nh2、-f、-cl、-br、-i、-ch3、-och3、-(ch2)nch3、-(ch2)nsi(ch3)3、-(ch2)nn(ch3)2、-o(ch2)nch3、-o(ch2)nnh2、-nh(ch2)nnh2、-(och2ch2)nnh2或其中，n代表整數(shù)1～3；或者r1、r2彼此連接以形成-(ch2)p-、-x(ch2)(p-1)-、-(ch2)(p-1)x-、-x(ch2)(q-1)x-或-(ch2)(q-1)x(ch2)(q-1)，p和q代表整數(shù)2～4，x代表o，nh或s；

16、r3選自-h、-ch3、-(ch2)nch3、-och3、-o(ch2)nch3、-nhch3、-nh(ch2)nch3、-(ch2)nsi(ch3)3、-(ch2)nn(ch3)2、-(ch2)nch＝ch2、-no2、-f、-cl、-br或-i，n代表整數(shù)1～3；r4選自-h、-ch3、-(ch2)nch3、-och3、-si(ch3)2c(ch3)3、-(ch2)nnhch、-(ch2)nsi(ch3)3、-(ch3)2、-ch2nh(ch2)nch3、-ch2o(ch2)nch3、-f、-cl、-br、-i、其中，n代表整數(shù)1～3；或者r3和r4彼此連接以形成如下式所示結(jié)構(gòu)：

17、

18、在本發(fā)明一些實施方式中，所述反應(yīng)在有機溶劑存在的條件下進行。

19、在本發(fā)明一些實施方式中，所述堿性條件為在強堿存在條件下。

20、在本發(fā)明一些實施方式中，所述反應(yīng)的溫度為-78～40℃。

21、在本發(fā)明一些實施方式中，所述反應(yīng)的時間為0.5～72h。

22、在本發(fā)明一些實施方式中，所述氘代試劑選自d2o、cd3od或cd3cood。

23、在本發(fā)明一些實施方式中，反應(yīng)后處理包括酸化、過濾、純化。

24、本發(fā)明第三方面提供上述氘代喜樹堿衍生物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。

25、本發(fā)明第四方面提供一種藥物組合物，包括上述氘代喜樹堿衍生物和藥學(xué)上可接受的輔料。

26、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：

27、本發(fā)明提供了一種通過直接在喜樹堿母核上進行氘代制備氘代喜樹堿衍生物的方法，簡便有效，本發(fā)明提供的氘代喜樹堿衍生物具有優(yōu)異的腫瘤抑制生物活性、較短的體內(nèi)半衰期以及較快的體內(nèi)清除率，同時具有更優(yōu)的腹腔及口服生物利用度，并具有良好的體內(nèi)抗腫瘤生物活性，具有良好的臨床應(yīng)用前景。